Der Einfluss des EGFR-Mutationsstatus und der Hirnmetastasierung bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der mit Ramucirumab plus Docetaxel behandelt wird

Abstract

Zielsetzung: Derzeit muss die Kombinationstherapie aus Ramucirumab (RAM) + Docetaxel (DOC) als Zweitlinientherapie eine wichtigere Rolle spielen. Die Mutation des epithelialen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) macht etwa 50 % der onkogenen Treibermutationen bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) in asiatischen Untergruppen aus. Die Anzahl der Hirnmetastasen (BM) ist bei EGFR-Mutations-positiven Patienten im Vergleich zu EGFR-Wildtyp-Patienten relativ höher. Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von RAM + DOC mit Schwerpunkt auf EGFR-Mutation und BM zu untersuchen. Methoden: Wir haben konsekutive fortgeschrittene NSCLC-Patienten, die eine Kombinationstherapie aus RAM + DOC erhielten, an drei Einrichtungen retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 112 NSCLC-Patienten für die Wirksamkeitsanalysen erfasst. Wir bewerteten die Wirksamkeit von RAM + DOC bei EGFR-mutiertem NSCLC anhand von Endpunkten wie progressionsfreies Überleben (PFS), Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) und Gesamtüberleben. Ergebnisse: Das mediane PFS betrug 5,7 Monate in der EGFR-Mutantengruppe im Vergleich zu 3,6 Monaten in der EGFR-Wildtyp-Gruppe (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01). Die mediane TTF betrug 5,1 Monate in der EGFR-Mutantengruppe im Vergleich zu 2,8 Monaten in der EGFR-Wildtyp-Gruppe (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). Das mediane PFS und TTF der EGFR-Mutantengruppe war signifikant länger als das mediane PFS und TTF der EGFR-Wildtyp-Gruppe. Die multivariate Analyse identifizierte den EGFR-Mutationsstatus als einen unabhängigen günstigen Faktor für das PFS. In Subgruppenanalysen der BM war das mediane PFS der EGFR-Mutationsgruppe (2,8 Monate) signifikant kürzer als das der EGFR-Wildtyp-Gruppe (5,1 Monate) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002). Schlussfolgerung: Diese Studie zeigte, dass der EGFR-Mutationsstatus und BM prädiktive oder prognostische Faktoren für das PFS sein könnten.

© 2020 Der/die Autor(en) Herausgegeben von S. Karger AG, Basel

Einführung

Gegenwärtig ist für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) die Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI)-Monotherapie oder die ICI-plus-Platin-Doublette-Kombinationstherapie die Standardtherapie in der Erstbehandlung . Doch selbst wenn die Patienten mit einer Kombinationstherapie aus ICI und Platindublett behandelt werden, liegt die Ansprechrate bei etwa 50 %. Mit anderen Worten: In der klinischen Praxis gibt es viele Fälle von anfänglicher Resistenz gegen ICI plus Platindoublette. Bei diesen Patienten, die gegen die Erstlinientherapie einschließlich ICI resistent sind, ist eine wirksamere Behandlung als Zweitlinientherapie erforderlich.

Docetaxel (DOC) zeigte beim Vergleich mit der besten unterstützenden Behandlung als Zweitlinientherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom eine Überlegenheit in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS). Daher war die DOC-Monotherapie seit etwa 15 Jahren Standard in der Zweitlinienbehandlung.

Ramucirumab (RAM) ist ein monoklonaler IgG1-Antikörper, der an den Rezeptor-2 des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) bindet und so die Bindung und Aktivierung von VEGF verhindert. Die REVEL-Studie, die 2016 als randomisierte Phase-III-Studie veröffentlicht wurde, zeigte, dass die Kombinationstherapie aus RAM + DOC im Vergleich zur DOC-Monotherapie beim OS überlegen war. In der REVEL-Studie zeigten Subgruppenanalysen generell konsistente Vorteile unabhängig von Histologie, Alter oder Ausgangssymptomen . Daher muss die Kombinationstherapie aus RAM und DOC als Zweitlinientherapie eine wichtigere Rolle spielen.

Andererseits macht die Mutation des epithelialen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) etwa 10 % der onkogenen Treibermutation bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC aus, insbesondere in asiatischen Untergruppen, in denen eine höhere Häufigkeit (etwa 50 %) von EGFR-positiven Mutationen zu beobachten ist. Für Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC ist ein EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) die Standardbehandlung. Kürzlich haben Phase-III-Studien gezeigt, dass die Kombination aus EGFR-TKI (Erlotinib) und antiangiogenem Wirkstoff (Bevacizumab oder RAM) das progressionsfreie Überleben (PFS) bei fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC signifikant verlängerte. Diese Ergebnisse könnten auf die wichtige Rolle der Hemmung des VEGF-Signalwegs bei EGFR-mutiertem NSCLC hinweisen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Zahl der Hirnmetastasen (BM) bei EGFR-mutierten Patienten im Vergleich zu EGFR-Wildtyp-Patienten relativ höher ist. Es gibt jedoch keine Berichte zur Untersuchung der Wirksamkeit von RAM + DOC mit Schwerpunkt auf EGFR-Mutation und BM. Um dies zu bewerten, haben wir diese retrospektive Studie durchgeführt.

Materialien und Methoden

Patienten

Wir haben konsekutive fortgeschrittene NSCLC-Patienten, die zwischen Juni 2016 und Dezember 2018 an drei Einrichtungen eine Kombinationstherapie aus RAM + DOC erhielten, retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 114 Patienten mit NSCLC in diese Studie aufgenommen. Die klinischen Daten wurden gemäß dem Studienprotokoll aus elektronischen Krankenakten gewonnen. Zu den klinischen Merkmalen gehörten EGFR-Mutationsstatus, Alter, Geschlecht, Histologie, klinisches Stadium (UICC achte Auflage), Rauchergeschichte, Eastern Cooperative Oncology Group-Leistungsstatus, Anzahl der vorherigen Behandlungen, vorherige Bevacizumab- oder vorherige ICI-Therapie und BM vor RAM + DOC. Diese Studie wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss jeder Einrichtung genehmigt.

EGFR-Mutationsanalyse

Zwei Patienten wurden in der klinischen Praxis nicht auf EGFR-Mutationen untersucht. Genomische DNA wurde aus in Paraffin eingebetteten Geweben oder zytologischen Materialien wie Bronchiallavageflüssigkeit und Pleuraergüssen isoliert. Die klinischen Proben wurden mit dem cobas EGFR-Mutationstest Version 2.0 (Roche Diagnostics, Tokio, Japan) oder der PCR-Clamp-Methode mit Peptid-Nukleinsäure-verschlossener Nukleinsäure (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokio, Japan) untersucht.

Behandlung

Insgesamt wurden 112 Patienten mit NSCLC für die Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. RAM 10 mg/kg und DOC 60 mg/m2 wurden alle 3 Wochen intravenös verabreicht, bis die Krankheit fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Eine primäre oder sekundäre prophylaktische Gabe von pegyliertem Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor und eine Dosisanpassung waren nach dem Urteil der behandelnden Ärzte zulässig.

Ergebnisse und Wirksamkeitsanalysen

Die Ziele dieser Studie waren die Bewertung der Wirksamkeit von RAM + DOC bei EGFR-mutiertem NSCLC mit Endpunkten wie PFS, Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) und OS mit einem Datenschnittpunkt im April 2019. PFS wurde definiert als das Intervall vom ersten Tag der RAM + DOC-Behandlung bis zum ersten Anzeichen eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes. TTF wurde definiert als das Intervall vom ersten Tag der RAM + DOC bis zum Abbruch der Behandlung aus irgendeinem Grund. Das OS wurde als Intervall vom ersten Tag der RAM + DOC-Behandlung bis zum Tod aus beliebiger Ursache bestimmt. Das Ansprechen des Tumors wurde von den Prüfärzten nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 bewertet. Die objektive Ansprechrate (ORR) wurde definiert als der Anteil der Patienten mit der besten Gesamtansprechrate für vollständiges Ansprechen (CR) oder teilweises Ansprechen (PR). Die Krankheitskontrollrate (DCR) wurde definiert als der Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen auf CR, PR oder stabile Erkrankung (SD).

Statistische Analyse

Überlebenskurven wurden mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet und mit dem Log-Rank-Test verglichen (EGFR-Mutante vs. EGFR-Wildtyp). Darüber hinaus wurden explorative Analysen, Subgruppenanalysen und multivariate Analysen durchgeführt. Die statistischen Analysen wurden mit Hilfe von Student’s t- und χ2-Tests sowie dem exakten Test von Fisher für kontinuierliche bzw. kategoriale Variablen durchgeführt. Die statistischen Analysen wurden mit der Software SPSS, Version 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA) durchgeführt. Statistische Signifikanz wurde durch p-Werte von weniger als 0,05 angezeigt.

Ergebnisse

Patientencharakteristika

In dieser Studie wurden insgesamt 112 Patienten für die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen. EGFR-Mutationen wurden bei 24 (21,4 %) der eingeschlossenen Patienten nachgewiesen. Von diesen Patienten hatten 17 die Exon-19-Deletion und 7 die Exon-21-L858R-Punktmutation. Entsprechend den Ergebnissen wurden alle Patienten in zwei Gruppen eingeteilt: EGFR-Mutantengruppe (n = 24) und Wildtyp-Gruppe (n = 88). Die Merkmale aller Patienten und der einzelnen Gruppen mit EGFR-Status sind in Tabelle 1 aufgeführt. Beide Gruppen waren je nach EGFR-Mutationsstatus gut ausgewogen. In der Gruppe mit EGFR-Mutation dominierten die Merkmale weiblich und Nichtraucher. In beiden Gruppen war die Mehrheit der Patienten vor RAM + DOC mit einer ICI-Therapie behandelt worden. In der EGFR-Mutantengruppe war das Vorhandensein von BM statistisch häufiger als in der Wildtyp-Gruppe (p = 0,028).

Tumoransprechen

Alle Patienten wurden auf ihr therapeutisches Ansprechen hin untersucht (Tabelle 2). Von den 112 eingeschlossenen Patienten wurden jedoch 11 als NE (nicht bewertet) eingestuft, da diese Patienten in der klinischen Praxis nicht mit Computertomographie (CT) untersucht wurden. Die ORR betrug bei allen Patienten 34,8 % (95 % Konfidenzintervall 25,9-43,8 %). In der EGFR-Mutantengruppe erreichten 10 eine PR (ORR 41,7%, 95% CI 20,4-62,9%) und 7 eine SD (DCR 70,8%, 95% CI 51,2-90,4%).

PFS- und OS-Analysen

Bei Datenschluss (April 2019) waren 15 (62,5 %) Patienten in der EGFR-Mutationsgruppe gestorben. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,1 Monate. Das mediane PFS, TTF und OS für alle Patienten betrug 3,9, 3,2 bzw. 11,3 Monate.

Das mediane PFS betrug 5,7 Monate für die EGFR-Mutantengruppe im Vergleich zu 3,6 Monaten für die EGFR-Wildtypgruppe (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01) (Abb. 1a). Die mediane TTF betrug 5,1 Monate in der EGFR-Mutantengruppe im Vergleich zu 2,8 Monaten in der EGFR-Wildtyp-Gruppe (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). In der nicht-squamösen Untergruppe betrug das mediane PFS 5,7 Monate für die EGFR-Mutantengruppe im Vergleich zu 3,4 Monaten für die EGFR-Wildtyp-Gruppe (p = 0,007).

Das mediane OS betrug 12,4 Monate für die EGFR-Mutantengruppe im Vergleich zu 10,9 Monaten für die EGFR-Wildtypgruppe (HR 0,72, 95% CI 0,40-1,30; p = 0,272) (Abb. 1b). Das OS der EGFR-Mutantengruppe unterschied sich statistisch nicht von dem der EGFR-Wildtypgruppe.

Bei der univariaten Analyse des PFS erwies sich der EGFR-Mutationsstatus als signifikant günstig. Die ausgewählten prognostischen Faktoren, deren p-Werte in der univariaten Analyse <0,2 waren, wurden in die multivariate Analyse einbezogen. Die multivariate Analyse identifizierte den EGFR-Mutationsstatus als unabhängigen günstigen Faktor für das PFS (Tabelle 3).

In den Subgruppenanalysen von BM war das mediane PFS der EGFR-Mutantengruppe (2.8 Monate) signifikant kürzer als das der EGFR-Wildtyp-Gruppe (5,1 Monate) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002) (Abb. 1c). Andererseits war in der Untergruppe ohne BM das mediane PFS für die EGFR-Mutantengruppe (7,0 Monate) signifikant länger als das der EGFR-Wildtyp-Gruppe (3,3 Monate) (HR 0,35, 95% CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (Abb. 1c).

Der Swimmers Plot zeigt die Dauer der Behandlung von RAM + DOC. In der EGFR-Mutantengruppe war das PFS bei Patienten mit BM relativ kürzer (Abb. 2).

Bei Patienten mit BM wurden in der univariaten Analyse des PFS das klinische Stadium und der EGFR-Mutationsstatus als signifikant schlechter prognostischer Faktor ermittelt. Die ausgewählten prognostischen Faktoren, deren p-Werte in der univariaten Analyse <0,2 waren, wurden in die multivariate Analyse einbezogen. Die multivariate Analyse identifizierte den EGFR-Mutationsstatus als einen unabhängigen schlechten Faktor für das PFS (Tabelle 4).

Diskussion

Nach unserem besten Wissen ist dies der erste Bericht, der die Wirksamkeit von RAM + DOC bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC im Vergleich zum EGFR-Wildtyp untersucht. In unserer Studie wurde der EGFR-Mutationsstatus als unabhängig günstiger Faktor für das PFS identifiziert. In Subgruppenanalysen von BM wurde der EGFR-Mutationsstatus jedoch als unabhängig schlechter prognostischer Faktor für das PFS identifiziert. Mit anderen Worten: Es bestand eine signifikante Wechselwirkung zwischen EGFR-Mutationsstatus und BM. Obwohl wir keine eindeutigen biologischen Daten haben, die diese Ergebnisse erklären, ziehen wir die folgenden Mechanismen in Betracht.

VEGF ist ein wichtiger angiogener Faktor, der an der Förderung des Endothelzellwachstums und der Veränderung der Gefäßpermeabilität beteiligt ist und dadurch die Ausbreitung von Metastasen und das Fortschreiten des Tumors erleichtert. Die EGFR- und VEGF-Signalwege sind eng miteinander verwandt und haben gemeinsame nachgeschaltete Signalwege. Insbesondere in EGFR-mutierten Lungenkrebszellen wird die VEGF-Produktion vor allem durch die Aktivierung der MET/Gab1-Achse angeregt. EGFR-mutierte Tumore zeigen eine signifikant höhere VEGF-Expression als EGFR-Wildtyp-Tumore. Daher ist die Hemmung von VEGF eine effiziente Strategie für Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC. Wir haben bereits berichtet, dass eine duale Hemmung des VEGF-Rezeptors und des EGFR (Bevacizumab plus Erlotinib) das PFS bei Patienten mit unbehandeltem EGFR-mutiertem NSCLC verlängert hat. Kürzlich zeigte eine retrospektive Analyse, dass die Kombinationstherapie aus Nintedanib (antiangiogener Wirkstoff) und DOC bei EGFR-TKI-resistentem EGFR-mutiertem NSCLC wirksam war.

Interessanterweise war das PFS in einer Untergruppe von EGFR-mutierten Patienten mit BM deutlich kürzer als in den anderen Gruppen. Einem früheren Bericht zufolge hatten Patienten mit BM bei EGFR-mutiertem NSCLC eine schlechtere Prognose. Bei der Erstlinientherapie zeigte unser früherer Bericht, dass die zusätzliche Gabe von Bevacizumab bei Patienten mit BM keinen Vorteil für das PFS hatte. Bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC wurde jedoch vor einer Strahlentherapie für BM ein besseres Überleben beobachtet. In der vorliegenden Studie wurden die meisten Patienten vor der RAM + DOC-Therapie mit zahlreichen früheren Behandlungen behandelt, insbesondere in der EGFR-mutierten Gruppe. Dies könnte eine Verzerrung der Vorlaufzeit in der EGFR-mutierten Untergruppe mit BM bewirkt haben. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie könnte für die EGFR-mutierte NSCLC-Untergruppe mit BM eine Vorbehandlung für BM, wie z. B. stereotaktische Radiochirurgie, eine bessere Strategie vor RAM + DOC sein.

Diese Studie enthielt mehrere Einschränkungen. Erstens war diese Studie retrospektiv angelegt. Zweitens war die Stichprobengröße der EGFR-Mutantengruppe im Vergleich zur EGFR-Wildtyp-Gruppe relativ klein. Außerdem war die Stichprobengröße der BM-Untergruppe recht klein; daher könnte dies als explorative Analyse betrachtet werden. Künftige prospektive Studien sollten größere Kohorten umfassen. Drittens wurde die Bildgebung des Gehirns nicht bei allen Patienten vor der RAM + DOC-Behandlung durchgeführt, da es sich um eine retrospektive Studie handelte. Schließlich konnten wir die eindeutigen biologischen Mechanismen nicht erklären, die dazu führen, dass RAM + DOC bei EGFR-mutiertem NSCLC mit BM weniger wirksam ist. Um unsere Ergebnisse zu bestätigen, wird derzeit eine prospektive Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit von RAM + DOC bei NSCLC mit BM zu untersuchen.

Schlussfolgerung

Bei den mit RAM + DOC behandelten Patienten war das mediane PFS und TTF in der EGFR-mutierten Gruppe signifikant länger als in der EGFR-Wildtyp-Gruppe. In Subgruppenanalysen von BM war das mediane PFS der EGFR-Mutantengruppe signifikant kürzer als das der EGFR-Wildtyp-Gruppe. Die vorliegende Studie ergab, dass der EGFR-Mutationsstatus und der BM prädiktive oder prognostische Faktoren für das PFS sein könnten.

Danksagung

Die Autoren danken der Abteilung für Atemwegsmedizin der St. Marianna University School of Medicine und dem Matsusaka Municipal Hospital für ihre Beratung und Unterstützung. Die Autoren danken auch Herrn Jason Tonge von der St. Marianna University School of Medicine für die sprachliche Überprüfung dieses Artikels.

Ethikerklärung

Diese Studie wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss der St. Marianna University School of Medicine (Genehmigungsnummer: 4331) genehmigt und in Übereinstimmung mit der Helsinki-Erklärung durchgeführt. Der institutionelle Prüfungsausschuss stimmte zu, dass für diese Studie keine informierte Zustimmung erforderlich ist, da es sich um eine retrospektive Kohortenstudie handelt. Die Abmeldung erfolgte auf der Website des St. Marianna University School of Medicine Hospital.

Disclosure Statement

Dr. Furuya hat Honorare als Vortragende von Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma, und Pfizer Japan erhalten. Dr. Ito erhielt Forschungszuschüsse und Honorare für Vorträge von Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma und Pfizer Japan. Dr. Mineshita erhielt Forschungsgelder und Referentenhonorare als Honorare von Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas pharma und Pfizer Japan. Die übrigen Autoren haben erklärt, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Finanzierungsquellen

Diese Forschung erhielt keine spezifischen Zuschüsse von öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Einrichtungen. Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen oder nicht-finanziellen Interessen haben.

Beiträge der Autoren

N.F. und K.I. haben die Studie entworfen und das Manuskript überarbeitet. K.I. führte statistische Analysen durch. T.S., N.H., K.K. und T.I. führten die Datenextraktion durch und verfassten das Manuskript. Y.K., O.H. und M.M. überprüften und überarbeiteten das Manuskript kritisch. Alle Autoren genehmigten das endgültige Manuskript.

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