Die Wahrheit über Cholesterin – Teil V

In Teil I, Teil II, Teil III und Teil IV dieser Serie haben wir uns mit diesen 6 Begriffen beschäftigt:

#1 – Was ist Cholesterin?

#2 – Welche Beziehung besteht zwischen dem Cholesterin, das wir essen, und dem Cholesterin in unserem Körper?

#3 – Ist Cholesterin schlecht?

#4 – Wie bewegt sich das Cholesterin in unserem Körper?

#5 – Wie messen wir Cholesterin?

#6 – Wie verursacht Cholesterin eigentlich Probleme?

Eine kurze Auffrischung der wichtigsten Punkte aus den vorangegangenen Beiträgen, falls Sie sie benötigen:

1. Cholesterin ist „nur“ ein weiteres ausgefallenes organisches Molekül in unserem Körper, aber mit einem interessanten Unterschied: Wir essen es, wir stellen es her, wir speichern es und wir scheiden es aus – alles in unterschiedlichen Mengen.
2. Der Cholesterinpool in unserem Körper ist lebenswichtig. Kein Cholesterin = kein Leben.
3. Cholesterin gibt es in zwei Formen – unverestert oder „frei“ (UC) und verestert (CE) – und die Form bestimmt, ob wir es absorbieren können oder nicht, oder ob wir es speichern können oder nicht (neben anderen Dingen).
4. Ein Großteil des Cholesterins, das wir essen, liegt in Form von CE vor. Es wird nicht absorbiert und über den Darm ausgeschieden (d.h. es verlässt unseren Körper mit dem Stuhl). Der Grund dafür ist, dass CE nicht nur entestert werden muss, sondern auch mit den weitaus größeren Mengen an UC konkurriert, die über die Galle zugeführt werden.
5. Die Wiederaufnahme des Cholesterins, das wir in unserem Körper synthetisieren (d. h. endogen produziertes Cholesterin), ist die wichtigste Quelle für das Cholesterin in unserem Körper. Das heißt, der größte Teil des Cholesterins in unserem Körper wurde von unserem Körper hergestellt.
6. Der Prozess der Cholesterinregulierung ist sehr komplex und vielschichtig mit mehreren Ebenen der Kontrolle. Ich habe nur die Absorptionsseite berührt, aber die Syntheseseite ist ebenfalls komplex und stark reguliert. Sie werden feststellen, dass Synthese und Absorption sehr eng miteinander verknüpft sind.
7. Die Aufnahme von Cholesterin hat nur sehr geringe Auswirkungen auf den Cholesterinspiegel in Ihrem Körper. Das ist eine Tatsache, nicht meine Meinung. Jeder, der Ihnen etwas anderes erzählt, ist im besten Fall unwissend in diesem Bereich. Im schlimmsten Fall ist er ein vorsätzlicher Scharlatan. Vor Jahren wurde in den kanadischen Leitlinien die Begrenzung des Cholesterinanteils in der Nahrung aufgehoben. Der Rest der Welt, insbesondere die Vereinigten Staaten, muss aufholen. Eine wichtige Referenz zu diesem Thema finden Sie hier.
8. Cholesterin und Triglyceride sind im Plasma nicht löslich (d. h.,
9. Um irgendwo in unserem Körper transportiert zu werden, z.B. von der Leber zu den Herzkranzgefäßen, müssen sie durch ein spezielles, von Proteinen umhülltes Transportgefäß transportiert werden, das Lipoprotein genannt wird.
10. Wenn diese „Schiffe“, die Lipoproteine genannt werden, die Leber verlassen, durchlaufen sie einen Reifungsprozess, bei dem sie einen Großteil ihrer Triglycerid-„Fracht“ in Form von freien Fettsäuren abwerfen, wodurch sie kleiner und cholesterinreicher werden.
11. Spezielle Proteine, die Apoproteine, spielen eine wichtige Rolle bei der Beförderung von Lipoproteinen im Körper und bei der Erleichterung ihrer Interaktion mit anderen Zellen. Die wichtigsten von ihnen sind die ApoB-Klasse, die sich auf VLDL-, IDL- und LDL-Partikeln befindet, und die ApoA-I-Klasse, die sich größtenteils auf HDL-Partikeln befindet.
12. Der Cholesterintransport im Plasma erfolgt in beide Richtungen, von der Leber und dem Dünndarm in die Peripherie und zurück zur Leber und zum Dünndarm (dem „Darm“).
13. Die Hauptfunktion der apoB-haltigen Partikel ist der Transport von Energie (Triglyceride) zu den Muskeln und von Phospholipiden zu allen Zellen. Ihr Cholesterin wird zurück zur Leber transportiert. Die ApoA-I-haltigen Partikel transportieren Cholesterin zu steroidogenen Geweben, Adipozyten (ein Speicherorgan für Cholesterinester) und schließlich zurück zur Leber, zum Darm oder zu steroidogenen Geweben.
14. Alle Lipoproteine sind Teil des menschlichen Lipidtransportsystems und arbeiten harmonisch zusammen, um Lipide effizient zu transportieren. Wie Sie wahrscheinlich langsam verstehen, ist das Transportmuster hochkomplex, und die Lipoproteine tauschen ständig ihre Kern- und Oberflächenlipide aus.
15. Die Messung von Cholesterin hat in den letzten 70 Jahren eine dramatische Entwicklung durchgemacht, wobei die Technologie im Mittelpunkt des Fortschritts steht.
16. Zurzeit unterziehen sich die meisten Menschen in den Vereinigten Staaten (und in der ganzen Welt) einem „Standard“-Lipid-Panel, das nur TC, TG und HDL-C direkt misst. LDL-C wird gemessen oder meistens geschätzt.
17. Es gibt fortschrittlichere Cholesterinmessungstests, die LDL-C direkt messen (allerdings sind diese nicht standardisiert), zusammen mit dem Cholesteringehalt anderer Lipoproteine (z. B., VLDL, IDL) oder Lipoprotein-Subpartikel.
18. Der am häufigsten verwendete und in den Leitlinien empfohlene Test, der die Anzahl der LDL-Partikel zählen kann, ist entweder Apolipoprotein B oder LDL-P NMR, der Teil des NMR-LipoProfils ist. Mit der NMR kann auch die Größe von LDL- und anderen Lipoproteinpartikeln gemessen werden, was für die Vorhersage der Insulinresistenz bei medikamentös unbehandelten Patienten wertvoll ist, bevor Veränderungen im Glukose- oder Insulinspiegel festgestellt werden.
19. Das Fortschreiten von einer völlig normalen Arterie zu einer „verstopften“ oder atherosklerotischen Arterie folgt einem ganz klaren Weg: Ein apoB-haltiges Partikel gelangt durch die Endothelschicht in den subendothelialen Raum, das Partikel und sein Cholesteringehalt werden zurückgehalten, Immunzellen treffen ein, eine Entzündungsreaktion folgt und „fixiert“ die apoB-haltigen Partikel an Ort und Stelle UND schafft mehr Platz für mehr von ihnen.
20. Die Entzündung spielt zwar eine Schlüsselrolle in diesem Prozess, aber es ist das Eindringen in das Endothel und die Retention im Endothel, die den Prozess vorantreiben.
21. Das häufigste apoB-haltige Lipoprotein in diesem Prozess ist sicherlich das LDL-Partikel. Aber auch Lp(a) und apoB-haltige Lipoproteine spielen eine Rolle, vor allem bei insulinresistenten Menschen.
22. Wenn man die Atherosklerose aufhalten will, muss man die Zahl der LDL-Partikel senken.

Konzept Nr. 7 – Spielt die Größe eines LDL-Partikels eine Rolle?

Es gibt nur wenige, wenn überhaupt, Themen in der Lipidologie, die mehr Verwirrung und Streit erzeugen als dieses. Ich habe den ganzen Monat darauf hingearbeitet, und ich denke, es ist an der Zeit, dieses Thema direkt anzusprechen. Ich habe viele Arbeiten zu diesem Thema gelesen und viele Vorträge gesehen, aber derjenige, der mir das Herz gestohlen hat, war ein Vortrag von Jim Otvos auf den 66. wissenschaftlichen Sitzungen der ADA in Washington, DC. Einige der Zahlen, die ich in diesem Beitrag verwende, sind direkt oder in abgewandelter Form seinem Vortrag oder nachfolgenden Diskussionen entnommen.

Zu Beginn dieser Diskussion möchte ich auf zwei klinische Szenarien hinweisen, die man sich vor Augen halten sollte:

1. Die tödlichste Lipoproteinstörung ist die familiäre Hypercholesterinämie, die ich in früheren Beiträgen behandelt habe. Diese Patienten haben alle große LDL-Partikel, aber die meisten von ihnen sterben in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter, wenn sie nicht mit Medikamenten zur Verringerung der Partikelzahl behandelt werden.
2. Umgekehrt haben Diabetiker und andere Patienten mit fortgeschrittenem metabolischem Syndrom kleine LDL-Partikel, leben aber oft bis weit in ihre 50er und 60er Jahre hinein, bevor sie atherosklerotischen Erkrankungen erliegen.

Der gemeinsame Nenner ist, dass beide Gruppen von Patienten in (1) und (2) einen hohen LDL-P-Wert haben. Ich möchte Ihnen heute zeigen, dass die Partikelgröße, wenn sie um die Partikelanzahl bereinigt ist, keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit dem kardiovaskulären Risiko aufweist. Zunächst aber etwas Geometrie.

„Muster A“ versus „Muster B“ LDL

Die Einführung der Gradientengel-Elektrophorese vor etwa 30 Jahren hat das Interesse an der Größe der LDL-Partikel erst richtig geweckt. In den letzten 25 Jahren gab es zahlreiche Studien, die zeigten, dass von den folgenden zwei Szenarien eines ein höheres Risiko aufweist, wenn alle anderen Faktoren gleich sind.

Hier ein Beispiel: Nehmen wir 2 Patienten an, die beide den gleichen Gesamtcholesteringehalt in ihren LDL-Partikeln haben, sagen wir 130 mg/dL. Außerdem nehmen wir an, dass beide das „ideale“ Verhältnis von Kerncholesterinester zu Triglyceriden haben (wie in Teil I und III dieser Serie beschrieben, beträgt dieses Verhältnis 4:1). Ich werde in einem späteren Beitrag erklären, warum diese Annahme wahrscheinlich ebenso oft falsch wie richtig ist, aber der Einfachheit halber möchte ich einen geometrischen Punkt machen.

1. LDL-C = 130 mg/dL, Muster A (große Partikel) – Person links in der Abbildung unten
2. LDL-C = 130 mg/dL, Muster B (kleine Partikel) – Person rechts in der Abbildung unten

Unter den Annahmen, die ich dargelegt habe, ist Fall 2 der Fall mit dem höheren Risiko. Mit anderen Worten, bei gleicher Cholesterinkonzentration in den LDL-Partikeln und gleichem Verhältnis von CE:TG ist es mathematisch notwendig, dass die Person auf der rechten Seite, Fall 2, mehr Partikel hat und daher ein höheres Risiko aufweist.

Bonuskonzept: Man muss wissen, wie viele Cholesterinmoleküle pro LDL-Partikel vorhanden sind. Es werden immer mehr cholesterinarme LDL-Partikel als cholesterinreiche LDL-Partikel benötigt, um Cholesterin im Plasma zu transportieren, und die Anzahl der Cholesterinmoleküle hängt sowohl von der Größe als auch vom TG-Kerngehalt ab. Je mehr TG im Partikel, desto weniger Cholesterin im Partikel.

Warum hat also die Person auf der rechten Seite ein höheres Risiko? Liegt es daran, dass sie mehr Partikel hat? Oder liegt es daran, dass sie kleinere Partikel haben?

Das ist die Gretchenfrage, die ich heute ansprechen möchte.

Wenn Sie verstehen, dass die Person auf der rechten Seite unter den sehr vorsichtigen und zugegebenermaßen stark vereinfachten Annahmen, die ich gegeben habe, ein höheres Risiko hat als die Person auf der linken Seite, gibt es nur 4 mögliche Gründe:

1. Kleine LDL-Partikel sind atherogener als große, unabhängig von ihrer Anzahl.
2. Die Anzahl der Partikel erhöht das atherogene Risiko, unabhängig von der Größe.
3. Beide, Größe und Anzahl, spielen eine Rolle, und so ist die Person auf der rechten Seite „doppelt“ gefährdet.
4. Keines der beiden Merkmale spielt eine Rolle, und diese Attribute (d.h. Größe und Anzahl) sind Marker für etwas anderes, das eine Rolle spielt.

Wer mich gut kennt, weiß, dass ich gerne in MECE-Begriffen denke, wann immer es möglich ist. Dies ist ein guter Ort, um dies zu tun.

Ich werde Grund Nr. 4 jetzt ausschließen, denn wenn ich Sie noch nicht davon überzeugt habe, dass LDL-Partikel die Ursache für Atherosklerose sind, ist alles andere, was ich sage, unwichtig. Die Studiendaten sind unanfechtbar, und es gibt inzwischen weltweit 7 Leitlinien, die die Messung der Partikelzahl zur Risikobewertung empfehlen. Je mehr LDL-Partikel Sie haben, desto größer ist Ihr Atheroskleroserisiko.

Aber woher wissen wir, ob Grund Nr. 1, Nr. 2 oder Nr. 3 richtig ist?

Diese Zahl (eine der berühmtesten in dieser Debatte) stammt aus der Quebec Cardiovascular Study, die 1997 in Circulation veröffentlicht wurde. Sie finden diese Studie hier.

Das ist ein ziemlich komplexes Diagramm, wenn Sie nicht daran gewöhnt sind, es zu betrachten. Es zeigt das relative Risiko – aber in 2 Dimensionen. Es geht um die Rolle von LDL-Größe und apoB (ein Ersatz für LDL-P, wie Sie sich aus früheren Beiträgen erinnern). Klar scheint zu sein, dass bei Patienten mit niedrigem LDL-P (d. h. apoB < 120 mg/dl) die Größe keine Rolle spielt. Das relative Risiko ist in beiden Fällen 1,0, unabhängig von der Größe des Spitzen-LDL. Bei Patienten mit vielen LDL-Partikeln (d.h. apoB > 120 mg/dl) scheint jedoch eine geringere LDL-Spitzengröße ein viel größeres Risiko mit sich zu bringen – das 6,2-fache.

Wenn man sich nur diese Abbildung ansieht, könnte man zu dem Schluss kommen, dass sowohl die Größe als auch die Anzahl unabhängig voneinander das Risiko vorhersagen (d.h. Grund Nr. 3, oben). Keine unlogische Schlussfolgerung…

Was jedoch nicht oft erwähnt wird, ist das, was im Text des Artikels steht:

„Unter den Lipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Variablen erwies sich Apo B als der beste und einzige signifikante Prädiktor für das Risiko einer ischämischen Herzerkrankung (IHD) in multivariaten stufenweisen logistischen Analysen (P=.002).“

„LDL-PPD – als kontinuierliche Variable – trug nicht zum IHD-Risiko bei, nachdem der Beitrag der Apo-B-Werte zum IHD-Risiko berücksichtigt worden war.“

Was ist eine kontinuierliche Variable? So etwas wie Körpergröße oder Gewicht, wo die möglichen Werte innerhalb einer Spanne unendlich sind. Im Gegensatz dazu stehen diskrete Variablen wie „groß“ oder „klein“, bei denen es nur zwei Kategorien gibt. Wenn ich zum Beispiel „groß“ als größer oder gleich 1,80 m definiere, könnte die gesamte Weltbevölkerung in zwei Kategorien eingeteilt werden: Diejenigen, die „klein“ sind (d. h. weniger als 1,80 m groß), und diejenigen, die „groß“ sind (d. h. diejenigen, die 1,80 m groß und größer sind). In dieser Abbildung wird die LDL-Größe so dargestellt, als sei sie eine diskrete Variable – „groß“ oder „klein“ -, aber das ist sie natürlich nicht. Sie ist kontinuierlich, d. h. sie kann jeden Wert annehmen, nicht nur „groß“ oder „klein“. Wenn dieselbe Analyse unter Verwendung der LDL-Größe als kontinuierliche Variable durchgeführt wird, verschwindet der Einfluss der Größe und nur apoB (d. h. LDL-P) spielt eine Rolle.

Dieser Effekt wurde in der Folge beobachtet, einschließlich der berühmten Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)-Studie, die Sie hier nachlesen können. Die MESA-Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen LDL-P, LDL-C, LDL-Größe, IMT (Intima-Media-Dicke – der beste nicht-invasive Marker, den wir für Atherosklerose haben) und vielen anderen Parametern bei etwa 5.500 Männern und Frauen über einen Zeitraum von mehreren Jahren.

In dieser Studie wurde dieselbe Art von statistischer Analyse wie in der obigen Studie verwendet, um die tatsächliche Rolle von LDL-P gegenüber der Partikelgröße herauszufinden, wie in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Diese Tabelle zeigt uns, dass, wenn LDL-P NICHT berücksichtigt wird (d. h., „eine Zunahme der Partikelgröße um eine Standardabweichung mit 20,9 Mikrometern WENIGER Atherosklerose verbunden ist, was man erwarten könnte, wenn man glaubt, dass die Partikelgröße eine Rolle spielt. Größere Partikel, weniger Atherosklerose.

Allerdings, und das ist der wichtige Teil, wurde das gleiche Phänomen nicht beobachtet, wenn die Autoren die Anzahl der LDL-Partikel (in gelb) berücksichtigten. Eine Zunahme der LDL-Partikelgröße um eine Standardabweichung war mit einer ZUSÄTZLICHEN Atherosklerose von 14,5 Mikrometern verbunden, wenn auch kaum signifikant (p=0,05).

Lassen Sie mich diesen Punkt wiederholen: Sobald man LDL-P berücksichtigt, ist die Beziehung zwischen Atherosklerose und Partikelgröße aufgehoben (und tendiert sogar in die „falsche“ Richtung – d.h. größere Partikel, mehr Atherosklerose).

Lassen Sie mich diesen Punkt anhand einer anderen Analyse nochmals verdeutlichen. Wenn man für Alter und Geschlecht adjustiert, aber nicht für LDL-P , scheinen Veränderungen in der Anzahl der LDL-Partikel (dargestellt in Quintilen, so dass jede Gruppe Veränderungen um 20%ige Anteile zeigt) keinen Zusammenhang mit IMT (d.h. Atherosklerose) zu haben.

Wenn man jedoch das kleine LDL-P berücksichtigt, wird deutlich, dass eine erhöhte Anzahl großer LDL-Partikel das Risiko signifikant erhöht.

Ich habe nur einen kleinen Teil der Arbeiten zu dieser Frage behandelt, aber dieses Problem ist jetzt ziemlich klar. Ein kleines LDL-Partikel ist nicht atherogener als ein großes, aber nur wenn man Störfaktoren ausschließt, wird dies deutlich. Wenn Sie sich also noch einmal die Abbildung ansehen, die ich für diese Frage verwendet habe, sollte jetzt klar sein, dass Grund Nr. 2 der richtige ist.

Das bedeutet nicht, dass die „durchschnittliche“ Person, die mit kleinen Partikeln herumläuft, nicht gefährdet ist. Es impliziert nur Folgendes:

1. Die kleine Größe ihrer Partikel ist wahrscheinlich ein Marker für etwas anderes (z.B. Stoffwechselstörung aufgrund eines erhöhten Transports von Triglyceriden innerhalb der LDL-Partikel);
2. Solange man ihre Partikelzahl nicht kennt (d.h. LDL-P oder apoB), kennt man ihr Risiko nicht.

Lassen Sie uns hier für diese Woche zum Ende kommen. Nächste Woche werden wir uns mit einer anderen Frage befassen, die Sie wahrscheinlich schon lange beschäftigt hat: Warum müssen wir LDL-P oder apoB messen? Reicht der LDL-C-Test, den mein Arzt anordnet, nicht aus, um mein Risiko vorherzusagen?

Zusammenfassung

• Auf den ersten Blick sieht es so aus, als ob Patienten mit kleineren LDL-Partikeln ein größeres Risiko für Atherosklerose haben als Patienten mit großen LDL-Partikeln, wenn alles gleich ist. Daher ist die Vorstellung, dass Muster A „gut“ und Muster B „schlecht“ ist, recht populär geworden.
• Um diese Frage zu klären, muss man jedoch die Veränderungen bei den kardiovaskulären Ereignissen oder den direkten Markern der Atherosklerose (z. B. IMT) betrachten, während man das LDL-P konstant hält und dann wiederum die LDL-Größe konstant hält. Nur so kann man erkennen, dass der Zusammenhang zwischen Größe und Ereignissen verschwindet. Das Einzige, was zählt, ist die Anzahl der LDL-Partikel – groß, klein oder gemischt.
• „Ein Partikel ist ein Partikel ist ein Partikel.“ Wenn man die Zahl nicht kennt, kennt man auch das Risiko nicht.