EXEMESTANE 25 mg überzogene Tabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: steroidaler Aromatasehemmer; antineoplastisches Mittel,

ATC: L02BG06

Wirkmechanismus

Exemestan ist ein irreversibler, steroidaler Aromatasehemmer, der strukturell mit dem natürlichen Substrat Androstendion verwandt ist. Bei Frauen nach der Menopause werden Östrogene hauptsächlich durch die Umwandlung von Androgenen in Östrogene durch das Enzym Aromatase in peripheren Geweben gebildet. Östrogenentzug durch Aromatasehemmung ist eine wirksame und selektive Behandlung von hormonabhängigem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Bei postmenopausalen Frauen senkte Exemestan p.o. die Serum-Östrogenkonzentrationen ab einer Dosis von 5 mg signifikant und erreichte die maximale Unterdrückung (>90%) mit einer Dosis von 10-25 mg. Bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen, die mit einer Tagesdosis von 25 mg behandelt wurden, wurde die Aromatisierung des gesamten Körpers um 98% reduziert.

Exemestan besitzt keine gestagene oder östrogene Aktivität. Eine leichte androgene Aktivität, die wahrscheinlich auf das 17-Hydro-Derivat zurückzuführen ist, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen beobachtet. In Studien mit mehreren täglichen Dosen hatte Exemestan keine nachweisbaren Auswirkungen auf die adrenale Biosynthese von Cortisol oder Aldosteron, gemessen vor oder nach ACTH-Belastung, was seine Selektivität in Bezug auf die anderen am steroidogenen Stoffwechselweg beteiligten Enzyme belegt.

Eine Substitution von Glukokortikoiden oder Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich. Ein nicht dosisabhängiger leichter Anstieg der LH- und FSH-Serumspiegel wurde selbst bei niedrigen Dosen beobachtet: dieser Effekt ist jedoch für die pharmakologische Klasse zu erwarten und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückkopplung auf Hypophysenebene aufgrund der Verringerung der Östrogenspiegel, die die hypophysäre Sekretion von Gonadotropinen auch bei postmenopausalen Frauen stimulieren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium

In einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie (IES), die an 4724 postmenopausalen Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem oder unbekanntem primären Brustkrebs durchgeführt wurde, Patientinnen, die nach einer 2 bis 3 Jahre dauernden adjuvanten Tamoxifen-Therapie krankheitsfrei geblieben waren, wurden randomisiert, um 3 bis 2 Jahre Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) zu erhalten und so eine insgesamt 5-jährige Hormontherapie zu absolvieren.

IES 52-monatige mediane Nachbeobachtung

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 52 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass eine sequentielle Behandlung mit Exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich zur Fortsetzung der Tamoxifen-Therapie verbunden war. Die Analyse zeigte, dass Exemestan im beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines Brustkrebsrezidivs im Vergleich zu Tamoxifen um 24 % reduzierte (Hazard Ratio 0,76; p = 0,00015). Der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das DFS war unabhängig vom Knotenstatus oder einer vorangegangenen Chemotherapie zu beobachten.

Exemestan reduzierte auch signifikant das Risiko für kontralateralen Brustkrebs (Hazard Ratio 0,57, p = 0,04158).

In der gesamten Studienpopulation wurde ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben für Exemestan (222 Todesfälle) im Vergleich zu Tamoxifen (262 Todesfälle) mit einer Hazard Ratio von 0,85 (Log-Rank-Test: p = 0,07362) beobachtet, was einer 15%igen Verringerung des Todesrisikos zugunsten von Exemestan entspricht. Eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos um 23 % (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,77; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0069) wurde für Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet, wenn man die vorab spezifizierten prognostischen Faktoren (d. h., ER-Status, Nodalstatus, vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten).

52-Monats-Hauptwirksamkeitsergebnisse bei allen Patienten (Intention-to-treat-Population) und Östrogenrezeptor-positiven Patienten

* Log-Rank-Test; ER+-Patientinnen = Östrogenrezeptor-positive Patientinnen;

a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines lokalen oder entfernten Rezidivs, eines kontralateralen Brustkrebses oder des Todes aus beliebiger Ursache;

b Das brustkrebsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines lokalen oder entfernten Rezidivs, eines kontralateralen Brustkrebses oder des Todes an Brustkrebs;

c Das entfernte rezidivfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines entfernten Rezidivs oder des Todes an Brustkrebs;

d Das Gesamtüberleben ist definiert als das Auftreten des Todes aus jeglicher Ursache.

In der zusätzlichen Analyse für die Untergruppe der Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem oder unbekanntem Status betrug die unbereinigte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,83 (Log-Rank-Test: p = 0,04250), was einer klinisch und statistisch signifikanten Verringerung des Sterberisikos um 17 % entspricht.

Die Ergebnisse der IES-Knochen-Substudie zeigten, dass bei Frauen, die nach einer zwei- bis dreijährigen Tamoxifen-Behandlung mit Exemestan behandelt wurden, eine moderate Verringerung der Knochenmineraldichte auftrat. In der Gesamtstudie war die Inzidenz von behandlungsbedingten Frakturen, die während des 30-monatigen Behandlungszeitraums ausgewertet wurde, bei Patientinnen, die mit Exemestan behandelt wurden, höher als bei Tamoxifen (4,5 % bzw. 3,3 %, p = 0,038).

Die Ergebnisse der IES-Unterstudie zum Endometrium zeigen, dass nach 2 Jahren Behandlung eine mediane Verringerung der Endometriumdicke um 33 % bei den mit Exemestan behandelten Patientinnen zu verzeichnen war, während es bei den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen keine nennenswerten Veränderungen gab. Die zu Beginn der Studienbehandlung gemeldete Endometriumverdickung konnte bei 54 % der mit Exemestan behandelten Patientinnen auf den Normalwert (<5 mm) zurückgeführt werden.

IES 87-monatige mediane Nachbeobachtung

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 87 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass eine sequentielle Behandlung mit Exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des DFS im Vergleich zur Fortsetzung der Tamoxifen-Therapie verbunden war. Die Ergebnisse zeigten, dass Exemestan im beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines Brustkrebsrezidivs im Vergleich zu Tamoxifen signifikant um 16% reduzierte (Hazard Ratio 0,84; p = 0,002).

Insgesamt zeigte sich der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das DFS unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorangegangenen Chemo- oder Hormontherapie. Die statistische Signifikanz wurde in einigen Untergruppen mit kleinen Stichprobengrößen nicht aufrechterhalten. Diese zeigten einen Trend zugunsten von Exemestan bei Patientinnen mit mehr als 9 positiven Knoten oder vorheriger Chemotherapie CMF. Bei Patientinnen mit unbekanntem Knotenstatus, anderer vorangegangener Chemotherapie sowie unbekanntem/fehlendem Status der vorangegangenen Hormontherapie wurde ein nicht statistisch signifikanter Trend zugunsten von Tamoxifen beobachtet.

Außerdem verlängerte Exemestan auch das brustkrebsfreie Überleben signifikant (Hazard Ratio 0.82, p = 0,00263) und das fernere rezidivfreie Überleben (Hazard Ratio 0,85, p = 0,02425).

Exemestan verringerte auch das Risiko für kontralateralen Brustkrebs, obwohl der Effekt in diesem beobachteten Studienzeitraum nicht mehr statistisch signifikant war (Hazard Ratio 0,74, p = 0,12983). In der gesamten Studienpopulation wurde ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben für Exemestan (373 Todesfälle) im Vergleich zu Tamoxifen (420 Todesfälle) mit einer Hazard Ratio von 0,89 (Log-Rank-Test: p = 0,08972) beobachtet, was einer 11%igen Verringerung des Todesrisikos zugunsten von Exemestan entspricht. Nach Anpassung an die vorab spezifizierten prognostischen Faktoren (d. h., ER-Status, Knotenstatus, vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten) wurde eine statistisch signifikante 18%ige Verringerung des Sterberisikos für Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen in der gesamten Studienpopulation beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,82; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0082).

In der zusätzlichen Analyse für die Untergruppe der Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem oder unbekanntem Status betrug die nicht bereinigte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,86 (Log-Rank-Test: p = 0,04262), was einer klinisch und statistisch signifikanten Verringerung des Sterberisikos um 14 % entspricht.

Die Ergebnisse einer Knochen-Teilstudie deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Exemestan über einen Zeitraum von 2 bis 3 Jahren im Anschluss an eine 3- bis 2-jährige Tamoxifen-Behandlung den Knochenverlust während der Behandlung erhöhte (mittlere prozentuale Veränderung der BMD nach 36 Monaten gegenüber dem Ausgangswert: -3,37 , -2,96 für Exemestan und -1,29 , -2,02 für Tamoxifen). Am Ende des 24-monatigen Nachbehandlungszeitraums gab es jedoch nur minimale Unterschiede in der Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert für beide Behandlungsgruppen, wobei die Tamoxifen-Gruppe eine etwas stärkere endgültige Verringerung der BMD an allen Stellen aufwies (mittlere prozentuale Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert 24 Monate nach der Behandlung -2,17 , -3,06 für Exemestan und – 3,44 , -4,15 für Tamoxifen).

Die Anzahl der während der Behandlung und während der Nachbeobachtung gemeldeten Frakturen war in der Exemestan-Gruppe signifikant höher als in der Tamoxifen-Gruppe (169 versus 122; p = 0,004), aber es wurde kein Unterschied in der Anzahl der als osteoporotisch gemeldeten Frakturen festgestellt.

IES 119-monatige Nachbeobachtung

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 119 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass eine sequentielle Behandlung mit Exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des DFS im Vergleich zur Fortführung der Tamoxifen-Therapie verbunden war. Die Analyse ergab, dass Exemestan über den beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines Brustkrebsrezidivs im Vergleich zu Tamoxifen um 14 % reduzierte (Hazard Ratio 0,86, p = 0,00393). Der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das Langzeitüberleben war unabhängig vom Knotenstatus oder einer vorangegangenen Chemotherapie zu beobachten.

Exemestan verlängerte auch signifikant das brustkrebsfreie Überleben (Hazard Ratio 0,83, p<0,00152) und das Überleben ohne Fernrezidiv (Hazard Ratio 0,86, p = 0,02213). Exemestan verringerte auch das Risiko für kontralateralen Brustkrebs; der Effekt war jedoch nicht mehr statistisch signifikant (Hazard Ratio 0,75, p = 0,10707).

In der gesamten Studienpopulation unterschied sich das Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen statistisch nicht, wobei 467 Todesfälle (19,9 %) in der Exemestan-Gruppe und 510 Todesfälle (21,5 %) in der Tamoxifen-Gruppe auftraten (Hazard Ratio 0,91, p = 0,15737, nicht um Mehrfachtests bereinigt). Für die Untergruppe der Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem oder unbekanntem Status betrug die nicht bereinigte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,89 (Log-Rank-Test: p = 0,07881) in der Exemestan-Gruppe im Vergleich zur Tamoxifen-Gruppe.

In der gesamten Studienpopulation wurde eine statistisch signifikante 14%ige Verringerung des Sterberisikos (Hazard Ratio für OS 0,86; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0257) für Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet, wenn man für die vordefinierten prognostischen Faktoren (d.h.,

Eine geringere Inzidenz anderer primärer Zweitkarzinome (nicht Brustkrebs) wurde bei mit Exemestan behandelten Patientinnen im Vergleich zu nur mit Tamoxifen behandelten Patientinnen beobachtet (9,9 % gegenüber 12,4 %).

In der Hauptstudie, die eine mediane Nachbeobachtungszeit aller Teilnehmerinnen von 119 Monaten (0 – 163.94) und einer medianen Dauer der Exemestan-Behandlung von 30 Monaten (0 – 40,41), wurde die Inzidenz von Knochenbrüchen bei 169 (7,3 %) Patientinnen in der Exemestan-Gruppe im Vergleich zu 122 (5.2%) Patientinnen in der Tamoxifen-Gruppe (p=0,004).

Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

In einer randomisierten, von Experten begutachteten, kontrollierten klinischen Studie hat Exemestan in einer Tagesdosis von 25 mg eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit, der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (TTP), gezeigt, Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) im Vergleich zu einer hormonellen Standardbehandlung mit Megestrolacetat bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, der nach oder während einer Behandlung mit Tamoxifen entweder als adjuvante Therapie oder als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittener Erkrankung fortgeschritten war.