Zwei pharmazeutische Unternehmen haben sich der Herausforderung gestellt, eine funktionelle Heilung der chronischen Hepatitis B zu erreichen, die eine lebenslange Therapie erfordert, aber nur eines von ihnen hat bedeutende Fortschritte gemacht. Als funktionelle Heilung wird eine Situation bezeichnet, in der ein Virus im Körper verbleibt, aber vom Immunsystem ohne Medikamente kontrolliert wird.

Assembly Biosciences, das Vebicorvir, den ersten Kerninhibitor des Hepatitis-B-Virus (HBV), entwickelt hat, hat in einer Studie versucht, die Behandlung abzubrechen, konnte aber die virologische Reaktion nicht aufrechterhalten.

Im Gegensatz dazu gab GSK bekannt, dass es einer „funktionellen Heilung“ von Hepatitis B einen Schritt näher gekommen ist, da sein Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Kandidat GSK3228836 das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und dessen DNA durch eine vierwöchige Behandlung in einer Studie entfernt hat.

Assembly Biosciences teilte am Donnerstag mit, dass seine Phase-2-Erweiterungsstudie mit Vebicorvir ihr Ziel nicht erreicht hat.

In den vorangegangenen Studien zeigte Vebicorvir in Kombination mit einem nukleotidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NrtI) eine erfolgreiche, tiefere virale Unterdrückung. Daher testete das Unternehmen, ob Patienten, die mindestens 12-18 Monate lang Vebicorvir plus NrtI erhalten hatten, auch nach Absetzen der Therapie noch ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) aufwiesen.

Assembly Biosciences setzte sich das Ziel, in Woche 24 eine SVR von 15 Prozent zu erreichen. In Woche 16 haben jedoch 39 von 41 Patienten einen Rückfall erlitten.

Unter den 23 Patienten, die HBeAg-negativ waren, haben 22 einen Rückfall erlitten, so dass die SVR nur 4 Prozent beträgt. Sechzehn von ihnen erlitten in der vierten Woche nach Absetzen der Behandlung einen Rückfall. Von 18 HBeAg-positiven Patienten erlitten 17 in der vierten Woche nach Absetzen der Therapie einen Rückfall, wobei die SVR bei 6 Prozent lag.

„Wie wir bereits angedeutet hatten, glauben wir, dass eine SVR24-Rate von mindestens 15 Prozent einen bedeutenden ersten Fortschritt in der HBV-Endlichkeitstherapie markiert hätte, aber die vorläufigen Ergebnisse haben gezeigt, dass wir diese Marke nicht erreichen werden.“ CEO und Präsident von Assembly Biosciences John McHutchison sagte. „Obwohl wir gerade erst mit der Analyse der Daten beginnen und dies nicht das Ergebnis ist, das wir uns erhofft hatten, sind wir der festen Überzeugung, dass es das richtige Experiment war, das wir durchgeführt haben, und dass die gewonnenen Erkenntnisse in das Feld und unsere laufenden Entwicklungsprogramme einfließen werden.“

Das Unternehmen bereitet eine Phase-3-Studie zu Vebicorvir mit BeiGene in China vor, wo ein Drittel der chronischen HBV-Patienten weltweit lebt. Das Unternehmen plant, die zusätzliche Wirksamkeit von Vebicorvir bei Patienten zu prüfen, bei denen die herkömmliche NrtI-Therapie nicht ausreicht.

Assembly Biosciences verfügt auch über die Kerninhibitorkandidaten ABI-H2158 und ABI-H3733 der zweiten und dritten Generation. Angesichts des Scheiterns der Vebicorvir-Studie ist es jedoch unklar, ob das Unternehmen die Entwicklung von Core-Inhibitoren der zweiten und dritten Generation, die den gleichen Mechanismus wie Vebicorvir haben, durchziehen könnte.

Assembly Biosciences sagte, es plane, in der ersten Hälfte des nächsten Jahres mit Phase-3-Studien zur Dreifachkombination von Vebicorvir mit NrtI und einem RNAi-Therapeutikum von Arbutus zu beginnen.

Im Gegensatz zu Assembly Biosciences sagte GSK, der RNAi-Therapeutikumskandidat GSK3228836 zeige sein Potenzial, ein funktionelles Heilmittel zu werden.

Ende August gab GSK die Ergebnisse der Phase-2a-Studie zu dem Medikamentenkandidaten auf dem von der European Association for the Study of the Liver organisierten Digital International Liver Congress bekannt.

Das Unternehmen sagte, dass die vierwöchige Behandlung mit GSK3228836 im Vergleich zu Placebo eine überlegene Wirkung bei der Reduzierung von HBsAg und DNA bei Patienten zeigte, die konventionelle Nukleosid- oder Nukleotidanaloga (NA) erhielten, sowie bei behandlungsnaiven chronischen Hepatitis-B-Patienten.

HBsAg ist ein „Surrogatmarker“ für chronische Hepatitis B, der den Zeitpunkt des Endes der antiviralen Behandlung anzeigt. Die U.S.A., Europa und Korea empfehlen das Absetzen der antiviralen Therapie nach HBsAg-Verlust (funktionelle Heilung), aber die Empfehlung ist nicht durch Beweise belegt, da HBsAg-Verluste extrem selten sind.

Die jüngste Studie von GSK zeigte jedoch, dass GSL3228836 das HBsAg reduzieren und den langfristigen HBsAg-Verlust erhöhen kann.

In der Phase-2a-Studie von GSK teilten die Forscher 31 Patienten in drei Gruppen ein und verabreichten ihnen vier Wochen lang GSK3228836 in den Dosierungen 150 mg, 300 mg und Placebo. Nach Verabreichung der letzten Dosis nahmen alle Patienten sechs Monate lang die herkömmliche NA-Therapie, Tenofovir oder Entecavir, zur Nachuntersuchung ein.

Die Ergebnisse zeigten, dass die GSK3228836-300mg-Gruppe (16 Patienten) einen Rückgang des HBsAg aufwies. Der Rückgang trat bei allen vier Patienten mit NA-Therapieanamnese und NA-naiven 12 Patienten auf.

„Das Ziel, eine funktionelle Heilung in einem frühen Alter zu erreichen, würde möglicherweise ein geringeres Risiko für leberbezogene Komplikationen und Leberkrebs mit sich bringen“, sagte Professor Man-Fung Yuen vom Queen Mary Hospital an der Universität Hongkong, der die Studie leitete, in einer Erklärung. „Außerdem würde die mit einer funktionellen Heilung einhergehende verbesserte Immunkontrolle es den Patienten möglicherweise ermöglichen, auf Langzeitmedikamente zu verzichten“.