Abstract

Humanes Herpesvirus (HHV-) 6A und HHV-6B sind zwei verschiedene β-Herpesviren, die mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, darunter Enzephalitis, Meningitis, Epilepsie und Multiple Sklerose. Obwohl die Reaktivierung beider Viren als Ursache einiger neurologischer Komplikationen unter Bedingungen der Immunsuppression anerkannt ist, ist ihre Beteiligung an neuroinflammatorischen Erkrankungen bei immunkompetenten Menschen immer noch unklar, und die beteiligten Mechanismen sind nicht vollständig geklärt. Im Folgenden werden die verfügbaren Daten zusammengefasst, die belegen, dass HHV-6A und -6B das zentrale Nervensystem infizieren und proinflammatorische Reaktionen infizierter Zellen auslösen können. Wir diskutieren die potentielle Rolle beider Viren bei neuroinflammatorischen Pathologien und die Mechanismen, die die virusinduzierte Neuropathogenese erklären könnten.

1. Einleitung

Das humane Herpesvirus (HHV-) 6 wurde erstmals 1986 von Salahuddin und Kollegen isoliert. Dieses umhüllte DNA-Virus gehört zur Familie der β-Herpesviren und bildet zusammen mit seinem engsten Homologen HHV-7 die Unterfamilie der Roseoloviren. HHV-6 ist in der Bevölkerung weit verbreitet (Seroprävalenz > 90%) und kann beim Menschen eine persistente und meist asymptomatische Infektion verursachen. Auf der Grundlage genetischer, epidemiologischer und funktioneller Merkmale wurden die zahlreichen isolierten Stämme von HHV-6 zunächst in zwei Varianten, HHV-6A und HHV-6B, unterteilt, die kürzlich als zwei verschiedene Viren anerkannt wurden. HHV-6A und -6B haben eine gemeinsame Sequenzidentität von 90 %, und mehrere offene Leserahmen sind nur in einem der beiden Viren vorhanden. Eine Primärinfektion mit HHV-6B erfolgt in der Regel vor dem zweiten Lebensjahr; das Virus wird durch Speichel und enge Kontakte mit den Eltern übertragen und löst Exanthem subitum (oder Roseola) aus, eine gutartige fiebrige Erkrankung mit Hautausschlag. Es wird angenommen, dass die Infektion mit HHV-6A erst später im Leben erfolgt, und es wurde noch kein eindeutiger Erreger für irgendeine Krankheit identifiziert.

Bis heute ist der einzige identifizierte zelluläre Rezeptor für HHV-6A und -6B das komplementregulierende Transmembranprotein CD46 . Dieses Protein wird beim Menschen ubiquitär exprimiert und ermöglicht es den Viren, eine Vielzahl von Zellen und Geweben zu infizieren, darunter auch Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS). Beide Viren haben einen hohen Tropismus gegenüber T-Zellen, die in vitro die besten Virusproduzenten sind, und können eine persistente Infektion in verschiedenen Geweben etablieren, einschließlich der Speicheldrüsen (nur bei HHV-6B) und peripheren Lymphozyten.

Bei immungeschwächten Patienten reaktivieren HHV-6A und -6B häufig und können neurologische Pathologien hervorrufen. Darüber hinaus wurde in vielen klinischen Studien ein Zusammenhang zwischen HHV-6A und -6B und neuroinflammatorischen Erkrankungen wie Enzephalitis oder Multipler Sklerose (MS) festgestellt, was auf eine Rolle beider Viren bei Entzündungsprozessen hindeutet. Obwohl HHV-6A und -6B im Allgemeinen als immunsuppressive Erreger angesehen werden, die sich dem Immunsystem entziehen können, häufen sich Berichte, die ihre entzündungsfördernden Eigenschaften belegen. Hier werden die verfügbaren Daten, die eine Infektion mit HHV-6A und -6B im menschlichen Gehirn und ihre Beteiligung an neurologischen Erkrankungen belegen, überprüft und die möglichen Mechanismen diskutiert, durch die sie an der Neuroinflammation beteiligt sein könnten.

2. HHV-6A und HHV-6B sind neurotrope Viren

2.1. Beweise für das Vorhandensein von HHV-6A und -6B im Gehirn

Obwohl HHV-6 zunächst als lymphotropes Virus identifiziert wurde, ist inzwischen anerkannt, dass sowohl HHV-6A als auch -B auch das Gehirn infizieren können. In der Tat haben mehrere Studien über das Vorhandensein von HHV-6-DNA in verschiedenen Hirnregionen gesunder immunkompetenter Erwachsener sowie über einige virale Transkripte berichtet, wobei In-situ-Hybridisierungstechniken verwendet wurden. In den meisten dieser Studien konnten die Forscher jedoch keine viralen Antigene nachweisen, was darauf hindeutet, dass HHV-6 unter normalen Bedingungen eine latente Infektion im Gehirn etablieren kann. Insgesamt wurde HHV-6B-DNA häufiger im Gehirn gefunden als HHV-6A, was mit dessen höherer Prävalenz korreliert, was darauf hindeutet, dass beide Viren ähnliche neuroinvasive Eigenschaften haben. Im Gegensatz dazu ergab die Analyse des Vorhandenseins von HHV-6A- und -6B-DNA im Liquor von Kindern mit akuter Primärinfektion, dass eine HHV-6A-Infektion häufiger auf das Gehirn beschränkt ist. In einigen Fällen können beide Viren im Gehirn koexistieren, obwohl ihre DNA in unterschiedlichen Hirnregionen nachgewiesen wurde. Über die Mechanismen des Eindringens von HHV-6 in das ZNS ist nur sehr wenig bekannt. Es wird angenommen, dass HHV-6B direkt nach der Primärinfektion in das Gehirn eindringt und eine persistente Infektion verursacht. Was HHV-6A anbelangt, so deutet eine kürzlich durchgeführte Studie darauf hin, dass es dank seiner Fähigkeit, spezialisierte Gliazellen in der Nasenhöhle zu infizieren, in der Lage sein könnte, über die Riechbahn in das Gehirn zu gelangen.

2.2. Zelltropismus im menschlichen Gehirn

Histologische Analysen deuten darauf hin, dass HHV-6A und -6B Oligodendrozyten in vivo infizieren, insbesondere im Falle einer produktiven Infektion (gekennzeichnet durch mRNA-Expression und Produktion viraler Proteine). In-vitro-Experimente bestätigten die Fähigkeit des Virus, oligodendrogliale Zelllinien sowie primäre adulte Oligodendrozyten und primäre Oligodendrozytenvorläufer zu infizieren, wobei sowohl HHV-6A als auch HHV-6B die Bildung von Synzytien, den Stillstand des Zellzyklus und die Zelldifferenzierung induzieren konnten. Durch histologische Analysen fanden Donati et al. HHV-6-Antigene in Zellen, die den Astrozytenmarker glial fibrillary acidic protein (GFAP) exprimieren, im Gehirn von Patienten mit Schläfenlappenepilepsie, was darauf hindeutet, dass HHV-6 auch Astrozyten in vivo infizieren kann. Die Inokulation mit HHV-6A führte zu einer produktiven Infektion von primären fötalen Astrozyten und induzierte Apoptose sowohl in primären Zellen als auch in Astroglia-Zelllinien mit Synzytienbildung (Abbildung 1). Im Gegensatz dazu scheint die Infektion von Astrozyten mit HHV-6B weniger effizient zu sein und zu einer geringeren viralen DNA-Last und weniger morphologischen Veränderungen zu führen, was darauf hindeutet, dass die beiden HHV-6-Viren möglicherweise unterschiedliche Infektionsmuster im Gehirn aufweisen. Es liegen weniger Daten über die Infektion von Neuronen und Mikrogliazellen vor; einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass beide Zelltypen für eine Infektion mit HHV-6A und/oder -6B in vitro empfänglich sind. HHV-6A scheint in der Lage zu sein, die Bildung von Synzytien in Neuroblastom-Zelllinien zu induzieren (Abbildung 1), und infizierte Neuronen wurden durch Immunfärbung bei Patienten nachgewiesen, die einer HHV-6-Enzephalitis erlagen.

Beide, HHV-6A und -6B, sind dann in der Lage, in das zentrale Nervensystem einzudringen und eine persistente Infektion zu etablieren. HHV-6A scheint jedoch Astrozyten und Neuronen effizienter zu infizieren als HHV-6B, was zur Induktion unterschiedlicher ZNS-Pathologien führen kann.

3. Nachweis für proinflammatorische Wirkungen von HHV-6

HHV-6 wurde ursprünglich als immunsuppressives Virus identifiziert. Eine Primärinfektion mit HHV-6B ist in der Tat häufig mit einem Rückgang der Leukozytenzahl verbunden, und sowohl HHV-6A als auch -6B infizieren in vivo und in vitro bevorzugt T-Lymphozyten, wodurch ihre Proliferation verringert und ihre Apoptose ausgelöst wird. Dennoch haben HHV-6A und -6B in verschiedenen Zusammenhängen auch nachweislich entzündungsfördernde Eigenschaften und wurden als potenzielle Erreger verschiedener Entzündungskrankheiten wie Hepatitis, Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes und neuerdings auch Hashimoto-Thyreoiditis vorgeschlagen. Während diese Assoziationen hypothetisch bleiben, liefern umfangreiche In-vitro-Studien Beweise für die proinflammatorischen Wirkungen von HHV-6A und -6B auf eine Vielzahl von Zelltypen und Geweben (zusammengefasst in Tabelle 1).

Die Auswirkungen von HHV-6A und -6B auf das Zytokin-Expressionsprofil in verschiedenen Arten von Immunzellen sind umfassend untersucht worden. Einige Studien deuten darauf hin, dass beide Viren ein Th2-Profil in T-Zellen durch die Hemmung der IL-12-Sekretion durch dendritische Zellen (DCs) und Makrophagen und durch die Induktion der IL-10-Produktion durch periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) induzieren können. Im Gegensatz dazu haben andere Berichte gezeigt, dass eine HHV-6-Infektion die Expression von proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich IL-1β, TNFα und IFNα in PBMC hochreguliert, IL-18 und IFNγ-Rezeptor induziert und die IL-10- und IL-14-Expression in T-Zellen reduziert, wodurch T-Zellen in Richtung eines Th1-Phänotyps gelenkt werden.

HHV-6A steigert auch die Zytotoxizität und die IL-15-Produktion in NK-Zellen sowie die TNFα- und IL-15-Expression in Monozyten. Bei plasmazytoiden DC wurde kürzlich gezeigt, dass HHV-6B die Produktion von Typ-III-IFN auslöst, das ähnliche antivirale Eigenschaften wie Typ-I-IFN hat, aber keine Auswirkungen auf das Th1/Th2-Gleichgewicht hat.

Außerdem zeigten Studien an Ex-vivo-Kulturen von lymphoidem Gewebe, dass sowohl HHV-6A als auch -6B die Sekretion von Chemokinen in infizierten Zellen auslösen können. Grivel et al. kultivierten frisch entnommene menschliche Tonsillen und wiesen nach, dass eine produktive Infektion mit HHV-6A und -6B erreicht werden konnte, die eine Hochregulierung der CCL-5- und CCL-3-Expression bewirkte. Meeuwsen et al. führten eine Transkriptions-Microarray-Analyse an infizierten Astrozyten durch und zeigten, dass eine HHV-6A-Infektion die Expression vieler proinflammatorischer Zytokine nach Stimulation mit TNFα, IL-1β und IFNγ erhöhte, einschließlich mehrerer Chemokine (z. B. CCL-2, CCL-5 und CXCL-2). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass HHV-6A die Produktion von Chemokinen in primären Endothelzellen und in einer Hepatom-Zelllinie hochreguliert, was darauf hindeutet, dass die Infektion die Rekrutierung von Leukozyten in verschiedenen Zielgeweben fördern kann.

Insgesamt zeigen diese Studien, dass HHV-6A und -6B verschiedene proinflammatorische Wirkungen auf eine Vielzahl von Zelltypen haben. Obwohl sie bei einigen Zelltypen entzündungshemmende Wirkungen zeigen könnten, sind sie auch in der Lage, die Produktion proinflammatorischer Zytokine durch einige andere Zelltypen zu erhöhen (Tabelle 1) und die Entwicklung eines Th1-Phänotyps in T-Zellen zu induzieren und damit eine Immunantwort auszulösen. Darüber hinaus sind sie an der Entstehung der Entzündung in infiziertem Gewebe beteiligt, indem sie die Produktion von Chemokinen durch ansässige Zellen induzieren. Es besteht ein offensichtlicher Widerspruch in den beobachteten Auswirkungen einer HHV-6-Infektion, die sowohl die Induktion einer Immunsuppression als auch die Förderung von Entzündungen umfassen. Diese Unterschiede könnten von den untersuchten Zelltypen oder von der Infektionskinetik abhängen, die verschiedene Stadien der Infektion darstellen, und würden zusätzliche Studien erfordern, um besser verstanden zu werden.

4. HHV-6 und neurologische Erkrankungen

HHV-6A und HHV-6B wurden beide direkt oder indirekt mit neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, und zwar in Fällen von Primärinfektionen bei immunkompetenten Kleinkindern, Reaktivierung bei ansonsten gesunden Erwachsenen oder bei immunsupprimierten Patienten.

4.1. Infektion in der „immunkompetenten“ Bevölkerung

HHV-6B wurde vor langer Zeit eindeutig als Erreger von Exanthem subitum (ES) identifiziert, einer häufigen fiebrigen Erkrankung bei Kindern mit Hautausschlag. Obwohl ES im Allgemeinen gutartig ist, kann es mit verschiedenen neurologischen Komplikationen einhergehen, einschließlich Konvulsionen, Krampfanfällen und Enzephalitis, die oft zu Ataxie und Epilepsie führen. Die schwersten Formen der mit ES assoziierten Enzephalitis können sogar tödlich enden.

Bei immunkompetenten Erwachsenen ist der Nachweis einer direkten Beteiligung von HHV-6A oder -6B an neurologischen Erkrankungen schwieriger zu erbringen. Zum Nachweis einer HHV-6-Infektion werden in der Regel virale DNA-Lasten im Serum und Liquor sowie IgM-Spiegel verwendet. Auf der Grundlage dieser Daten wurden einige Fälle von wahrscheinlich HHV-6-bedingter Enzephalitis oder Meningoenzephalitis bei ansonsten gesunden Erwachsenen gemeldet und manchmal erfolgreich mit antiviralen Medikamenten behandelt. Darüber hinaus deuten Studien an Patienten mit Enzephalitis unbekannter Ätiologie stark darauf hin, dass HHV-6 in bestimmten Fällen an der Entstehung der Krankheit beteiligt sein könnte.

4.2. Reaktivierung bei immunsupprimierten Patienten

Wie bei anderen latenten humanen Herpesviren können immunologische Defekte die Reaktivierung von HHV-6 aus der Latenzzeit auslösen. In der Tat wurde vermutet, dass HHV-6A und -6B bei immungeschwächten Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben oder bei denen AIDS diagnostiziert wurde, reaktiviert werden können. Insbesondere bei Empfängern einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation wurde in etwa 50 % der Fälle HHV-6-DNA (meist -6B) im Serum oder in den PBMC nachgewiesen, was auf eine virale Reaktivierung hindeutet. In mehreren Fallberichten, in denen keine andere mögliche Ursache gefunden wurde, wurden neurologische Komplikationen bei immunsupprimierten Personen auf eine HHV-6-Reaktivierung zurückgeführt. Die Beteiligung des Virus an der Entstehung der Enzephalitis wurde im Allgemeinen durch den Nachweis viraler DNA im Liquor und seltener durch das Vorhandensein viraler Proteine in den betroffenen Hirnregionen bei der Autopsie bestätigt. Darüber hinaus haben mehrere epidemiologische Studien auf einen Zusammenhang zwischen dem Risiko, neurologische Symptome zu entwickeln, und der HHV-6-Reaktivierung hingewiesen.

4.3. Zusammenhang mit Multipler Sklerose

HHV-6 wird seit langem als potenzieller Viruskandidat für die Ätiologie der Multiplen Sklerose (MS) angeführt. Die Bedeutung dieser entzündlichen neurologischen Erkrankung, die die erste Ursache für nichttraumatische Behinderungen bei jungen Erwachsenen darstellt, hat die Forschung in diesem Bereich besonders inspiriert. Zahlreiche klinische Studien haben einen Zusammenhang zwischen MS und mehreren Parametern, die auf eine HHV-6-Infektion schließen lassen, aufgezeigt. So ist beispielsweise der Gehalt an HHV-6-DNA im Serum, der für eine laufende Infektion charakteristisch ist, bei MS-Patienten im Vergleich zu gesunden Spendern oder zu Patienten mit anderen Krankheiten deutlich erhöht. Auch im Liquor und in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes von MS-Patienten wurde HHV-6-DNA in höherer Häufigkeit nachgewiesen. Darüber hinaus wurde in mehreren Studien berichtet, dass die HHV-6-spezifischen IgG- und IgM-Werte im Serum und im Liquor bei MS-Patienten höher sind, obwohl dieses Phänomen nicht spezifisch für HHV-6 zu sein scheint. In der Tat haben einige Gruppen über ähnliche Erhöhungen der Titer von Antikörpern gegen andere Viren wie Epstein-Barr-Virus oder Varizella-Zoster-Virus berichtet. Soldan et al. zeigten auch, dass lymphoproliferative Reaktionen gegen HHV-6-Antigene bei MS-Patienten erhöht waren. Die Analyse von Hirnbiopsien und postmortalem Gewebe zeigte, dass HHV-6-DNA im Gehirn von MS-Patienten häufiger vorhanden war als in Kontrollgehirnen und dass sie auch in MS-Läsionen häufiger vorkam als in normalen Bereichen desselben Gehirns. Immunhistochemische Analysen bestätigten das Vorhandensein von viralen Proteinen in Oligodendrozyten und Astrozyten im Gehirn von MS-Patienten, wobei die Häufigkeit in demyelinisierenden Plaques höher war. Interessanterweise wurden bei MS-Patienten, bei denen es zu einer Verschlimmerung der Krankheit kam, häufiger Viruslasten nachgewiesen, und die Werte von HHV-6-spezifischem IgG waren erhöht, was auf einen Zusammenhang zwischen HHV-6-Infektion und MS-Schüben hindeutet.

Da die Unterscheidung von HHV-6A und -6B als zwei verschiedene Viren erst vor kurzem eingeführt wurde, unterscheiden viele der ersten Studien nicht zwischen den beiden Varianten. Aus den wenigen Berichten geht jedoch hervor, dass HHV-6A im Serum von MS-Patienten häufiger zu finden ist als -6B. Insbesondere bei aktiver Infektion haben Alvarez-Lafuente et al. nur HHV-6A gefunden. Im Gegensatz dazu waren in einer Studie intrathekale HHV-6B-IgG-Spiegel bei MS-Patienten häufiger als HHV-6A-IgG, und es wurden nur HHV-6B-spezifische IgM-Spiegel gefunden.

Der mögliche Zusammenhang zwischen einer HHV-6A- und HHV-6B-Infektion und MS wurde oft diskutiert und bleibt umstritten. Einige Studien lieferten widersprüchliche Ergebnisse, die methodische und technische Fragen aufwerfen, insbesondere hinsichtlich der Auswahl der Kontrollgruppen und des immunologischen Zustands der eingeschlossenen Patienten, die häufig immunsuppressive Behandlungen erhalten, die selbst eine Reaktivierung latenter Herpesviren hervorrufen können. Einige Studien haben diese Aspekte berücksichtigt und liefern daher solide Daten, die einen Zusammenhang zwischen einer HHV-6-Infektion und MS-Pathologie belegen. Ob die HHV-6-Infektion jedoch die ätiologische Ursache, ein Faktor für das Fortschreiten der Krankheit oder eine Folge von MS ist, bleibt unklar und müsste weiter untersucht werden.

5. Mögliche Mechanismen für HHV-6-induzierte Neuroinflammation

Obwohl die mögliche Rolle von HHV-6A und -6B bei MS noch nicht vollständig geklärt ist, wurden beide Viren in einigen Fällen von Enzephalitis bei immungeschwächten Patienten und bei neurologischen Komplikationen von Exanthem subitum nachgewiesen. Mehrere Beobachtungen könnten Erklärungen dafür liefern, wie HHV-6 eine Neuroinflammation auslösen oder daran teilnehmen könnte.

5.1. Molekulare Mimikry

Unter den vorgeschlagenen Mechanismen für virusinduzierte Autoimmunität ist die molekulare Mimikry einer der populärsten. Aufgrund der Ähnlichkeit der Peptidsequenz zwischen viralen und eigenen Proteinen wurde postuliert, dass Virusinfektionen kreuzreaktive T-Zellen aktivieren könnten, die in der Lage sind, sowohl virale als auch eigene Antigene zu erkennen, die dann eine Autoimmunreaktion auslösen und Gewebeschäden verursachen könnten. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass ein solcher Mechanismus an der HHV-6-induzierten Neuroinflammation beteiligt sein könnte. In einer ersten Studie wurde berichtet, dass 15 % bis 25 % der HHV-6-spezifischen T-Zell-Klone, die von gesunden Spendern oder MS-Patienten gewonnen wurden, kreuzreaktiv auf das Myelin-Basisprotein (MBP) reagierten, eines der Autoantigene, die in der MS-Pathologie eine Rolle spielen. Tatsächlich wurde später nachgewiesen, dass MBP und das U24-Protein von HHV-6 eine identische Aminosäuresequenz von 7 Resten aufweisen. Außerdem erkannten T-Zellen, die gegen ein MBP-Peptid gerichtet waren, auch ein HHV-6-Peptid, wobei beide Peptide die gleiche Sequenz enthielten. Interessanterweise traten kreuzreaktive Zellen bei MS-Patienten häufiger auf als bei Kontrollpersonen. Diese Daten wurden durch eine neuere Studie bestätigt, in der das Vorhandensein kreuzreaktiver CD8+ zytotoxischer T-Zellen festgestellt wurde. Insgesamt deuten diese Studien darauf hin, dass eine HHV-6-Infektion T-Zell-Reaktionen aktivieren kann, die sich gleichzeitig gegen Myelinscheiden richten können, was die potenzielle Rolle von HHV-6 bei Autoimmunerkrankungen des ZNS untermauert (Abbildung 2(a)).

Abbildung 2

Potenzielle Mechanismen für HHV-6-induzierte Neuroinflammation. (a) Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen viralen Proteinen und Gehirnproteinen könnte eine HHV-6A- oder -6B-Infektion in der Peripherie zur Aktivierung kreuzreaktiver T- und B-Zellen führen, die in der Lage sind, sowohl virale Antigene als auch Gehirnantigene zu erkennen, und zur Entwicklung einer auf das Gehirn gerichteten Autoimmunreaktion (molekulare Mimikry). Dies würde die Infiltration von Lymphozyten in das ZNS fördern, wo sie zytotoxische Aktivitäten gegen ansässige Zellen, insbesondere Oligodendrozyten, die Myelinantigene exprimieren, entfalten könnten (1). Eine periphere Infektion könnte auch die Entzündung verstärken, indem sie IL-17 induziert und die IL-10-Produktion von T-Zellen durch CD46-Bindung hemmt (2). (b) Eine Infektion von Astrozyten im Gehirn kann zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen, die die Infiltration von Leukozyten fördern, die den entsprechenden Chemokinrezeptor exprimieren (3). Eine produktive Infektion von ZNS-Zellen kann zur Produktion des viralen Chemokins U83 führen, das ebenfalls Leukozyten in das Gehirn locken kann (4). Schließlich kann eine Infektion von Endothelzellen die Sekretion von Chemokinen induzieren, wodurch zirkulierende Leukozyten angelockt werden und ihre Transmigration durch die Blut-Hirn-Schranke erleichtert wird (5).

5.2. Infektion von ZNS-Zellen und Schaffung eines proinflammatorischen Umfelds

Wie bereits erwähnt, sind HHV-6A und HHV-6B in der Lage, mehrere ZNS-Zelltypen sowohl in vitro als auch in vivo zu infizieren und proinflammatorische Reaktionen in einer Vielzahl infizierter Zellen auszulösen. Insbesondere kann HHV-6A primäre Astrozyten infizieren und die Expression mehrerer proinflammatorischer Gene auslösen, insbesondere wenn die Zellen mit proinflammatorischen Zytokinen vorbehandelt wurden. Dies deutet darauf hin, dass HHV-6A die proinflammatorische Reaktion von Astrozyten und damit die Leukozyteninfiltration bei Patienten, die bereits an neuroinflammatorischen Erkrankungen leiden, verstärken könnte (Abbildung 2(b)).

Kürzlich wurde in einer Studie an dendritischen Zellen gezeigt, dass HHV-6B die IFNλ-1-Produktion über TLR-9-Signalisierung induzieren kann. Außerdem wurde gezeigt, dass TLR-9 in menschlichen Astrozyten exprimiert wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass HHV-6A das Zytokin-Expressionsprofil von Astrozyten durch TLR-9-Signalisierung verändern kann.

Andere Mustererkennungsrezeptoren, einschließlich TLR-2, -3 und -4, werden von menschlichen Gliazellen und Neuronen exprimiert. Da HHV-6A und -6B im Gehirn einer Untergruppe von Menschen vorkommen, könnten sie bei der Reaktivierung an diese Rezeptoren binden und angeborene Immunreaktionen aktivieren, wodurch Entzündungen im ZNS gefördert werden.

Eine weitere Folge der HHV-6-Infektion von ZNS-Zellen könnte die Demaskierung von Autoantigenen sein. Es wurde gezeigt, dass HHV-6A den Zelltod in Oligodendrozyten und Astrozyten entweder direkt oder indirekt über die Produktion löslicher Faktoren durch produktiv infizierte T-Zellen auslöst. Daher könnte eine produktive HHV-6A-Infektion von ZNS-Zellen oder das Vorhandensein produktiv infizierter Lymphozyten im Gehirn das Absterben von Gliazellen provozieren und zuvor unerkannte Selbstantigene freisetzen, wodurch eine gegen das Gehirn gerichtete Autoimmunreaktion ausgelöst wird.

5.3. Leukozyten-Chemoattraktion durch Virokinexpression

Das Genom von HHV-6 kodiert für zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, U22 und U51, die menschlichen Chemokinrezeptoren ähneln, und für ein einziges chemokinähnliches Protein, U83. Das U83-Gen von HHV-6B kodiert für einen funktionell aktiven, hochspezifischen Agonisten des Chemokinrezeptors CCR-2 , der auf Monozyten und Makrophagen exprimiert wird. In ähnlicher Weise kodiert das U83-Gen von HHV-6A ein homologes Protein, das mit hoher Potenz an mehrere Rezeptoren binden kann, darunter CCR-1, -4, -5 und -8 , die von einer Vielzahl von Leukozyten exprimiert werden. U83 ist eines der wenigen Gene, die im Genom des Humanen Herpesvirus 7 (HHV-7), dem engsten Homologen von HHV-6A und -6B, nicht vorhanden sind. Interessanterweise wurde dieses andere Roseolovirus bisher nicht mit neuroinflammatorischen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Daher könnte die produktive Infektion der residenten Zellen sowohl durch HHV-6A als auch -6B und die Produktion des U83-Proteins im Gehirn dann die Leukozyteninfiltration im ZNS durch Chemoattraktion fördern (Abbildung 2(b)).

5.4. Infektion von Endothelzellen und Rekrutierung von Immunzellen in das ZNS

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass HHV-6A Endothelzellen aus verschiedenen Organen infizieren kann, und dass die Infektion die Produktion von proinflammatorischen Chemokinen wie CCL-5, CCL-2 und CXCL-8 induziert. HHV-6A könnte dann in der Lage sein, Endothelzellen der Hirngefäße zu infizieren und durch die erhöhte CCL-5-Sekretion möglicherweise Leukozyten an die Blut-Hirn-Schranke zu locken. Darüber hinaus wurde in einer Studie berichtet, dass eine HHV-6-Infektion im Zusammenhang mit einer Lebertransplantation mit einer Überexpression von Zelladhäsionsmolekülen wie ICAM-1 und VCAM-1 im Gefäßendothel und einer erhöhten Anzahl infiltrierender lymphatischer Zellen, die deren Liganden, LFA-1 und VLA-4, exprimieren, korreliert war. Daher könnte HHV-6 möglicherweise eine ähnliche Hochregulierung der Expression von Zelladhäsionsproteinen in ZNS-Endothelzellen bewirken, wodurch die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöht und der Transfer autoreaktiver Lymphozyten in das Gehirn erleichtert wird (Abbildung 2(b)).

5.5. CD46 Engagement

Das Transmembranprotein CD46 ist der einzige bekannte Eintrittsrezeptor für den Eintritt von HHV-6A und -6B. Dieses Komplementregulationsprotein spielt auch eine wichtige Rolle bei der adaptiven Immunantwort, da es die T-Zell-Reaktionen modulieren kann, je nachdem, welcher zytoplasmatische Schwanz exprimiert wird, und CD4+ T-Zellen zu einem Tr1-Phänotyp mit hoher IL-10-Produktion veranlassen kann. Man könnte also die Hypothese aufstellen, dass HHV-6A und -6B durch Bindung an ihren Rezeptor dessen Funktionen modulieren könnten. Zur Untermauerung dieser Theorie wurde in einer klinischen Studie festgestellt, dass ein Anstieg der HHV-6-Viruslast mit einer verstärkten CD46-Expression bei MS-Patienten korreliert, und es wurden mehrere Veränderungen der CD46-Funktionen beschrieben; die CD46-induzierte IL-10-Sekretion durch T-Zellen war stark vermindert, während die CD46-abhängige IL-23-Produktion durch DC und die IL-17-Expression durch T-Zellen verstärkt waren. Dies deutet darauf hin, dass HHV-6 im Zusammenhang mit MS an der Neuroinflammation beteiligt sein könnte, indem es Entzündungsprozesse durch die Bindung von CD46 fördert (Abbildung 2(a)).

5.6. Interaktion mit anderen Infektionserregern

Im Bereich der MS wurden viele verschiedene genetische und umweltbedingte Faktoren als potenzielle ätiologische Faktoren vorgeschlagen. Einzeln betrachtet, konnte jedoch keiner dieser Kandidaten direkt mit dem Ausbruch der Krankheit in Verbindung gebracht werden. Daher konzentrieren sich die Bemühungen jetzt auf Kombinationen von Faktoren, die sowohl exogene Faktoren, wie Lebensbedingungen oder virale und bakterielle Infektionen, als auch endogene Faktoren, wie genetische Veranlagungen, umfassen. Ein gutes Beispiel für diese möglichen Kombinationen ist die Interaktion zwischen Herpesvirus-Infektionen und humanen endogenen Retroviren (HERVs). HERVs, die etwa 8 % des menschlichen Genoms ausmachen, werden mit der MS-Pathologie in Verbindung gebracht, seit voll ausgereifte Virionen aus leptomeningealen Zellen eines MS-Patienten isoliert wurden. Diese Viren, und insbesondere ihre Hüllproteine, haben starke entzündliche Eigenschaften. Eine HHV-6-Infektion scheint direkte transaktivierende Eigenschaften auf HERV zu haben, da sie in der Lage ist, deren reverse Transkriptaseaktivität zu erhöhen und die Transkription von Hüllgenen zu stimulieren. Eine HHV-6-Infektion könnte dann die Neuroinflammation durch die Induktion von HERV-Proteinen verstärken und so eine Verbindung zwischen exogenen Infektionen und endogenen Faktoren herstellen.

6. Schlussfolgerung

HHV-6A und HHV-6B weisen beide neuroinvasive und proinflammatorische Eigenschaften auf. Darüber hinaus stehen beide Viren in engem Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen, die mit entzündlichen Prozessen einhergehen, was die Hypothese stützt, dass sie eine Neuroinflammation auslösen können.

Die seltenen Fälle von Enzephalitis nach einer primären HHV-6B-Infektion, bei denen das Virus die einzige mögliche pathogene Ursache der Krankheit ist, belegen, dass HHV-6B in der Lage ist, eine Entzündung im Gehirn auszulösen. Ob dies eine direkte oder indirekte Folge der Virusinfektion ist und ob das Virus solche Komplikationen allein oder in Synergie mit anderen Faktoren auslösen kann, muss noch geklärt werden.

In anderen Zusammenhängen ist es jedoch nach wie vor schwierig, eine entscheidende Rolle von HHV-6A oder HHV-6B bei der Entstehung von neuroinflammatorischen Erkrankungen nachzuweisen. Da HHV-6A offenbar neurotroper ist und stärker mit Multipler Sklerose in Verbindung gebracht wurde, könnte es eine wichtigere Rolle bei neurologischen Erkrankungen bei Erwachsenen spielen. Es sind jedoch noch weitere Untersuchungen erforderlich, um besser zu verstehen, wie diese beiden Viren an neuroinflammatorischen Prozessen beteiligt sein können. Die Entwicklung neuer Instrumente, wie komplexere In-vitro-Systeme oder neuartige Tiermodelle in Affen und humanisierten Mäusen, könnte für die Forschung auf diesem Gebiet von großem Nutzen sein.

Danksagung

Die Arbeit wurde von INSERM und ARSEP unterstützt, und J. M. Reynaud erhielt ein Promotionsstipendium des französischen Forschungsministeriums.