Explaining Accelerated Aging

Die Identifizierung eines zellulären Signalwegs, der an einem seltenen Syndrom des vorzeitigen Alterns beteiligt ist, legt eine Strategie zur Behandlung der Erkrankung nahe und bietet Einblicke in den normalen Alterungsprozess.

Das Altern ist ein wichtiger Risikofaktor für die meisten Krebsarten. Es ist jedoch nach wie vor unklar, wie genau das Altern zur Krebsentwicklung beiträgt, insbesondere weil es schwierig ist, den Alterungsprozess beim Menschen zu untersuchen. Um die Prozesse zu erforschen, die den menschlichen Alterungsprozess vorantreiben, hat Nard Kubben, Postdoktorand im Labor von CCR-Direktor Tom Misteli, Ph.D., seine Aufmerksamkeit auf ein äußerst seltenes vorzeitiges Alterungssyndrom gerichtet, die genetische Störung Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS).

HGPS verursacht viele Anzeichen vorzeitigen Alterns, einschließlich steifer Gelenke, Haarausfall und gealtert aussehender Haut, und die Patienten sterben in der Regel an Herzinfarkten oder Schlaganfällen in jungen Jahren. Überraschenderweise scheinen Patienten mit HGPS vor Krebs geschützt zu sein, und Mistelis Labor und andere untersuchen, warum.

Seit mehr als einem Jahrzehnt ist bekannt, dass HGPS durch eine Mutation im Gen für Lamin A, einem Strukturprotein des Zellkerns, verursacht wird. Die genetische Mutation führt dazu, dass die Zellen eine gestörte Form von Lamin A produzieren, die Wissenschaftler Progerin genannt haben. Dieses Protein stört eine Reihe von zellulären Eigenschaften und beeinträchtigt die Integrität des Zellkerns und des darin enthaltenen genetischen Materials, aber die Forscher wussten nicht, wie es solch ein zelluläres Chaos verursacht.

Kubben und Misteli verwendeten einen auf Bildgebung basierenden Screening-Ansatz, um Gene zu identifizieren, deren Hemmung die normale Funktion der Zellen trotz des Vorhandenseins von Progerin wiederherstellt. Wie sie in Cell berichten, führten ihre Experimente zu einem Signalweg, der den die Langlebigkeit fördernden Faktor NRF2 steuert, der normalerweise die Zellen vor den schädlichen Auswirkungen freier Radikale schützt. Die Forscher fanden Hinweise darauf, dass Progerin das NRF2-Protein abfängt und es daran hindert, auf die für die Reaktion der Zelle auf freie Radikale erforderlichen antioxidativen Gene zuzugreifen und sie einzuschalten. Infolgedessen bleiben freie Radikale bestehen und verursachen verschiedene Formen von Schäden, die den Defekten in den Zellen von Patienten mit HGPS zugrunde liegen.

Mistelis Team entdeckte, dass sie diese Probleme durch die Behandlung von Progerin-produzierenden Zellen mit chemischen Aktivatoren von NRF2, einschließlich des von der FDA zugelassenen Medikaments Oltipraz, lindern konnten. Die Reaktivierung von NRF2 kehrte die durch Progerin hervorgerufenen Defekte in verschiedenen Zelltypen, die die Wissenschaftler testeten, um, einschließlich der von HGPS-Patienten stammenden Stammzellen in einem Tiermodell.

Das Ergebnis deutet darauf hin, dass die Wiederherstellung der NRF2-Funktion eine vorzeitige Alterung bei Kindern mit HGPS verhindern und die Behandlung dieser seltenen Erkrankung revolutionieren könnte. Da geringe Mengen von Progerin auch von gesunden Menschen produziert werden und sich das störende Protein mit zunehmendem Alter anreichert, bringt die Entdeckung die Forscher auch dem Verständnis des normalen Alterungsprozesses auf molekularer Ebene und der Entwicklung therapeutischer Strategien zur Verlangsamung seiner Auswirkungen näher. Die Forschungsergebnisse deuten auch auf einen Zusammenhang zwischen dem antioxidativen Signalweg und den Auswirkungen des Alterns auf die Tumorentwicklung hin, da Veränderungen im NRF2-Signalweg mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht wurden.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

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