Eine neue pädiatrische AKI-Definition: Auswirkungen des Versuchs, die perfekte Mausefalle zu bauen

• Akute Nierenverletzung
• Kinder
• Definition

„Wer nach Perfektion sucht, wird nie zufrieden sein.“ Leo Tolstoi

Forscher haben sich in den letzten zwei Jahrzehnten intensiv mit der Epidemiologie der AKI und ihren Folgen bei hospitalisierten Patienten befasst. Die Standardisierung und anschließende Kalibrierung der Kriterien für die Diagnose und den Schweregrad der AKI waren entscheidend, um unser Verständnis dafür zu verbessern, wie dieser Zustand zur Morbidität und Mortalität der Patienten beiträgt. Ohne eine solche Standardisierung wäre es unmöglich, die Ergebnisse verschiedener Patientengruppen und Studien zu vergleichen.

Das ursprüngliche AKI-Diagnosekonstrukt RIFLE sah sowohl Serumkreatinin als auch Urinausscheidung als Diagnose- und Einstufungskriterien für AKI vor.1 Kritisch kranke erwachsene Patienten, die eine durch RIFLE definierte AKI entwickeln, weisen eine erhöhte Morbidität und Mortalität auf, ein Zusammenhang, der mit zunehmendem Schweregrad der AKI stärker ist, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache der Erkrankung.2 Da ein Anstieg des Serumkreatinins um 0,3 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert ebenfalls mit schlechten Ergebnissen bei erwachsenen Patienten assoziiert ist,3 hat das AKI-Netzwerk (AKIN) die Kriterien für die AKI-Diagnose in der Folge so angepasst, dass sie diesen Schwellenwert enthalten.4

Im Jahr 2007 haben meine Kollegen und ich in unserem Versuch, eine kinderspezifischere AKI-Mausefalle zu bauen, das pädiatrische RIFLE (pRIFLE) entwickelt, eine pädiatrische Modifikation der RIFLE-Kriterien für Erwachsene. Anstelle von Änderungen der Serumkreatininkonzentration verwendet pRIFLE Änderungen der geschätzten Kreatinin-Clearance (eCCl), bei der die Größe des Patienten in die Berechnung einfließt.5 Wir begründeten diesen Ansatz mit der Sorge, dass ein standardmäßiger Schwellenwert für die Änderung der Serumkreatinin-Konzentration das Wachstum und die Entwicklung von Kindern nicht berücksichtigen würde, die zu einer Zunahme der Muskelmasse und einem daraus resultierenden physiologischen Anstieg der normalen Serumkreatinin-Konzentration führen. Kinder, die eine nach den pRIFLE-Kriterien definierte AKI entwickelten, wiesen ebenfalls erhöhte Morbiditäts- und Mortalitätsraten auf, obwohl der Zusammenhang nur bei Patienten mit einer pRIFLE-Verletzung (eCCl um 50 % gesunken und Urinausscheidung <0,5 ml/kg pro Stunde über 16 Stunden) oder einem pRIFLE-Versagen (eCCl um 75 % gesunken oder eCCl<35 ml/min pro 1,73 m2 und Urinausscheidung <0,3 ml/kg pro Stunde über 24 Stunden oder Anurie über 12 Stunden) nachgewiesen wurde. Eine anschließende systematische Überprüfung von 12 pädiatrischen Studien bestätigte die Art dieses Zusammenhangs.6

Fünf Jahre später, im Jahr 2012, entwickelte die Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI-Arbeitsgruppe Diagnose- und Einstufungskriterien für AKI, die das RIFLE-, AKIN- und pRIFLE-System harmonisierten.7 In einem kürzlich durchgeführten Vergleich der AKI-Epidemiologie und der damit verbundenen Ergebnisse bei hospitalisierten Kindern unter Verwendung von pRIFLE, AKIN und KDIGO8 stellten wir fest, dass die Verwendung dieser Definitionen zwar zu Unterschieden bei der Inzidenz und der Stadieneinteilung führte, alle drei jedoch ähnliche Zusammenhänge mit der Morbidität und Mortalität der Patienten aufwiesen. Wir kamen zu dem Schluss, dass die KDIGO sowohl für pädiatrische als auch für erwachsene Patienten anwendbar ist, was wir als Vorteil ansahen und auf die „Notwendigkeit einer einheitlichen AKI-Definition“ hinwiesen. Zu diesem Zweck wurden in zwei großen, prospektiven, multinationalen Studien zur AKI-Epidemiologie und zu den Behandlungsergebnissen bei kritisch kranken Erwachsenen (AKI-Epidemiologic Prospective Investigation study)9 und Kindern (Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology study)10 die KDIGO-Kriterien als Ergebnismaßstab verwendet. Beide Studien zeigten, dass die AKI nach den KDIGO-Kriterien ein erhöhtes Risiko für die Morbidität und Mortalität der Patienten mit sich bringt.

In dieser Ausgabe des Journal of the American Society of Nephrology beschreiben Hou et al.11 die Entwicklung eines neuartigen pädiatriespezifischen AKI-Diagnoseinstruments auf der Grundlage des Kreatininwerts, das als pädiatrisches Referenzwert-optimiertes Kriterium für AKI bei Kindern (pROCK) bezeichnet wird. Die Beweggründe der Forscher für die Entwicklung ihrer besseren AKI-Mausefalle waren ähnlich wie die Beweggründe für die Entwicklung von pRIFLE: Sie befürchteten, dass pRIFLE und KDIGO bei Personen mit niedrigen und stark schwankenden Serumkreatininwerten, wie sie für kleine Kinder charakteristisch sind, problematisch sind. Diese Befürchtung wird durch die oben erwähnte Studie bestätigt, in der die pRIFLE-, AKIN- und KDIGO-Kriterien miteinander verglichen wurden8 , wobei etwa die Hälfte der Kinder eine AKI der Stufe 1 (pRIFLE-Risiko) aufwiesen.

Die Forscher der pROCK-Studie führten ein äußerst gründliches statistisches Verfahren durch, um die Referenzwerte für die Veränderung des Serumkreatinins für drei verschiedene altersbasierte Gruppen zu bewerten, und nutzten diese Ergebnisse dann, um die 95 %-Konfidenzschwelle zu entwickeln, die für jede Gruppe als obere Grenze des Normalwerts angesehen werden kann. Als Ergebnis dieser Analyse wurden die pROCK-Kriterien für die AKI-Diagnose zweidimensional angelegt und definieren die pädiatrische AKI als einen Anstieg des Serumkreatinins um 20 μmol/L (0,23 mg/dl) und einen Anstieg um 30 % gegenüber dem Ausgangswert. In Bezug auf die Stadieneinteilung klassifizierte pROCK das AKI-Stadium 2 als einen Anstieg des Serumkreatinins von ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) und einen Anstieg von ≥60% gegenüber dem Ausgangswert und das AKI-Stadium 3 als einen Anstieg des Serumkreatinins von ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) und einen Anstieg von ≥120% gegenüber dem Ausgangswert.

Die Forscher verglichen dann die AKI-Epidemiologie und die damit verbundenen Ergebnisse, die nach den pRIFLE-, KDIGO- und pROCK-Kriterien definiert wurden, anhand von Daten aus einer Datenbank von >102.000 hospitalisierten Kindern, bei denen mindestens zwei Serumkreatinin-Tests im Abstand von ≤7 Tagen durchgeführt wurden. Das primäre Ergebnis war die Sterblichkeit während des Krankenhausaufenthalts, mit sekundären Ergebnissen der Sterblichkeit nach 15, 30, 60 und 90 Tagen, bei Patienten mit oder ohne AKI. Sie stellten fest, dass die AKI-Inzidenzrate bei Verwendung der pROCK-Definition (5,3 %) deutlich niedriger war als bei Verwendung der KDIGO- oder pRIFLE-Kriterien (10,2 % bzw. 15,2 %). Die Forscher stellten außerdem fest, dass die AKI-Inzidenz nach KDIGO und pRIFLE bei Kindern mit niedrigeren Serumkreatinin-Ausgangswerten viel höher war, was den Vorteil des zweidimensionalen Charakters von pROCK unterstreicht.

Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass die von pROCK definierte AKI stärker mit der Sterblichkeit assoziiert war als die AKI nach den anderen beiden Systemen, wobei jedoch zu beachten ist, dass die von pRIFLE und KDIGO definierte AKI ebenfalls mit der Sterblichkeit assoziiert war. Außerdem sind die Unterschiede in der c-Statistik für die Vorhersage der Zeit bis zum Tod zwar statistisch signifikant, aber gering und scheinen nicht unbedingt klinisch unterschiedlich zu sein. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass ein großer Teil der Kinder mit KDIGO- und pRIFLE-definierter AKI im Stadium 1 innerhalb der normalen Serumkreatinin-Variabilität lag und dass pROCK eine Überdiagnose der AKI vermeiden kann. Sie legen nahe, dass pROCK als AKI-Diagnosekriterium für Kinder verwendet werden sollte.

Bei der Bewertung von Diagnosekriterien liegt der Schwerpunkt in der Regel auf der Optimierung entweder der Sensitivität oder der Spezifität. Wie die Forscher anmerken, kann die Verwendung von zu empfindlichen Kriterien zur Diagnose von AKI dazu führen, dass Patienten möglicherweise unnötige und möglicherweise kostspielige oder invasive Tests oder therapeutische Eingriffe erhalten. Aber ist es wirklich der Fall, dass Ärzte beispielsweise bei einem Patienten mit AKI im Stadium 1 eine Dialyse oder andere aggressive Maßnahmen einleiten würden? Ich bezweifle das ernsthaft.

Ich würde argumentieren, dass Kliniker eher die Sensitivität als die Spezifität, die pROCK ausnutzt, bevorzugen sollten, weil das Risiko einer AKI-Progression bedeutet, dass Kinder mehr Aufmerksamkeit benötigen, nicht weniger. Da das Serumkreatinin erst dann ansteigt, wenn die Nierenreserve aufgebraucht ist, würde die Verwendung einer spezifischeren Definition den Kliniker bei der Einleitung einer möglichen Intervention weiter zurückwerfen. Die AKI ist ein Syndrom, keine Krankheit, und der Ausschluss der verschiedenen schädigenden Krankheiten, die sie verursachen, ist der Schlüssel zur Bewertung der AKI im Stadium 1, die häufig in schwerere Stadien übergeht. Daher besteht die Gefahr, dass die Anwendung spezifischerer Kriterien wie pROCK dazu führen könnte, dass Kliniker bei Patienten, bei denen eine AKI durch pROCK „ausgeschlossen“ wurde, keine weiterführenden Kreatinin-Tests anordnen. Der ursprüngliche RIFLE-Artikel verstand das „R“ des Akronyms als Bezeichnung für einen Patienten, bei dem ein „Risiko“ für eine Nierenfunktionsstörung besteht, und nicht für eine AKI an sich.1

Die Anwendung empfindlicher Kriterien, wie z. B. KDIGO, könnte daher zur Folge haben, dass ein weiterer kostengünstiger Bluttest angeordnet wird; die Anwendung spezifischer Kriterien, wie z. B. pROCK, könnte dazu führen, dass das kurze Zeitfenster verpasst wird, um nephrotoxische Antibiotika abzusetzen oder eine Sepsis zu diagnostizieren und lebensrettende Antibiotika zu verabreichen. Es ist möglich, dass pROCK für die Forschung und die Untersuchung von AKI-bezogenen Ergebnissen nützlich sein kann, aber für den klinischen Einsatz und für Risikostratifizierungsstudien kann diese Methode nicht als vollständig evaluiert angesehen werden und ist in der Tat mangelhaft.

Die Untersucher räumten ein, dass die fehlende Kontrolle anderer Faktoren, die mit der Sterblichkeit in Verbindung gebracht werden können, und die Nichtverwendung von Urinausstoßkriterien Einschränkungen ihrer Studie waren. Es hat sich wiederholt gezeigt, dass eine Flüssigkeitsüberlastung (die ein indirektes Maß für die Urinausscheidung im Verhältnis zur Flüssigkeitsaufnahme darstellt) bei kritisch kranken Kindern zu schlechten Ergebnissen führt.12 Wichtig ist, dass pROCK auch ohne Flüssigkeitsüberlastung auf AKI und damit verbundene Ergebnisse untersucht wurde. Das Konzept der Identifizierung von Patienten mit AKI-Risiko war die treibende Kraft bei der Entwicklung von Risikostratifizierungssystemen, die eine Flüssigkeitsüberlastung berücksichtigen (z. B. der Renal Angina Index13 und der Fluid Overload Kidney Injury Score14), um AKI im Stadium 2 und 3 bei Kindern vorherzusagen. In Anbetracht der Tatsache, dass in der aktuellen Studie auch starke Assoziationen zwischen der pRIFLE- und der KDIGO-definierten AKI und schlechten Ergebnissen festgestellt wurden, ist nicht klar, ob die Verwendung der präziseren Mausefalle, die der pROCK darstellt, einen großen Vorteil bietet, solange die Flüssigkeitsüberlastung nicht bewertet wird.

Die fortgesetzte Suche nach den perfekten Spezifitätskriterien zur Identifizierung der – in den Worten der Forscher – „echten“ AKI könnte zusätzliche negative Folgen haben. Das Serumkreatinin ist ein gut dokumentierter Spät- und Funktionsmarker für AKI, und die Tatsache, dass eine AKI-Diagnose nach einem der untersuchten Kriterien mit der Sterblichkeit verbunden ist, spricht für die systemische Natur dieses Syndroms und den Bedarf an besseren Biomarkern. Wir Nephrologen neigen dazu, uns auf die Suche nach dem perfekten (und unerreichbaren) Beweis oder Verfahren zu versteifen und dabei frühere Arbeiten, die das Fachgebiet vorangebracht haben, zu verwerfen. Meine Bedenken schmälern in keiner Weise die hervorragende Arbeit der Forscher, die detailliert und valide war (und ich bin sicher, dass wir pROCK im AWARE-Datensatz testen werden). Die Gemeinschaft hat jedoch hart an der Entwicklung und Kalibrierung einer Definition gearbeitet, die auf der Kreatinin-/Harnproduktion basiert, für alle akzeptabel und durchführbar ist und stark mit schlechten Ergebnissen assoziiert ist. Obwohl es für einen Pädiater seltsam erscheinen mag, nicht für ein pädiatriespezifisches System einzutreten, war die Harmonisierung von pRIFLE mit AKIN und RIFLE eine wichtige Konsensentscheidung und hat in der Tat die Beurteilung der AKI im gesamten Altersbereich der Jugendlichen und jungen Erwachsenen ermöglicht,15 was mit unterschiedlichen Definitionen nicht möglich gewesen wäre. Ich befürchte, dass die Bemühungen um eine weitere Verfeinerung der Definition für pädiatrische AKI auf der Grundlage von Kreatinin-Daten allein (statt etwas Neuem wie Biomarkern) uns davon ablenken werden, das Feld voranzubringen.

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