Die Wirkung von Alkoholkonsum auf die zirkadiane Kontrolle der menschlichen Körperkerntemperatur ist zeitabhängig

Alkohol ist die häufigste psychoaktive Droge in den westlichen Ländern und führt zu somatischen, psychischen und sozialen Störungen. Der chronobiologische Aspekt von alkoholbedingten Krankheiten ist nicht untersucht worden; wenn jedoch Alkohol die biologischen Rhythmen verändert, könnten einige Komplikationen wie Schlaf- oder Depressionsstörungen, die häufig mit Alkohol in Verbindung gebracht werden und bekanntermaßen ebenfalls stark chronobiologisch bedingt sind, teilweise durch einen chronobiologischen Ansatz erklärt werden. Der zirkadiane Temperaturrhythmus ist einer der wichtigsten Indizes für die 24-Stunden-Synchronisation und von wesentlicher Bedeutung für die Anpassung des Menschen an seine Umwelt. Nur wenige kontrollierte Studien befassen sich mit der Wirkung von Alkohol auf die Körperkerntemperatur (12-14), und sie untersuchen einzelne Ethanol-Dosen. Es gibt keine veröffentlichten Studien über die Auswirkungen eines 24-stündigen Konsums, wie er bei starken Trinkern vorkommt. Bei der Durchführung einer solchen Studie ergeben sich zwei große Probleme. Erstens ist es schwierig, die Temperatur bei Alkoholikern während des Krankheitsverlaufs zu überwachen, da sie sich kaum daran halten. Zweitens ist die Verabreichung von alkoholischen Getränken an abstinente Patienten ethisch nicht vertretbar. Wir haben daher eine Studie mit gesunden Freiwilligen durchgeführt, die 26 Stunden lang Alkohol konsumierten. Die Gesamtdosis entsprach der Menge, die alkoholkranke Patienten in der Regel zu sich nehmen, d. h. 256 g/Tag (dies entspricht etwa 2,5 l Wein mit 12 % Alkoholgehalt, 700 ml Whisky mit 40 % Alkoholgehalt oder 6 l Bier mit 4,5 % Alkoholgehalt), die während der Studie in regelmäßigen Abständen verabreicht wurden. Die Rektaltemperatur wurde während der gesamten Studie überwacht, um den zirkadianen Temperaturzyklus während des Alkoholkonsums im Vergleich zu dem einer Kontrollsitzung zu untersuchen.

Probanden.

Neun gesunde Männer (Tabelle 1) im Alter zwischen 21 und 30 Jahren (23,3 ± 2,9 Jahre) wurden nach Einholung ihrer schriftlichen Einwilligung aufgenommen. Lebensstil, körperlicher Gesundheitszustand und klinischer Status wurden durch klinische Routine- und Laboruntersuchungen ermittelt, um die Eignung für die Studie zu bestimmen. Bei allen Probanden wurden die tägliche Aktivität und die nächtliche Ruhezeit synchronisiert. Zum Zeitpunkt der Untersuchung wiesen die Probanden keine körperlichen Anomalien auf. Der Body-Mass-Index lag zwischen 20 und 25. Keiner der Probanden hatte eine aktuelle oder frühere Diagnose von Alkohol-, Tabak- oder sonstigem Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit. Die Probanden nahmen keine Medikamente ein, arbeiteten nicht in Wechselschichten, unternahmen keine Transmeridionalflüge und hatten mindestens 1 Monat vor der Sitzung keine Infektionen oder Krankheiten. Keiner der Probanden hatte eine aktuelle oder frühere depressive Störung oder Psychose. Alle Werte auf der Depressionsskala von Montgomery und Asberg (10) waren niedriger als 18, was eine aktuelle depressive Störung ausschloss. Keiner der Probanden hatte eine aktuelle Diagnose einer verzögerten oder fortgeschrittenen Phase oder eines hypernyktohemeren Syndroms. Die Horne- und Ostberg-Scores (7) reichten von 39 bis 59 (Mittelwert 49,5 ± 6,8), ein Kriterium, das diejenigen ausschloss, die „definitiv Morgen-“ oder „definitiv Abendtypen“ waren. Routine-Blutbild und -Blutchemie lagen im normalen Bereich, und die Tests auf HIV und Hepatitis B und C waren negativ.

Experimentelles Protokoll.

Die Ethikkommission von Lille, Frankreich, genehmigte die Studie. Der zirkadiane Rhythmus der Körperkerntemperatur wurde bei neun gesunden männlichen Probanden im Rahmen einer randomisierten Crossover-Einzelblindstudie untersucht, bei der ein 26-stündiger Alkoholkonsum mit einem 26-stündigen Placebokonsum verglichen wurde. Bei der Alkoholsitzung (Tabelle 2) wurden zwischen 1000 Uhr am ersten Tag und 1200 Uhr am zweiten Tag 256 g Ethanol verabreicht, um während der gesamten Sitzung Blutalkoholkonzentrationen zwischen 0,5 und 0,7 g/l zu erreichen. Um eine signifikante Blutalkoholkonzentration (BAC) zu Beginn der Datenerhebung (1200) zu erhalten, wurden 20 g Ethanol oral um 1000, 1100 und 1200 verabreicht; anschließend wurden 10 g/h von 1300 bis 2100 und von 0700 bis 1100 am zweiten Tag verabreicht. Der verabreichte Alkohol wurde mit Fruchtsaft gemischt. In der Placebo-Sitzung wurde nur Fruchtsaft verabreicht. Damit die Versuchspersonen schlafen und gleichzeitig eine ausreichende BAK aufrechterhalten konnten, wurden ihnen während der Nacht (zwischen 22.00 und 06.00 Uhr) in der Alkoholsitzung 7 g/h Alkohol (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Frankreich) in Kochsalzlösung intravenös verabreicht, in der Kontrollsitzung nur Kochsalzlösung. Eine Rektalsonde (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, UK) zur Aufzeichnung der Kerntemperatur wurde um 1200 Uhr eingeführt und während des gesamten Überwachungszeitraums an Ort und Stelle belassen. Die Rektaltemperatur wurde während des gesamten Versuchszeitraums von 26 Stunden alle 20 Minuten aufgezeichnet. Alle Sitzungen fanden zwischen November und April statt. Bei jedem Probanden lagen die beiden Sitzungen 2 bis 5 Wochen auseinander. Die Probanden wurden um 8 Uhr in das klinische Untersuchungszentrum eingeliefert. Während der Beobachtung von 1000 am ersten Tag bis 1500 am zweiten Tag lagen die Probanden im Bett, lasen und sahen fern; sie nahmen standardisierte Mahlzeiten um 0800, 1200 und 1900 am ersten Tag und um 0800 und 1200 am zweiten Tag ein. Sie verließen das Haus um 1500. Das Licht wurde zwischen 2200 und 0600 ausgeschaltet. Die Umgebungstemperatur lag während der Sitzung zwischen 20 und 22 °C. Alle 6 Stunden (1200, 1800, 2400, 0600 und 1200) wurden Blutproben für die Blutalkoholbestimmung entnommen. Bei der Blutentnahme um 2400 wurde der Raum mit einer durchschnittlichen Lichtstärke von 50 lx beleuchtet.

Statistische Analyse.

Alle statistischen Analysen wurden mit SAS-Software (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Alkohol- und Kontrollsitzungen wurden mit einer ANOVA mit wiederholten Messungen in zwei Richtungen ermittelt. Ein allgemeines lineares gemischtes Modell für wiederholte Daten (9) wurde verwendet, um die Variationen der Temperatur über die Zeit und die Gruppe zu bewerten. Anschließend wurden statistische Vergleiche für jeden Punkt des zirkadianen Temperaturmusters mit dem gepaarten Wilcoxon-Rangsummentest durchgeführt.

ERGEBNISSE

Abbildung 1 zeigt typische Temperaturmuster bei den Probanden. Abbildung 2 zeigt die Temperaturmuster der Gruppe während der Kontroll- und der Alkoholsitzungen, und Abbildung 3 zeigt die BAKs zu fünf Zeitpunkten am Tag, die dem Versuchsprotokoll entsprechen. Die Interaktion (ANOVA) zwischen dem Zeitfaktor und dem Gruppenfaktor war signifikant (P < 0,0001). Jeder Zeitpunkt des Temperaturmusters während der Alkoholsitzung wurde mit dem entsprechenden Zeitpunkt in der Kontrollsitzung durch einen gepaarten Wilcoxon-Rangsummentest verglichen. Dieser Vergleich zeigte, dass die Temperatur während der Alkoholsitzung nachts signifikant höher war (P-Wert zwischen 0,046 und 0,007 von 0300 bis 0820) und tagsüber, zu Beginn der Studie, signifikant niedriger (P-Wert zwischen 0,047 und 0,007 von 1240 bis 1400). Vor, zwischen und nach diesen Stunden gab es keine signifikanten Temperaturunterschiede. Die mittlere Tiefsttemperatur war in der Alkoholsitzung um 0,36°C höher (Mittelwert 36,48 ± 0,18°C) als in der Kontrollsitzung (Mittelwert 36,12 ± 0,17°C). Die Spitzentemperatur in der Alkoholsitzung betrug 37,03 ± 0,22°C, verglichen mit 37,07 ± 0,12°C in der Kontrollsitzung. Die Verringerung der Amplitude des zirkadianen Temperaturrhythmus zwischen den beiden Sitzungen (43 %) ist also auf den höheren Tiefpunkt während der Alkohol-Sitzung im Vergleich zur Kontrollsitzung zurückzuführen. Sieben von neun Probanden erlebten nachts einen hyperthermischen Effekt.

DISKUSSION

Kontrollierte Studien an Menschen und anderen Tieren, die sich mit der Wirkung von Alkohol auf die Körperkerntemperatur befasst haben, konzentrierten sich auf die Wirkung einer Einzeldosis Ethanol und betrachteten diese für einige Stunden nach der Verabreichung. Diese Studien kamen alle zu dem Schluss, dass Alkohol eine hypothermische Wirkung hat. Beim Menschen stellten Reinberg et al. (13) fest, dass der zirkadiane 24-Stunden-Mittelwert der oralen Temperatur sank, wenn eine Einzeldosis von 0,67 g/kg um 7 Uhr verabreicht wurde, aber von der gleichen Einzeldosis unbeeinflusst blieb, wenn sie um 11 Uhr, 19 Uhr oder 23 Uhr verabreicht wurde. O’Boyle et al. (12) zeichneten die orale Temperatur 3 Stunden lang nach dem Konsum von 0,8 ml/kg Alkohol um 0800 oder 1600 auf. Sie beobachteten einen alkoholbedingten Rückgang der oralen Körpertemperatur während der Sitzung um 8 Uhr und keine Auswirkungen während der Sitzung um 16 Uhr. Yap et al. (14) fanden eine hypothermische Wirkung während der 2 Stunden nach der Verabreichung von 0,75 g/kg Alkohol um 0900, 1500, 2100 und 0300. Aus Berichten über Nagetiere geht hervor, dass die Verabreichung von Alkohol die Körpertemperatur senkt (2), und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Ethanol eine Verschiebung des Sollwerts für die Temperaturkontrolle nach unten bewirkt (1, 5). Ein anderer vorgeschlagener Mechanismus ist, dass Alkohol die Thermoregulation unterdrückt (11).

Unsere Studie über die Auswirkungen von Alkohol auf die Körperkerntemperatur ist unseres Wissens die erste zirkadiane Studie, die durchgeführt wurde. Sie verwendet eine standardisierte und anhaltende Verabreichung, um Versuchsbedingungen zu erhalten, die denen von alkoholkranken Patienten nahe kommen. Sogenannte Maskierungseffekte, von denen bekannt ist, dass sie die Temperatur beeinflussen (6), wurden während der gesamten Studie kontrolliert. Die Probanden lagen im Bett, die Umgebungstemperatur wurde auf 20 bis 22 °C gehalten, die Mahlzeiten waren standardisiert, und das Licht wurde nachts kontrolliert. Alle diese Parameter waren in beiden Sitzungen ähnlich. Wir stellten fest, dass der Alkoholkonsum zu Beginn der Studie, also tagsüber (zwischen 1240 und 1400 Uhr), zu einer Senkung der Körperkerntemperatur führte, ein Ergebnis, das mit der in der Literatur beschriebenen hypothermischen Standardwirkung von Alkohol übereinstimmt. Das wichtigste Ergebnis unserer Studie ist jedoch, dass der Alkoholkonsum die nächtliche Körperkerntemperatur erhöht. Tatsächlich zeigen wir in dieser Studie deutlich, dass der Alkoholkonsum die zirkadiane Körperkerntemperatur dramatisch beeinflusst, indem er ihren nächtlichen Anstieg (durchschnittlicher Anstieg von 0,36 °C) hervorruft; dies führte zu einer Abnahme der Amplitude des zirkadianen Temperaturrhythmus um ∼43 %. Unsere Daten, die auf zirkadianer Basis gewonnen wurden, deuten stark darauf hin, dass die Wirkung von Alkohol auf die Körperkerntemperatur zeitabhängig ist und letztlich die Amplitude des Rhythmus verringert. Eine andere Erklärung sollte im Lichte des Berichts von Gallaher und Egner (4) über Nagetiere in Betracht gezogen werden. Sie untersuchten die Temperatureffekte einer Ethanolinjektion um 9 Uhr (während der Ruhephase) in Dosen von 2 bis 6 g/kg. Sie beobachteten eine hypothermische Wirkung, aber auch eine Rebound-Hyperthermie während der aufeinanderfolgenden Ruhephasen, die über mehrere Tage anhielt. Sie stellten die Hypothese auf, dass es sich um ein mildes Abstinenzsyndrom oder um eine Störung des normalen zirkadianen Temperaturrhythmus handelt. Da die Blutalkoholspiegel in unserem Experiment nachts niedriger waren als tagsüber, kann ein mit dem Entzug verbundener sympathischer Rebound nicht ausgeschlossen werden. Es sind jedoch weitere Experimente erforderlich, um diese Hypothese zu bestätigen. Trotz der fehlenden Bestätigung halten wir die zeitabhängige Hypothese für plausibler, da Hyperthermie beim Entzug im Allgemeinen nach langen Perioden des Alkoholismus beobachtet wird und unsere Probanden nicht alkoholabhängig waren.

Perspektiven

Unsere Daten deuten stark darauf hin, dass Alkohol beim Menschen nachts eine hyperthermische Wirkung hat. Dies könnte schwerwiegende Folgen haben, insbesondere für die Stimmung und den Schlaf. In zahlreichen Studien wurde berichtet, dass die zirkadiane Temperaturamplitude bei Stimmungsstörungen abnimmt (3) und dass der Schlaf eng mit dem Temperaturrhythmus verbunden ist (8). Die von uns beobachtete dramatische Abnahme der Amplitude des zirkadianen Temperaturrhythmus könnte zumindest teilweise einige klinische Anzeichen erklären, die bei alkoholkranken Patienten beobachtet werden, darunter Schlaf- und Stimmungsstörungen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass Alkoholkonsum die Tendenz zur Abflachung der zirkadianen Temperaturkurve verschlimmert und folglich Schlaf- und Stimmungsstörungen verstärkt. Ebenso deuten wir darauf hin, dass die pathophysiologischen Bedingungen, einschließlich Stimmungs- und Schlafstörungen, Jetlag, Schichtarbeit und Alterung, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Veränderung der Temperatur führen, durch Alkoholkonsum verschlimmert werden. Weitere Daten über alkoholkranke Patienten sind erforderlich, um diese Hypothesen zu verifizieren.

FOOTNOTES

• Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, des Centre Hospitalier Régional Universitaire von Lille und des Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons unterstützt.

• Anschrift für Nachdruckanfragen und sonstige Korrespondenz: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, Frankreich (E-mail:fr).

• Die Kosten für die Veröffentlichung dieses Artikels wurden zum Teil durch die Zahlung von Seitengebühren gedeckt. Der Artikel muss daher gemäß 18 U.S.C. Section 1734 als „Anzeige“ gekennzeichnet werden, nur um auf diese Tatsache hinzuweisen.