Hepatitis B

Epidemiologie

Lebererkrankungen im Zusammenhang mit Hepatitis B sind nach wie vor ein wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit und eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Sie stellt auch ein häufiges Problem für praktizierende Ärzte dar.

Hepatitis B ist weltweit verbreitet, aber die Prävalenz ist sehr unterschiedlich; besonders hoch ist sie in Asien, Afrika südlich der Sahara und im Südpazifik sowie in bestimmten Bevölkerungsgruppen in Südamerika, im Nahen Osten und in der Arktis.1 Die Prävalenz in den Vereinigten Staaten variiert je nach der Zusammensetzung der Bevölkerung, einschließlich des Anteils der Einwanderer aus endemischen Gebieten, sowie nach Risikofaktoren und Verhaltensweisen, wie z. B. der Prävalenz von intravenösem Drogenkonsum und homosexuellen Praktiken. Nach Schätzungen der Gesundheitsbehörden sind in den Vereinigten Staaten etwa 1,25 Millionen Menschen infiziert, weltweit jedoch 2 Milliarden, wobei etwa 5 % der Weltbevölkerung (oder 350 Millionen Menschen) Träger der chronischen Hepatitis B sind.2 In einem typischen Jahr infizieren sich 70 000 Amerikaner mit dem chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV), und etwa 5000 Patienten mit chronischer Hepatitis B sterben an den durch die Krankheit verursachten Komplikationen. Weltweit ist die chronische Hepatitis B die zehnthäufigste Todesursache.

Hepatitis B wurde erstmals 1963 von Dr. Baruch Blumberg und Kollegen entdeckt, die ein Protein (das „Australien-Antigen“) identifizierten, das auf Antikörper von Patienten mit Hämophilie und Leukämie reagierte. Die Assoziation dieses Proteins mit infektiöser Hepatitis wurde drei Jahre später von mehreren Forschern entdeckt, und das Virus wurde 1970 durch Elektronenmikroskopie nachgewiesen.3

HBV ist ein doppelsträngiges hepatotropes DNA-Virus, das zur Familie der Hepadnaviridae gehört. Das Virus infiziert nur Menschen und einige andere nichtmenschliche Primaten. Die Virusreplikation findet vorwiegend in Hepatozyten und in geringerem Umfang in Nieren, Pankreas, Knochenmark und Milz statt. Das virale Genom ist 3,2 kb lang und besitzt vier sich teilweise überlappende Open-Reading-Frames, die für verschiedene Antigene kodieren.4 Das intakte Virion ist ein kugelförmiges, doppelschaliges Partikel mit einer Hülle aus Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), einem inneren Nukleokapsid aus Kernantigen (HBcAg) und einem aktiven Polymerase-Enzym, das mit einem einzigen Molekül doppelsträngiger HBV-DNA verbunden ist. Die Nukleotidsequenz weist eine beträchtliche Variabilität auf, und das Virus kann je nach Grad der Variation in acht verschiedene Genotypen unterteilt werden. Die klinische Bedeutung dieser Genotypen ist jedoch noch ungewiss.

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Naturgeschichte

Obwohl HBV außerhalb des Körpers bis zu einer Woche überleben kann – und daher über indirekten Kontakt, z. B. durch offene Wunden, übertragen werden kann – wird Hepatitis B vorwiegend parenteral, durch intime persönliche Kontakte und perinatal verbreitet. Zu den Risikopersonen gehören intravenöse Drogenkonsumenten, Kinder von Müttern mit HBV, Männer, die Sex mit Männern haben, Hämodialysepatienten und Personen, die mit Blut oder Blutprodukten in Berührung gekommen sind.

Die Inkubationszeit von HBV liegt zwischen 45 und 160 Tagen (Mittelwert: 100 Tage). Der akute Krankheitsverlauf ist in der Regel mild, insbesondere bei Kindern. Bei Erwachsenen weisen 30 bis 50 % eine Gelbsucht auf, und bei 0,1 bis 0,5 % der Personen mit akuter Hepatitis-B-Infektion kann die Hepatitis fulminant verlaufen. Die Symptome reichen daher von einer asymptomatischen subklinischen Infektion bis hin zu einer fulminanten, tödlichen Erkrankung. Ein schleichender Beginn von Übelkeit, Anorexie, Unwohlsein und Müdigkeit oder grippeähnliche Symptome wie Rachenentzündung, Husten, Schnupfen, Lichtscheu, Kopfschmerzen und Myalgien können dem Auftreten von Gelbsucht vorausgehen. Fieber ist im Gegensatz zur Hepatitis-A-Infektion ungewöhnlich. Diese Symptome klingen mit dem Auftreten der Gelbsucht ab, obwohl Anorexie, Unwohlsein und Schwäche bestehen bleiben können. Die körperlichen Untersuchungsmerkmale sind unspezifisch, können aber bei 15 % bis 20 % der Patienten eine leichte Vergrößerung und leichte Empfindlichkeit der Leber, eine leichte Splenomegalie und eine Lymphadenopathie des hinteren Halses umfassen. Eine fulminante Erkrankung (akutes Leberversagen) äußert sich in einer Veränderung des mentalen Status (Enzephalopathie) und einer Koagulopathie.5

Das Risiko, eine chronische Infektion oder einen Trägerstatus zu entwickeln, der als Persistenz von HBsAg im Blut für länger als sechs Monate definiert ist, hängt vom Alter und der Immunfunktion des Patienten zum Zeitpunkt der Erstinfektion ab. Neunzig Prozent der infizierten Neugeborenen, 30 % der Kinder unter 5 Jahren und 10 % der Erwachsenen entwickeln eine chronische Infektion. Von diesen Trägern entwickeln 15 bis 40 % im Laufe ihres Lebens Hepatitis-B-Folgeschäden. Bei Patienten mit chronischer Infektion wird das Oberflächenantigen spontan in einer Rate von 0,5 % pro Jahr ausgeschieden.6 Patienten mit chronischer Hepatitis B können extrahepatische Manifestationen entwickeln, darunter Arthralgien, mukokutane Vaskulitis, Glomerulonephritis und Polyarteriitis nodosa. Die Glomerulonephritis der Hepatitis B tritt häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf und ist in der Regel durch ein nephrotisches Syndrom mit geringer Abnahme der Nierenfunktion gekennzeichnet. Die Polyarteriitis nodosa tritt vor allem bei Erwachsenen auf und ist durch einen plötzlich auftretenden schweren Bluthochdruck, eine Nierenerkrankung und eine systemische Vaskulitis mit Arteriitis in den Gefäßen der Nieren, der Gallenblase, des Darms oder des Gehirns gekennzeichnet. Andere seltene extrahepatische Manifestationen sind gemischte essentielle Kryoglobulinämie, Perikarditis und Pankreatitis.

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Diagnose

Virale und Immunmarker sind im Blut nachweisbar, und im Laufe der Zeit entwickeln sich charakteristische Antigen-Antikörper-Muster. Der erste nachweisbare virale Marker ist HBsAg, gefolgt von Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) und HBV-DNA. Die Titer können während der Inkubationszeit hoch sein, aber die HBV-DNA- und HBeAg-Spiegel beginnen zu Beginn der Erkrankung zu sinken und können zum Zeitpunkt des klinischen Höhepunkts der Erkrankung nicht mehr nachweisbar sein.7 Das Core-Antigen erscheint nicht im Blut, aber Antikörper gegen dieses Antigen (Anti-HBc) sind mit Beginn der klinischen Symptome nachweisbar.

Die IgM-Fraktion wird in einem wichtigen diagnostischen Test für die akute Hepatitis-B-Infektion verwendet. Bevor die heutigen molekularen Tests zur Verfügung standen, war sie der einzige Marker, der in der Fensterperiode, also in der Zeit zwischen dem Verschwinden von HBsAg und dem Auftreten von Anti-HBs, nachweisbar war. Patienten, die das Virus beseitigen, verlieren HBsAg und entwickeln Anti-HBsAb, einen langlebigen Antikörper, der mit der Immunität in Verbindung steht. Das Vorhandensein von Anti-HBsAb und Anti-HBcAb (IgG) deutet auf eine Genesung und Immunität bei einer zuvor infizierten Person hin, während eine erfolgreiche Impfung nur Antikörper gegen HBsAg produziert (Kasten 1).

HBeAg ist ein weiterer viraler Marker, der im Blut nachgewiesen werden kann. Es korreliert mit aktiver viraler Replikation und damit hoher Viruslast und Infektiosität. Das Antigen wird aus einem DNA-Strang synthetisiert, der unmittelbar vor dem Bereich liegt, der für das Kernantigen kodiert.8 In diesem Bereich kann eine Mutation auftreten, die die Produktion des HBeAg verhindert. Solche Viren kommen weltweit vor, insbesondere in Asien und im Mittelmeerraum, und werden als Precore-Mutanten bezeichnet. Das Vorhandensein einer Precore- oder Core-Mutante, die eine HBeAg-negative chronische Hepatitis verursacht, bedeutet in der Regel eine länger andauernde Erkrankung und damit ein höheres Zirrhose-Risiko.

Das Hepatitis-B-Virus ist nicht zytopathisch, und man geht davon aus, dass die Leberschädigung bei chronischer Hepatitis B immunologisch vermittelt ist. Daher korrelieren der Schweregrad und der Verlauf der Erkrankung nicht mit dem Virusgehalt im Serum oder der Menge des in der Leber exprimierten Antigens. Es wird angenommen, dass antigenspezifische zytotoxische T-Zellen eine Rolle bei der Zellschädigung bei Hepatitis B spielen, aber letztlich sind sie für die Virusbeseitigung verantwortlich. Spezifische Zytokine, die von zytotoxischen und anderen T-Zellen produziert werden, haben ebenfalls antivirale Wirkungen und tragen zur Virusbeseitigung ohne Zelltod bei. Das Fehlen einer kräftigen und spezifischen Reaktion der zytotoxischen CD8+-T-Zellen und der CD4+-Helfer-T-Zellen kann die Entwicklung einer chronischen Infektion ermöglichen. Die Rekrutierung unspezifischer T-Zellen führt dann zu einer chronischen Entzündung auf niedrigem Niveau und zu Leberschäden. Auch die spontane Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBeAb während der chronischen Hepatitis B ist immunologisch bedingt, wie das vorübergehende Aufflackern der Krankheit vermuten lässt, das oft unmittelbar vor dem Abklingen des HBeAg auftritt.7

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Klinischer Verlauf

Die akute Hepatitis B wird durch den Nachweis von HBsAg und IgM-Kernantikörpern oder von Kernantikörpern allein im Fensterzeitraum diagnostiziert. Die IgM-Kern-Antikörper gehen innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach Krankheitsausbruch verloren. Biochemisch gesehen können die Serumwerte von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) auf 500 bis 5000 U/L ansteigen und nach der akuten Phase der Infektion wieder abfallen. Der Bilirubinspiegel im Serum steigt selten über 10 mg/dL, der Spiegel der alkalischen Phosphatase und die Prothrombinzeit sind in der Regel normal oder leicht erhöht (z. B. 1 bis 3 Sekunden), und der Serumalbuminspiegel ist normal oder nur geringfügig erniedrigt. Das periphere Blutbild kann eine leichte Leukopenie mit oder ohne relative Lymphozytose aufweisen. Der Verlust von HBsAg und die Entwicklung von HBsAb bedeuten eine Erholung von der akuten Infektion und die Entwicklung einer Immunität (Abb. 1).

Chronische Hepatitis B ist definiert als die Persistenz von HBsAg im Serum für mindestens 6 Monate. Patienten mit einer chronischen Infektion lassen sich in Patienten mit Anzeichen einer aktiven Replikation, die typischerweise mit abnormen Transaminasewerten und höheren Viruslasten einhergehen, und in Patienten im nicht-replikativen Stadium, die mit verringerten Markern für Leberentzündungen und -schäden sowie niedrigeren Viruslasten einhergehen, unterteilen. Die Transaminasewerte können normal oder um das 1- bis 10-fache der oberen Grenze des Normalbereichs erhöht sein. Die HBV-DNA-Spiegel liegen in der Regel im Bereich von 105 Genomkopien/ml, die durch Hybridisierungsverfahren leicht nachweisbar sind, aber die absoluten Werte können schwanken.

HBeAg im Serum spiegelt die aktive Virusreplikation wider, und der klinische Verlauf der Infektion ist mit dem HBeAg-Status korreliert. Die Umwandlung in einen HBeAg-negativen und HBeAb-positiven Status bei Patienten mit chronischer Hepatitis B führt in der Regel zu einem Rückgang der Entzündung, einer Normalisierung der Transaminasewerte und einem Rückgang der HBV-DNA im Serum: der inaktive Trägerstatus. Der e-Antigen-Marker fehlt auch bei Patienten mit Core- oder Precore-Mutanten. Mit herkömmlichen Hybridisierungstests ist bei HbsAg-Trägern keine HBV-DNA im Serum nachweisbar. Bei der Untersuchung auf HBV-DNA mit empfindlicheren Techniken wie der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) lassen sich bei diesen Trägern jedoch in der Regel geringe Mengen an viraler DNA im Serum nachweisen (Abb. 2).

Der Verlauf der chronischen Hepatitis B ist variabel. Der spontane Verlust von HBeAg tritt mit einer Rate von 8 bis 12 % pro Jahr auf, verbunden mit einem Rückgang der HBV-DNA unter die mit Hybridisierungsverfahren nachweisbaren Werte. Der Verlust von HBsAg kommt seltener vor (<1%/Jahr). Chronisch infizierte Patienten ohne aktive Lebererkrankung oder Virusreplikation (inaktive Träger) haben in der Regel einen gutartigen Verlauf und eine geringere Wahrscheinlichkeit, eine Zirrhose zu entwickeln. Bei Patienten, die weiterhin eine aktive Virusreplikation mit hohen HBV-DNA- und HBeAg-Werten im Serum aufweisen, kommt es zu einer fortschreitenden Leberschädigung, und es können sich eine Zirrhose und eine Lebererkrankung im Endstadium entwickeln. Ein vorübergehendes Aufflackern der Krankheit geht häufig einer Remission voraus. Auf den Verlust von HBeAg folgt nicht immer ein dauerhaftes Abklingen der Krankheit, und es kann zu Krankheitsschüben kommen, insbesondere wenn ein Patient mit Steroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten behandelt wird. Patienten, die zu einem chronischen HBeAg-positiven Status zurückkehren, neigen im Vergleich zu Patienten, die HBeAg-negativ bleiben, wesentlich häufiger zur Entwicklung einer Zirrhose.9 Patienten, die mit einem Core- oder Precore-Mutantenstamm infiziert sind und weiterhin hohe DNA-Werte und Anzeichen einer anhaltenden Leberentzündung aufweisen, haben tendenziell ein höheres Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit als Patienten, die HBeAg-positiv sind.

Chronische HBV-Infektionen sind mit einem zehnfach erhöhten Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) verbunden. Dieses Risiko wird durch eine anhaltende Entzündung noch verstärkt: Bei Patienten, die sowohl HBsAg als auch HBeAg aufweisen, steigt das Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung auf das 60-fache.10 Ältere Männer mit Zirrhose und mit Hepatitis C koinfizierte Personen sind am stärksten gefährdet. In Regionen, in denen HBV endemisch ist, ist HCC die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle. Daher wird empfohlen, dass HBV-Träger, insbesondere diejenigen mit dem höchsten Risiko (Männer über 45 Jahre, Patienten mit Zirrhose und solche mit einer familiären Vorgeschichte von Leberkrebs), alle sechs Monate mittels Ultraschall und Alpha-Fetoprotein-Test auf HCC untersucht werden sollten.11

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Behandlung und Immunisierung

Wirksame Impfstoffe gegen HBV, die einen Schutz von mehr als 90 % gegen HBV bieten, sind in den Vereinigten Staaten seit 1982 erhältlich. Der Hepatitis-B-Impfstoff wurde als der erste wirksame Impfstoff gegen Krebs bezeichnet, und seine Verwendung wird von der Weltgesundheitsorganisation seit 1997 weltweit als Routineimpfung gefördert. Frühe Strategien zielten auf Hochrisikogruppen ab, waren jedoch nicht erfolgreich, wenn es darum ging, die Inzidenzraten wesentlich zu senken. Daher wird seit 1991 von der American Academy of Pediatrics eine allgemeine Impfung gegen HBV für Kleinkinder empfohlen. Bei Patienten mit einer nachgewiesenen Exposition besteht die Postexpositionsprophylaxe aus einer intramuskulär injizierten Einzeldosis Hepatitis-B-Immunglobulin (HBIg), auf die unmittelbar eine HBV-Impfung folgt. In den Vereinigten Staaten sind zwei rekombinante Hepatitis-B-Impfstoffe erhältlich: Engerix-B. und Recombivax HB. Für Erwachsene werden drei Injektionen (20 µg Engerix-B oder 10 µg Recombivax HB) intramuskulär in den Deltamuskel nach 0, 1 und 6 Monaten empfohlen. Die Serokonversionsrate liegt bei Erwachsenen bei über 90 %, kann aber bei bestimmten Personen, abhängig von Begleiterkrankungen oder genetischen Faktoren, sowie bei Rauchern, Übergewichtigen, älteren Erwachsenen oder Patienten mit geschwächtem Immunsystem niedriger sein. Diese Patienten benötigen möglicherweise höhere Dosen und mehr Injektionen.

Ein Screening auf Anti-HBs vor der Impfung wird nicht empfohlen, außer bei erwachsenen Patienten, bei denen eine frühere Exposition wahrscheinlich ist, einschließlich solcher aus Hochrisikogruppen (z. B. injizierende Drogenkonsumenten, männliche Homosexuelle). Ein Test auf Anti-HBs nach der Impfung zur Dokumentation der Serokonversion wird nicht routinemäßig empfohlen, außer bei Personen, bei denen ein Risiko für ein Ausbleiben der Reaktion oder eine fortgesetzte Exposition besteht. Auffrischungsimpfungen können bei Hochrisikopatienten angebracht sein, wenn der Anti-HB-Titer unter den als schützend geltenden Wert (10 IE/ml) fällt. Der Impfstoff sollte routinemäßig an alle Personen unter 18 Jahren und an Erwachsene mit Expositionsrisiko verabreicht werden. Neugeborenen von HBV-infizierten Müttern sollte er zusammen mit HBIg verabreicht werden.12

Bei akuter Hepatitis B erfolgt die Behandlung unterstützend. Obwohl mehrere Fallserien veröffentlicht wurden, gibt es keine eindeutigen Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Therapie mit antiviralen Mitteln bei akuter Hepatitis B das Risiko einer Chronifizierung verringert oder die Heilung beschleunigt. Die meisten Patienten mit akuter ikterischer Hepatitis B erholen sich ohne bleibende Schäden oder chronische Hepatitis. Die Patienten sollten durch wiederholte Tests auf HBsAg- und ALT-Spiegel überwacht werden, um festzustellen, ob eine Serokonversion und eine Clearance des Oberflächenantigens stattgefunden haben.13

Bei chronischer Hepatitis B wird die Therapie zur Unterdrückung der viralen Replikation und zur Verhinderung des Fortschreitens der Lebererkrankung verabreicht. Obwohl daher mehrere Endpunkte wichtig sind, kann die Fähigkeit eines Medikaments, Leberschäden zu verhindern, mit spezifischen Zielen in Zusammenhang stehen, einschließlich der Verhinderung von Entzündungen (was zu einer Verringerung der Leberenzymwerte, einem biochemischen Endpunkt, führt) oder der Fähigkeit eines Medikaments, eine Serokonversion (von HBeAg-positiv zu HBeAg-negativ) oder eine Veränderung der Fibrose (d. h. eine Abnahme des Narbengewebes bei einer erneuten Leberbiopsie) zu bewirken. Da die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Anti-HBs und damit einer Genesung mit langfristigem Schutz vor Hepatitis B relativ gering ist, konzentrieren sich die gemessenen Behandlungsergebnisse auf die Raten der Normalisierung der Leberenzymwerte, die Verringerung der viralen DNA-Werte oder die Serokonversion, d. h. die Umwandlung von HBeAg-positiv in HBeAg-negativ mit einem positiven HBeAb.

Wenn keine Zirrhose vorliegt, wird eine Therapie für Patienten mit normalen Enzymwerten nicht routinemäßig empfohlen, unabhängig davon, ob sie chronisch inaktive Träger sind oder aufgrund ihres HBeAg-Status.14 Eine Therapie wird für Patienten empfohlen, bei denen es Anzeichen für eine aktive Leberschädigung gibt, z. B. bei abnormen Transaminasewerten (ein ALT-Wert, der mehr als das Doppelte der oberen Grenze des Normalwerts beträgt). Eine Leberbiopsie vor der Therapie ist der Goldstandard zur Beurteilung des Ausmaßes der nekroinflammatorischen Aktivität und der Fibrose. Obwohl sich die Datenlage noch weiterentwickelt, sehen die jüngsten Empfehlungen der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) auch die Behandlung von Patienten mit kompensierter und dekompensierter Zirrhose und messbarer HBV-DNA (>2000 IE/ml) vor, unabhängig vom HBeAg-Status oder dem Grad der Erhöhung des ALT-Spiegels.14 Dieser Ansatz wird durch mehrere Studien gestützt, die gezeigt haben, dass bei behandelten Patienten eine geringere Rate an fortschreitenden Lebererkrankungen oder Komplikationen auftritt.

Sechs Wirkstoffe wurden von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Hepatitis B zugelassen. Das seit 1992 erhältliche Interferon alfa, das in einer Dosierung von 5 MU täglich subkutan injiziert wird, hat eine direkte antivirale Wirkung sowie Auswirkungen auf das Wirtsimmunsystem. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Interferon gehören Müdigkeit, Muskelschmerzen, Fieber, Depressionen und Reizbarkeit. Zu den seltenen schweren Nebenwirkungen gehören die Verschlimmerung von Depressionen, Psychosen, Nieren- und Herzversagen, bakterielle Infektionen und die Auslösung von Autoimmunität. Die FDA hat 2005 ein langwirksames Interferon (Peginterferon alfa-2a, in einer Dosis von 180 µg über 48 Wochen) zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B zugelassen; das Nebenwirkungsprofil von Peginterferon alfa-2a ist dem von kürzer wirkenden Interferonen sehr ähnlich. Andere verfügbare Behandlungen sind oral zu verabreichen und umfassen Nukleosid- oder Nukleotidanaloga, die in die Replikation des Hepatitis-B-Virus eingreifen. Zu den Vorteilen dieser Medikamente gehört ein relativ günstiges Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Interferon; die Dauerhaftigkeit des Ansprechens nach der Behandlung ist jedoch möglicherweise nicht so zuverlässig wie bei Interferon. Das erste dieser Medikamente war Lamivudin, das 1998 von der FDA zugelassen wurde. Weitere Medikamente zur Behandlung von HBV sind das im September 2002 von der FDA zugelassene Adefovir, das im März 2005 zugelassene Entecavir und das im Oktober 2006 zugelassene Telbivudin.

Patienten, die HBeAg-positiv sind und Anzeichen einer Lebererkrankung haben, sollten behandelt werden. Die Wahl der Behandlungsoptionen hängt von der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens, den Kosten, der Dauer der Behandlung, dem Nebenwirkungsprofil und der Wahrscheinlichkeit der Resistenzentwicklung ab. Es gibt einige Daten über die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die Behandlung bei Patienten, die mit Interferon behandelt werden, wobei die Erfolgschancen bei Patienten mit hohen ALT-Werten, aber niedrigen HBV-DNA-Werten höher sind. Analog dazu ist Lamivudin bei Patienten mit erhöhten ALT-Werten oder Entzündungen in der Leberbiopsie eher wirksam. Vergleichbare Prädiktoren für das Ansprechen auf die anderen antiviralen Medikamente wurden nicht ermittelt.

Die Ansprechrate für diese verschiedenen Therapien in dieser Population, definiert als Serokonversion (von HBeAg-positiv zu HBeAg-negativ, mit einem positiven HBeAb), ist unterschiedlich; die veröffentlichten Raten liegen bei 12 % (mit Adefovir), 16 % bis 18 % mit Lamivudin, 21 % mit Entecavir, 26 % mit Telbivudin und 32 % bis 33 % mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon. Andere Endpunkte (Normalisierung der Leberenzymwerte oder Verbesserung der Leberhistologie) werden in der Regel bei 50 bis 70 % der behandelten Patienten erreicht. Bei Patienten, die gut auf die Interferontherapie ansprechen, kommt es häufig zu einem Krankheitsschub, bei dem die Serum-ALT-Werte auf das Zwei- bis Dreifache des Ausgangswertes ansteigen, bevor eine Normalisierung eintritt. Wegen der Möglichkeit, dass ein Aufflackern der Lebererkrankung zu einer Dekompensation führen kann, wird der Einsatz von Interferon bei Patienten mit Leberzirrhose nicht empfohlen. Bei Patienten, die mit Lamivudin oder Adefovir behandelt werden, kommt es dagegen in der Regel nicht zum Aufflammen der Erkrankung. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Entecavir auch bei zirrhotischen Patienten sicher sein könnte.

Eine Behandlung von Patienten mit HBeAg-negativer Erkrankung ist ebenfalls möglich. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit der verschiedenen zugelassenen Therapien in Bezug auf den Verlust der Hepatitis-B-Virus-DNA oder die Normalisierung der Leberenzymwerte (bei etwa 60-70 %) gezeigt. Leider sind die Ansprechraten oft nicht von Dauer und die Rückfallquote nach Absetzen der Therapie sehr hoch. Daher ist die optimale Therapiedauer in dieser Bevölkerungsgruppe nicht definiert.

Ein wichtiger Aspekt bei Patienten, die mit Nukleosid- oder Nukleotidanaloga behandelt werden, ist die Möglichkeit des Auftretens resistenter Mutanten, die mit zunehmender Dauer der Behandlung zunimmt. Dies gilt insbesondere für die Behandlung mit Lamivudin, bei der die Resistenzraten zwischen 24 % nach einem Jahr und 42 % im zweiten Jahr der fortgesetzten Therapie liegen. Die Lamivudin-Resistenz äußert sich durch das Wiederauftreten von HBV-DNA im Serum, am häufigsten mit der YMDD-Mutante, die durch eine Aminosäuresubstitution in der HBV-DNA-Polymerase gekennzeichnet ist. Die Ergebnisse bei diesen Patienten sind unterschiedlich, aber das Auftreten eines mutierten Virus kann zu einem schweren Ausbruch der Lebererkrankung führen. Die Patienten sollten daher auf die Entwicklung einer Resistenz überwacht werden und eine Behandlung mit einem anderen Virostatikum in Betracht ziehen. Bei anderen Virostatika ist die Resistenzrate wesentlich geringer, aber keines von ihnen ist vor dieser Möglichkeit gefeit. Eine Kombinationstherapie mit mehreren Wirkstoffen ist wahrscheinlich wirksamer, um die Entwicklung von Resistenzen zu verhindern, aber die optimalen Kombinationen zur Verbesserung der Ansprechraten und der klinischen Ergebnisse sind noch nicht definiert.

Auch wenn die Einführung von Nukleotid- oder Nukleosidanaloga einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung der chronischen Hepatitis B darstellt, bleiben viele Fragen in Bezug auf die optimale Dosierung, Dauer und mögliche Kombinationen zur Verhinderung von Resistenzen, zur Erhöhung der langfristigen Suppression oder zur Förderung einer eventuellen Clearance. Eine Reihe anderer Medikamente, darunter Emtricitabin, Clevudin, Famciclovir und Tenofovir, haben ebenfalls eine gewisse Wirksamkeit gezeigt, häufig bei Patienten, die mit HIV koinfiziert sind, und werden daher in einer Reihe von klinischen Studien weiter untersucht. Diese sich abzeichnenden Therapien, einschließlich neuerer und wirksamerer antiviraler Wirkstoffe, geben in Verbindung mit einer aggressiven weltweiten Impfpolitik Anlass zu der Hoffnung, dass Hepatitis B eines Tages unter Kontrolle gebracht werden kann.

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Zusammenfassung

• Hepatitis B ist weltweit verbreitet. Besonders häufig tritt sie in Asien, Afrika südlich der Sahara, im Südpazifik, in Südamerika, im Nahen Osten und in der Arktis auf.
• Der weltweit häufigste Übertragungsweg von Hepatitis B ist der von der Mutter auf das Kind. Hepatitis B wird vorwiegend parenteral, durch intime persönliche Kontakte und perinatal übertragen.
• Zu den gefährdeten Personen gehören intravenöse Drogenkonsumenten, Kinder von Müttern mit HBV, Männer, die Sex mit Männern haben, Hämodialysepatienten und Personen, die kontaminiertem Blut oder Blutprodukten ausgesetzt waren.
• Die meisten akuten Infektionen verursachen keine Symptome. Das Risiko, eine chronische Infektion (oder den Trägerstatus) zu entwickeln, hängt vom Alter und der Immunfunktion des Patienten zum Zeitpunkt der Erstinfektion ab.
• Virale und Immunmarker sind im Blut nachweisbar, und im Laufe der Zeit entwickeln sich charakteristische Antigen-Antikörper-Muster. Der erste nachweisbare virale Marker ist HBsAg, gefolgt von HBeAg und HBV-DNA.
• Wirksame Impfstoffe gegen HBV, die einen Schutz von mehr als 90 % gegen HBV bieten, sind in den Vereinigten Staaten seit 1982 erhältlich. Der Hepatitis-B-Impfstoff wurde als der erste wirksame Impfstoff gegen Krebs bezeichnet, und seine Verwendung wird von der Weltgesundheitsorganisation seit 1997 weltweit für die Routineversorgung gefördert.
• Bei akuter Hepatitis B erfolgt die Behandlung unterstützend. Obwohl mehrere Fallserien veröffentlicht wurden, gibt es keine eindeutigen Beweise dafür, dass eine frühzeitige Therapie mit antiviralen Mitteln bei akuter Hepatitis B das Risiko einer Chronifizierung verringert oder die Heilung beschleunigt. Bei chronischer Hepatitis B wird eine Therapie zur Unterdrückung der viralen Replikation und zur Verhinderung des Fortschreitens der Lebererkrankung durchgeführt. Viele Behandlungsprogramme haben sich als wirksam erwiesen und wurden von der FDA und anderen staatlichen Gesundheitsbehörden auf der ganzen Welt zugelassen.

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