Überleben und seine prognostischen Determinanten

Die Lebenserwartung bei ET ist nur geringfügig beeinträchtigt, wobei die mediane Überlebenszeit für Patienten unter 60 Jahren bei etwa 33 Jahren liegt8. Zu den klinischen Risikofaktoren für das Überleben bei ET gehören neben dem Alter auch Leukozytose und Thrombose in der Vorgeschichte11. Andererseits haben weder ein abnormaler Karyotyp (der bei ~7 % der Patienten festgestellt wird)12 noch der Status der Treibermutation13 bei ET nachweislich Auswirkungen auf das Gesamtüberleben oder das leukämiefreie Überleben; allerdings sind JAK2/MPL-mutierte Patienten deutlich thromboseanfälliger, während MPL-mutierte Fälle möglicherweise ein höheres Risiko für eine fibrotische Progression aufweisen13,14,15.

Eine kürzlich durchgeführte gezielte Sequenzierungsstudie ergab, dass Mutationen oder DNA-Varianten außer JAK2, CALR oder MPL bei ~53 % der Patienten mit ET gefunden werden, wobei TET2 (16 %), ASXL1 (11 %), DNMT3A (6 %) und SF3B1 (5 %) die häufigsten sind16. In der betreffenden Studie wurden SH2B3-, SF3B1-, U2AF1-, TP53-, IDH2- und EZH2-Mutationen als Risikofaktoren für das Gesamtüberleben, das Überleben ohne Myelofibrose oder Leukämie identifiziert; mindestens eine dieser Mutationen wurde bei ~15 % der Patienten festgestellt, und das mediane Überleben von Patienten mit und ohne ungünstige Mutationen betrug 9 bzw. 22 Jahre. Darüber hinaus wurde die Auswirkung dieser ungünstigen Mutationen auf das Überleben von den aktuellen klinischen Prognosemodellen nicht berücksichtigt, und die Beobachtungen wurden in einer externen Patientenkohorte validiert16. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel bei ET mit einem verkürzten Überleben korreliert, was darauf hindeutet, dass er ein biologisch genaueres Maß für die Myeloproliferation (im Gegensatz zur Leukozytose) und ein mögliches Surrogat für okkulte präfibrotische PMF darstellt17.

In Anbetracht der obigen Diskussion ist es wichtig, die risikofreie Untergruppe der ET-Patienten zu identifizieren, da sich ihr Überleben möglicherweise nicht signifikant von der alters- und geschlechtsgleichen Kontrollpopulation unterscheidet; solche Patienten sind durch die morphologische Bestätigung der von der WHO definierten ET (im Gegensatz zur präfibrotischen PMF), ein jüngeres Alter, das Fehlen einer Thromboseanamnese, das Fehlen einer Leukozytose, eine normale LDH und das Fehlen von MPL oder anderen ungünstigen Mutationen, wie oben beschrieben, gekennzeichnet. Andererseits wird das Vorhandensein von Risikofaktoren für das Überleben derzeit nicht zur Festlegung der Behandlung herangezogen, da eine spezifische Therapie bei ET das Überleben nachweislich nicht beeinflusst. Dementsprechend glauben wir nicht, dass es derzeit entscheidend ist, bei ET eine Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) durchzuführen, auch wenn dies nach Sicherstellung der Versicherungsdeckung und der Zustimmung des Patienten empfohlen wird. Mit anderen Worten, die Identifizierung von Risikofaktoren für das Überleben bei ET dient derzeit der Beratung der Patienten und der Krankheitsüberwachung und nicht der Entscheidung über die Behandlung.

Thrombose und ihre prognostischen Determinanten

Die derzeitige Behandlung bei ET ist in erster Linie zur Verhinderung thrombotischer Komplikationen angezeigt, die bei 10-20 % der Patienten auftreten können. In diesem Zusammenhang berücksichtigt die traditionelle zweistufige Risikostratifizierung zwei Risikoparameter: Alter >60 Jahre und Thrombosevorgeschichte. Dementsprechend wurden Patienten, die einen dieser beiden Risikofaktoren aufwiesen, als „traditionelles Hochrisiko“ eingestuft, während das Fehlen beider Risikofaktoren die „traditionelle Niedrigrisikogruppe“ definierte. In jüngerer Zeit haben jedoch mehrere Studien das Vorhandensein von JAK2/MPL-Mutationen als weiteren unabhängigen Risikofaktor für Thrombose bei ET identifiziert18,19. Zu den Risikofaktoren für eine arterielle Thrombose gehörten insbesondere die Thromboseanamnese, das Alter >60 Jahre, das Vorhandensein von JAK2V617F, Leukozytose und kardiovaskuläre Risikofaktoren und für eine venöse Thrombose das männliche Geschlecht19, während ein geringeres Thromboserisiko bei Patienten mit extremer Thrombozytose19 und bei Patienten mit CALR-Mutationen20,21 nachgewiesen wurde.

Zeitgenössische Risikostratifizierung

Die Thrombosedaten von 1019 Patienten mit WHO-definierter ET wurden kürzlich neu analysiert18; in der „traditionellen Niedrigrisikogruppe“ war die jährliche Thromboserate bei Patienten, die weder JAK2/MPL-Mutationen noch kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen, am niedrigsten (0.44%), nicht signifikant höher bei JAK2-unmutierten Patienten mit CV-Risikofaktoren (1,05%) und signifikant höher bei JAK2-mutierten Patienten mit (2,57%) oder ohne (1,59%) CV-Risikofaktoren; es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen JAK2-mutierten „traditionellen Niedrigrisiko“-Patienten mit oder ohne CV-Risikofaktoren. In der „traditionellen Hochrisikogruppe“ wurde in der betreffenden Studie18 festgestellt, dass die Thromboseanamnese signifikant nachteiliger ist als das fortgeschrittene Alter, und es wurde auch gezeigt, dass die nachteilige Wirkung von JAK2-Mutationen bei Patienten, deren Hochrisikostatus durch das fortgeschrittene Alter bestimmt wurde, deutlicher zu Tage trat, während die zusätzliche Wirkung bei Patienten mit Thromboseanamnese begrenzt war; diese Beobachtungen aus dem überarbeiteten internationalen prognostischen Scoring-System für die Thrombose der essentiellen Thrombozythämie wurden vor kurzem durch eine andere Studie22 bestätigt.

Auf der Grundlage der obigen Ausführungen betrachten wir derzeit vier Risikogruppen bei ET: Die „Gruppe mit sehr niedrigem Risiko“ ist definiert durch das Fehlen aller drei unabhängigen Risikofaktoren für Thrombose, einschließlich Thrombosevorgeschichte, JAK2/MPL-Mutationen und fortgeschrittenem Alter; die „Gruppe mit niedrigem Risiko“ ist definiert durch das Vorhandensein von JAK2/MPL-Mutationen bei ansonsten jüngeren Patienten ohne Thrombosevorgeschichte; die „Gruppe mit mittlerem Risiko“ bezieht sich auf ältere Patienten ohne JAK2/MPL-Mutationen ohne Thrombosevorgeschichte; und die „Gruppe mit hohem Risiko“ ist definiert durch das Vorhandensein entweder einer Thrombosevorgeschichte oder einer JAK2/MPL-Mutation bei einem älteren Patienten (Abb.

Abb. 1: Aktueller Behandlungsalgorithmus bei essentieller Thrombozythämie

Zweitlinienbehandlung bei Hydroxyharnstoff-intoleranten oder -refraktären Patienten mit pegyliertem IFN-α oder Busulfan

Risikoadaptierte Therapie: „sehr risikoarme“ Erkrankung

Zurzeit gibt es keine Belege aus prospektiven kontrollierten Studien, um Behandlungsempfehlungen für jede der oben genannten vier Risikokategorien bei ET abzuleiten. Solange solche Informationen nicht vorliegen, ist es vernünftig, Patienten mit einer „sehr risikoarmen“ Erkrankung ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren zu beobachten und eine einmal tägliche Aspirintherapie nur bei Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren in Betracht zu ziehen (Abb. 1). Mit anderen Worten, eine Aspirintherapie bei ET mit „sehr geringem Risiko“ sollte nicht automatisch erfolgen, insbesondere in Anbetracht der Tatsache, dass ein erheblicher Anteil dieser Patienten ein erworbenes von-Willebrand-Syndrom (AVWS) mit erhöhter Blutungsneigung aufweist23; diese besondere Komplikation tritt eher bei extremer Thrombozytose auf24. Darüber hinaus haben andere Studien darauf hingewiesen, dass eine Aspirin-Therapie das Risiko einer arteriellen Thrombose bei ET mit niedrigem Risiko in Verbindung mit kardiovaskulären Risikofaktoren verringert, nicht aber bei anderen Patienten25. Da Patienten mit einer ET mit „sehr niedrigem Risiko“ entweder CALR-mutiert oder dreifach negativ sind, weisen sie in der Regel eine extreme Thrombozytose auf, die per se keine spezifische Behandlung erfordert, unabhängig davon, wie hoch die Thrombozytenzahl sein mag, solange der Patient asymptomatisch bleibt. Wenn jedoch bei solchen Patienten mit extremer Thrombozytose Symptome oder Blutungskomplikationen auftreten, ist es sinnvoll, ein zytoreduktives Mittel einzusetzen, mit dem Ziel, die Thrombozytenzahl im Einklang mit dem Verschwinden des jeweiligen Symptoms zu halten.

Risikoangepasste Therapie: „low-risk“-Krankheit

Bei der „low-risk“-ET (d. h. junge JAK2/MPL-mutierte Patienten ohne Thromboseanamnese) haben die oben genannten neueren Studien ein Restrisiko für Thrombosen trotz der Behandlung nach den traditionellen Behandlungsrichtlinien aufgezeigt18,26. Daher ist es sinnvoll, eine weitere Optimierung der Aspirintherapie bei diesen Patienten in Erwägung zu ziehen, indem sie zweimal täglich“ statt einmal täglich“ behandelt werden, insbesondere bei Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren26. Die Begründung für eine zweimal tägliche Aspirin-Dosierung bei ET-Patienten mit „niedrigem Risiko“ und JAK2/MPL-Mutation beruht in erster Linie auf neuen Daten über die Unzulänglichkeit einer einmal täglichen Aspirin-Dosierung für eine optimale 24-Stunden-Suppression der Thromboxan-A2-Synthese bei hohem Thrombozytenumsatz und dem Nachweis einer überlegenen biologischen Wirksamkeit bei ET mit zweimal täglicher Dosierung27,28.

Risikoangepasste Therapie: „Intermediäres Risiko“

Rezente Studien haben nahegelegt, dass „fortgeschrittenes Alter“ an sich ein schwacher Risikofaktor für Thrombose ist und möglicherweise nicht so nachteilig ist wie eine Thrombose in der Vorgeschichte18,26. Diese Beobachtungen haben uns dazu veranlasst, die ET-Kategorie „traditionell hohes Risiko“ in „mittleres Risiko“, definiert durch das Vorhandensein von fortgeschrittenem Alter ohne Thromboseanamnese oder JAK2/MPL-Mutationen, und „hohes Risiko“, definiert durch das Vorhandensein einer Thromboseanamnese oder das Vorhandensein von sowohl fortgeschrittenem Alter als auch JAK2/MPL-Mutationen, zu unterteilen. Diese Unterscheidung ist therapeutisch relevant, da sie die Möglichkeit bietet, eine zytoreduktive Therapie bei älteren Patienten ohne JAK2/MPL-Mutation und ohne Thromboseanamnese oder kardiovaskuläre Risikofaktoren zu vermeiden (Abb. 1); in einer der oben genannten Studien18 lag das jährliche Thromboserisiko bei diesen Patienten bei 1,44 %, verglichen mit 4,17 % bei Vorliegen sowohl von JAK2-Mutationen als auch von kardiovaskulären Risikofaktoren (p = 0,01), und war ähnlich hoch wie bei Patienten mit „niedrigem Risiko“ (1,59-2,57 %). Dementsprechend halten wir eine zytoreduktive Therapie bei diesen Patienten nicht für zwingend erforderlich (Abb. 1).

Risikoangepasste Therapie: „Hochrisiko“-Krankheit

Vor Jahrzehnten wurde die „Hochrisiko“-Krankheit bei ET durch das Vorhandensein eines von drei klinischen Parametern definiert: Thrombose in der Vorgeschichte, fortgeschrittenes Alter und lange Dauer der Thrombozytose29. Später wurden in einer randomisierten Studie, in der Hydroxyharnstoff zur Behandlung von Hochrisikokrankheiten eingesetzt wurde, Patienten mit einer Thrombozytenzahl >1500 × 10(9)/L ausgeschlossen, weil man der Meinung war, dass solche Patienten wegen einer erhöhten Blutungsneigung behandelt werden müssten30. Im Laufe der Jahre hat sich gezeigt, dass eine extreme Thrombozytose bei ET nicht per se das Thromboserisiko erhöht und möglicherweise sogar mit einem geringeren Risiko für arterielle Thrombosen verbunden ist19,31. Auch die mit extremer Thrombozytose einhergehende Blutungsneigung wurde mit AVWS24 in Verbindung gebracht, die sowohl mit als auch ohne extreme Thrombozytose23 auftreten kann und auf die wirksam untersucht und entsprechend behandelt wird. Daher sollte die Thrombozytenzahl an sich nicht mehr zur Risikostratifizierung bei ET herangezogen werden.

Ungeachtet dessen wurde die Behandlung der „traditionellen Hochrisiko“-ET in erster Linie von den Ergebnissen einer randomisierten Studie zu Hydroxyharnstoff gegenüber keiner zytoreduktiven Behandlung bei Hochrisikopatienten geleitet, mit dem Ziel, die Thrombozytenzahl unter 600 × 10(9)/L30 zu halten; die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil für die Hydroxyharnstofftherapie (Thromboserate von 3,6 gegenüber 24 %). Seitdem wurden erfolglose Versuche unternommen, die Hydroxyharnstoff-Behandlung bei ET zu verbessern32,33. Dementsprechend ist Hydroxyharnstoff in Kombination mit einer einmal täglichen Aspirin-Therapie34 nach wie vor der Standard für die Behandlung von Patienten, die heutzutage als „Hochrisikopatienten“ eingestuft werden (Abb. 1). Unser konventioneller Behandlungsansatz18,26 ist jedoch verbesserungsfähig, und wir unterstreichen die Notwendigkeit, die antithrombotische Wirkung zu maximieren, indem wir bei Patienten mit arterieller Thrombose in der Vorgeschichte die Aspirindosierung auf alle 12 Stunden verkürzen und bei Patienten mit venöser Thrombose in der Vorgeschichte eine langfristige systemische Antikoagulation sicherstellen (Abb. 1). Darüber hinaus ist es sinnvoll, die einmal tägliche Aspirin-Therapie zusammen mit der systemischen Antikoagulation bei Patienten fortzusetzen, bei denen ein Risiko für eine arterielle Thrombose besteht (Abb. 1). Diesbezüglich gibt es Belege für den zusätzlichen Wert einer Aspirin-Therapie bei der Vorbeugung von rezidivierenden Venenthrombosen35,36.

Behandlungsoptionen für Patienten, die Hydroxyharnstoff nicht vertragen oder refraktär sind

Es gibt derzeit vier Medikamente, die als Zweitlinientherapie bei ET in Frage kommen: pegyliertes Interferon-α (IFN-α), Busulfan, Anagrelid und Pipobroman. Unsere derzeitige Wahl für die Zweitlinientherapie ist pegyliertes IFN-α (Anfangsdosis 90 mcg SC wöchentlich). Die Behandlung mit pegyliertem IFN-α bei ET hat sich als relativ sicher und wirksam erwiesen und wurde bei einigen Patienten sowohl mit klinischen (70-80 %) als auch mit molekularen (10-20 %) Remissionen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Vorliegen von CALR-Mutationen37,38; die Relevanz der letztgenannten Beobachtung im Hinblick auf ein aussagekräftiges gesundheitliches Ergebnis bleibt jedoch ungewiss. Busulfan (Anfangsdosis 2-4 mg/Tag) ist eine sinnvolle Alternative für die Zweitlinientherapie bei ET und hat sich ebenfalls als sicher und wirksam erwiesen und führt sowohl bei ET als auch bei PV zu molekularen Remissionen39,40; bei Patienten mit ET oder PV, die Hydroxyharnstoff nicht vertragen oder refraktär sind, hat sich gezeigt, dass das Medikament bei der Mehrheit der Patienten ein dauerhaftes hämatologisches Ansprechen und bei einer Minderheit ein molekulares Ansprechen bewirkt41,42,43. Im Hinblick auf die anhaltenden Bedenken hinsichtlich der Leukämogenität von Arzneimitteln fand eine große internationale Studie mit mehr als 1500 Patienten mit PV keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Busulfan, IFN-α oder Hydroxyharnstoff, bestätigte aber den besonderen Zusammenhang mit Pipobroman44. In einem bemerkenswerten Vertrauensvotum für den Einsatz von Busulfan bei MPN unterstrich ein prominenter Hämatologe die Tatsache, dass Busulfan im Vergleich zu anderen Alkylierungsmitteln weniger DNA/RNA-Bindung, keine Inter- oder Intra-Strang-DNA-Bindung und keine Immunsuppression aufweist45.

Anagrelid wurde in kontrollierten Studien auf seine Wirksamkeit und Sicherheit als Erstlinientherapie bei ET untersucht32,33; die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass Anagrelid in einer Studie Hydroxyharnstoff nicht unterlegen war33, in der zweiten Studie jedoch schädlich für die Patienten sein könnte32. In der letztgenannten Studie traten bei Patienten, die Anagrelid erhielten, häufiger arterielle Thrombosen, Blutungskomplikationen und fibrotische Progression auf. Ebenso haben nicht kontrollierte Studien ergeben, dass mehr als ein Viertel der Patienten, die eine Anagrelid-Therapie erhalten, anämisch werden, während bei einem geringeren Prozentsatz Niereninsuffizienz und kardiale Komplikationen wie Arrhythmie und Kardiomyopathie auftreten46,47,48,49,50. Daher ziehen wir eine Anagrelid-Therapie derzeit nur in Betracht, wenn alle anderen medikamentösen Optionen, einschließlich Hydroxyharnstoff, IFN-α und Busulfan, versagt haben. Schließlich empfehlen wir trotz einiger unkontrollierter Berichte über Sicherheit und Wirksamkeit51,52,53 derzeit keine Pipobroman-Behandlung bei ET, da es kontrollierte Hinweise auf Leukämogenität gibt, die bei Patienten mit PV beobachtet wurden54.

Behandlung während der Schwangerschaft

Die aktuellen Behandlungsempfehlungen für junge Frauen, die schwanger werden möchten oder schwanger sind, umfassen einmal tägliches Aspirin für eine „sehr risikoarme“ oder „risikoarme“ Erkrankung und pegyliertes IFN-α für eine Erkrankung mit hohem Risiko55. Sowohl die Aspirin- als auch die IFN-α-Therapie haben sich als sicher für die Anwendung während der Schwangerschaft erwiesen und könnten mit einer geringeren Fehlgeburtenrate bei Frauen mit ET verbunden sein55,56,57. Der zusätzliche Wert anderer Maßnahmen, einschließlich Thrombozyten-Apherese oder niedermolekulares Heparin, ist unklar und wird nicht empfohlen58.