Dauer der Herzinsuffizienz und Wirkung der Defibrillator-Implantation bei Patienten mit nichtischämischer systolischer Herzinsuffizienz

Einführung

Trotz der Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung haben Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) eine erhöhte Sterblichkeitsrate.1 Die Mehrzahl der Todesfälle ist auf ein fortschreitendes Pumpenversagen oder bösartige Arrhythmien zurückzuführen.2 Die Dauer der HF ist ein Risikofaktor für die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität und die Hospitalisierung.3,4 Ob sich die Todesursachen im Laufe der Zeit ändern, ist nicht gut beschrieben. Einerseits könnten Patienten mit langer HF-Dauer unter einer fortschreitenden Myokardfibrose und der Entstehung von Arrhythmie-Substraten leiden; andererseits könnten Patienten, die lange Zeit mit HF ohne bösartige Arrhythmien gelebt haben, ein relativ geringeres Risiko haben, plötzlich zu sterben.5 Daher könnte die Dauer der HF das Risiko und die Art des Todes beeinflussen, und Langzeitüberlebende von chronischer HF könnten einen Phänotyp mit geringem Risiko für tödliche ventrikuläre Arrhythmien darstellen.

Da sich das Risiko eines plötzlichen Herztods (SCD) mit der Dauer der HF ändern könnte, könnte sich die Implantation eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD) auch unterschiedlich auf Patienten auswirken, die seit vielen Jahren an HF leiden, und auf Patienten, die gerade erst auf eine optimale medizinische Therapie umgestellt wurden. Die vorliegende Studie befasst sich mit der Frage, wie die Dauer der HF mit dem Risiko für Gesamttod und SCD bei Patienten mit nichtischämischer systolischer Herzinsuffizienz zusammenhängt und ob die Wirkung der ICD-Implantation mit der Dauer der HF zusammenhängt.

Methoden

Studiendesign und Patienten

Die DANISH-Studie (Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality) war eine randomisierte multizentrische Studie zur Untersuchung der Rolle der ICD-Implantation bei Patienten mit nicht-ischämischer systolischer HF. Einschlusskriterien waren eine linksventrikuläre Auswurffraktion ≤35 % und erhöhte Werte (>200 pg/ml) des N-terminalen pro-brain nauretischen Peptids (NT proBNP). Der Ausschluss einer ischämischen Ursache der HF erfolgte durch Koronarangiographie (96 % der Patienten), Computertomographie-Angiographie oder nukleare Myokardperfusionsbildgebung. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einem ICD oder einer Kontrollgruppe zugeteilt. Aufbau und Hauptergebnisse wurden bereits veröffentlicht.6,7

Nachbeobachtung und Endpunkte

Die Dauer der HF wurde anhand von Patientenbefragungen ermittelt und von dem Arzt, der die Patienten bei der Randomisierung in die Studie einbezog, überprüft und in Monaten angegeben. Für die Aufnahme eines Patienten in die DANISH-Studie gab es keine Mindestdauer der HF, aber die Patienten mussten eine optimale medizinische Behandlung erhalten haben.

Der primäre Endpunkt war der Tod aus beliebiger Ursache, der sekundäre Endpunkt war SCD. Alle Endpunkte wurden von einem klinischen Endpunktkomitee nach zuvor berichteten Kriterien beurteilt.7 SCD wurde definiert als Tod, der bei einem zuvor stabilen Patienten unerwartet eintrat, als Tod, der innerhalb einer Stunde nach Beginn oder Verschlimmerung der Symptome eintrat, oder als unbemerkter Tod, bei dem die Patienten zuletzt <72 Stunden vor dem Tod lebend gesehen wurden, ohne Anzeichen einer lebensbedrohlichen Krankheit oder von Symptomen, und wenn die Umstände einen plötzlichen Tod nahelegten (z. B. wenn ein Patient im Bett gefunden wurde). Alle nicht kardialen Todesfälle und alle kardialen Todesfälle, die nicht durch einen plötzlichen Herztod verursacht wurden, wurden zusammen als nicht plötzliche Todesfälle kategorisiert.

Die Nachbeobachtungsdaten für alle Ergebnisse waren bis zum Ende der Nachbeobachtung am 30. Juni 2016 verfügbar und Patienten ohne ein Ereignis wurden hier rechts zensiert.

Statistik

Die Patienten wurden bei Studienbeginn in Quartile für die Dauer der HF unterteilt (Q1, ≤8 Monate; Q2, 9≤18 Monate; Q3, 19≤65 Monate; Q4, ≥66 Monate). Die Ausgangscharakteristika der Gruppen wurden mit dem Test auf Trend für kategorische Variablen und dem Spearman-Test für kontinuierliche Variablen verglichen. Die Ergebnisse wurden mit Hilfe von Time-to-Event-Methoden analysiert. Alle Analysen wurden in der Intention-to-Treat-Population durchgeführt. Sofern nicht anders angegeben, dienen die Daten des ersten Quartals als Referenz in allen Analysen. Kumulative Inzidenzkurven wurden für die Gesamtmortalität sowie für SCD und nicht plötzlichen Tod anhand von Kaplan-Meier-Analysen unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken berechnet. Zur Veranschaulichung des Risikos für SCD und nicht plötzlichen Tod ohne den Behandlungseffekt der ICD-Implantation werden diese kumulativen Inzidenzkurven für die Bevölkerung in der Kontrollgruppe dargestellt. Unterschiede in der Verteilung der Todesart zwischen den Gruppen mit langer HF-Dauer wurden mit Häufigkeitstabellen und dem χ2-Test bewertet. Die annualisierten Inzidenzraten wurden mittels Poisson-Regression geschätzt und als Ereignisse pro 100 Patientenjahre ausgedrückt. In einem Cox-Regressionsmodell testeten wir die Wechselwirkung zwischen der Dauer der HF, sowohl als kontinuierliche Variable als auch als kategoriale Variable, gruppiert nach Dauer der HF-Quartile, und der Behandlungsstrategie, sowohl mit als auch ohne Kontrolle für bekannte Risikofaktoren. Das Cox-Regressionsmodell wurde auf die log2-transformierte Variable für die Dauer der HF angewendet. Alle multivariablen Modelle wurden für Alter, Geschlecht, ICD, kardiale Resynchronisationstherapie (CRT), New York Heart Association-Klasse, linksventrikuläre Auswurffraktion, Body Mass Index, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, permanentes Vorhofflimmern, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Ursache der HF, NT-proBNP und QRS-Dauer angepasst. Nichtlineare Variablen (Dauer der HF und NT-proBNP) wurden log2-transformiert. Für die Cox-Regressionsanalyse wurde der gesamte Nachbeobachtungszeitraum herangezogen. Die Proportionalitätsannahmen wurden mit den Schoenfeld-Residuen für alle Modelle getestet, und es wurden keine Verstöße festgestellt. Das Akaike-Kriterium wurde verwendet, um das einfachste Modell zur Beschreibung des Zusammenhangs zwischen der Dauer von HF und Tod zu finden. Ob die Patienten in Tertile, Quartile oder Quintile eingeteilt wurden, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse der Analysen auf der Grundlage der in Kategorien eingeteilten Dauer der HF. Zweiseitige Werte von P<0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Alle Analysen wurden mit der SAS-Software Version 9.4 (SAS Institute) und der R-Software Version 3.3.1 (R Project for Statistical Computing) durchgeführt.

Die Daten werden anderen Forschern nicht zur Verfügung gestellt, um die Ergebnisse zu reproduzieren oder das Verfahren zu wiederholen, da dies aus Gründen der Forschung am Menschen nicht möglich ist. Die Analysemethoden werden auf Anfrage zur Verfügung gestellt.

Ethik

Die Studie wurde nach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Patienten wurden nur nach informierter Zustimmung aufgenommen. Die Studie wurde von der regionalen wissenschaftlichen Ethikkommission für die Hauptstadtregion (H-D-2007-0101) und der dänischen Datenschutzbehörde genehmigt.

Ergebnisse

In DANISH wurden 1116 Patienten nach dem Zufallsprinzip einem ICD (556 Patienten) oder einer Kontrollgruppe (560 Patienten) zugeordnet. Für alle Patienten lagen Informationen über die Dauer der HF vor. Die mittlere Dauer der HF betrug 18 Monate (zwischen 1 und 360 Monaten). Die Ausgangsmerkmale nach Quartilen der HF-Dauer sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Patienten mit der längsten HF-Dauer waren älter, häufiger männlich und gehörten einer höheren Klasse der New York Heart Association an. Die Ursache der HF und die Prävalenz von Komorbiditäten (Bluthochdruck, Vorhofflimmern, Diabetes mellitus, Adipositas und Niereninsuffizienz) waren unterschiedlich. Die mediane QRS-Dauer war bei den Patienten mit der längsten HF-Dauer am höchsten, ebenso wie die Rate der CRT-Implantation. Insgesamt waren 721 Patienten zuvor wegen HF hospitalisiert worden, davon 188 Patienten (65 %), 172 Patienten (63 %), 164 Patienten (60 %) und 197 Patienten (71 %) in Q1 bis Q4, p für Trend 0,08.

Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67,6 Monaten starben 251 Patienten. Die kumulativen Inzidenzkurven für alle Todesursachen und SCD je nach Dauer der HF-Quartile sind in Abbildung 1A und 1B dargestellt. Die Inzidenz des Gesamttodes (P<0,0001) und der SCD (P=0,0008) nahm mit längerer Dauer der HF zu. Das beste und einfachste Modell der Beziehung, das mit dem Akaike-Informationskriterium bewertet wurde, war eine lineare Beziehung zwischen der log-transformierten Dauer der HF und der Hazard Ratio (Tabelle I im Datenanhang). Eine Verdoppelung der HF-Dauer erhöhte das Risiko für alle Todesursachen mit einer HR von 1,33 (95% CI, 1,23-1,43; P<0,0001), Abbildung 2. Abbildung 2 zeigt das relative Sterberisiko in Abhängigkeit von der Dauer der HF während der Nachbeobachtung in Abhängigkeit von der Dauer der HF zum Zeitpunkt der Randomisierung. In der multivariablen Analyse blieb eine Verdoppelung der HF-Dauer ein unabhängiger Prädiktor für den Gesamttod (HR) von 1,27 (95% CI, 1,17-1,38; P<0,001). Auch das Risiko für SCD stieg mit längerer Dauer der HF. Eine Verdoppelung der HF-Dauer erhöhte das Risiko für einen tödlichen Herzinfarkt mit einer HR von 1,36 (95% CI, 1,18-1,56; P<0,0001), und dies blieb auch im bereinigten Modell signifikant (HR von 1,29 (95% CI, 1,11-1,50; P=0,0007), wie in Tabelle 2 dargestellt. Die vollständigen Details der Modellanpassung sind in Tabelle II im Datenanhang aufgeführt.

Die Auswirkung der Dauer der HF auf den Tod wurde auch bei einer kürzeren Nachbeobachtungszeit analysiert. Nach einem Jahr erhöhte eine Verdoppelung der HF-Dauer das Risiko eines Gesamttodes mit einer HR von 1,29 (95% CI, 1,20-1,39; P<0,0001) und blieb auch in der multivariaten Analyse ein unabhängiger Prädiktor für die Gesamtmortalität (HR, 1,22 (95% CI, 1,13-1,32; P<0,001). Das SCD-Risiko stieg auch mit längerer Dauer der HF nach 1 Jahr. Eine Verdoppelung der HF-Dauer erhöhte das Risiko für SCD mit einer HR von 1,32 (95% CI, 1,15-1,52; P<0,0001), und dies blieb auch im bereinigten Modell signifikant HR, 1,26 (95% CI, 1,08-1,46; P=0,003); die Daten sind in den Tabellen IV und V im Datenanhang dargestellt.

Die Dauer der HF blieb ein signifikanter Prädiktor sowohl für die Gesamtmortalität als auch für SCD, wenn wir die Auswirkungen nur auf den jüngeren Teil der Population (Patienten unter 70 Jahren) analysierten. Die Verdoppelung der HF war in der multivariaten Analyse ein unabhängiger Prädiktor sowohl für die Gesamtmortalität (HR), 1,25 (95% CI, 1,13-1,38; P<0,001), als auch für die SCD-HR, 1,36 (95% CI, 1,14-1,62; P=0,0007). Weitere Einzelheiten finden sich in den Tabellen V und VI im Datenanhang.

Die Verteilung der Todesart (SCD versus nicht plötzlicher Tod) änderte sich nicht mit zunehmender Dauer der HF für die Gesamtpopulation (P=0,91), für Patienten, die zur Kontrolle randomisiert wurden (P=0,35) oder für Patienten, die zum ICD randomisiert wurden (P=0,34). In der Gesamtpopulation waren 28 % der Todesfälle auf SCD zurückzuführen, mit 26 %, 29 %, 26 % bzw. 30 % in Q1 bis Q4, wie in Abbildung 3 dargestellt. Die kumulativen Inzidenzkurven für SCD und nicht plötzlichen Tod für Patienten in der Kontrollgruppe entsprechend der Dauer der HF-Quartile sind in Abbildung 4A bis 4D dargestellt. Bei den Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, betrug die Inzidenzrate für SCD 1,12 Ereignisse pro 100 Patientenjahre (95 % CI, 0,56-2,23) in Q1, 1,24 (95 % CI, 0,65-2,39) in Q2, 1,39 (95 % CI, 0,73-2,68) in Q3 und 3,66 (95 % CI, 2,36-5,68) in Q4. Für den nicht plötzlichen Tod betrug sie 3,23 Ereignisse pro 100 Patientenjahre (95% CI, 2,61-4,00) in Q1, 1,40 (95% CI, 0,75-2,60) in Q2, 2,48 (95% CI, 1,56-3,94) in Q3 und 5,31 (95% CI, 3,69-7,64) in Q4. Die entsprechenden kumulativen Raten von SCD und nicht plötzlichem Tod für alle Patienten und für Patienten, die auf ICD randomisiert wurden, sind in den Abbildungen IA bis ID und IIA bis IID im Datenanhang dargestellt. Abbildung 5A bis 5D zeigt die kumulativen Inzidenzkurven für SCD und nicht plötzlichen Tod und den Randomisierungsarm in den Quartilen.

Es gab keine Wechselwirkung zwischen der Dauer der Herzinsuffizienz und der Wirkung des ICD auf die Gesamtmortalität, unabhängig davon, ob die Dauer der Herzinsuffizienz als kontinuierliche Variable (P=0,59) oder als kategoriale Variable (Q1-Q4) behandelt wurde (P=0,66). Der ICD reduzierte das Risiko der Gesamtmortalität in keinem der Quartile der HF-Dauer statistisch signifikant: Q1: HR, 0,98 (95% CI, 0,51-1,91; P=0,96); Q2: HR, 0,58 (95% CI, 0,31-1,10; P=0,10); Q3: HR, 1,08 (0,69-1,68; P=0,74); Q4: HR, 0,71 (95% CI, 0,47-1,05; P=0,09). Außerdem gab es keine Wechselwirkung zwischen der Dauer der HF und der Wirkung des ICD auf die SCD, unabhängig davon, ob die Dauer der HF als kontinuierliche Variable (P=0,87) oder als kategorische Variable (Q1-Q4; P=0,62) behandelt wurde.

Alle statistisch signifikanten Ergebnisse blieben bestehen, wenn die Dauer der HF nicht log-transformiert wurde, wie in Tabelle I im Datenanhang dargestellt. Die Ergebnisse waren konsistent, wenn wir die Patienten nach Tertilen der HF-Dauer unterteilten, wie in Abbildung IIIA und IIIB im Datenanhang dargestellt.

Diskussion

Diese Studie zeigte, dass mit längerer HF-Dauer das Risiko sowohl für die Gesamtmortalität als auch für SCD anstieg und dass der Anteil der durch SCD verursachten Todesfälle gleich blieb. Die Wirkung des ICD auf die Gesamtmortalität änderte sich nicht in Abhängigkeit von der HF-Dauer. Da der Anteil der durch SCD verursachten Todesfälle bei längerer HF-Dauer unverändert blieb, scheint es keine Verringerung des relativen oder absoluten Risikos für einen arrhythmischen Tod zu geben, wenn man bereits lange mit HF überlebt hat. Da das relative Risiko für einen tödlichen Herzinfarkt bei längerer Dauer unverändert blieb und die ICD-Implantation die Gesamtmortalität nur durch eine Verringerung der tödlichen Herzinfarkte senken kann, wurde die Wirkung der ICD-Implantation durch die Dauer der HF nicht verändert.

Patienten mit längerer HF-Dauer unterschieden sich erheblich von Patienten mit kürzerer HF-Dauer und wiesen bei den meisten Ausgangsparametern schlechtere Werte auf, was mit früheren Ergebnissen übereinstimmt.3 Das Alter ist einer der stärksten Prädiktoren für die Gesamtmortalität, aber obwohl ein höheres Alter mit einer längeren HF-Dauer einherging, blieb die HF-Dauer ein signifikanter Prädiktor für den Tod, wenn sie um das Alter und mehrere andere bekannte Risikofaktoren bereinigt wurde oder wenn sie nur bei jüngeren Patienten analysiert wurde. Die Verteilung der Todesart ändert sich mit dem Alter und auch mit dem Nutzen eines ICD.8,9 Trotz der Altersunterschiede zwischen den Gruppen führte dies jedoch nicht zu einem unterschiedlichen SCD-Risiko in den HF-Quartilen.

In klinischen Studien mit Patienten mit chronischer HF wird die Dauer der HF nur selten angegeben, und die Patienten werden oft unabhängig von der Dauer der HF eingeschlossen. Die Wirksamkeit bestimmter Behandlungen kann jedoch je nach Dauer der HF variieren. So wird beispielsweise eine längere Dauer der HF mit schlechteren Ergebnissen nach mechanischer Kreislaufunterstützung und CRT-Behandlung in Verbindung gebracht.4,10 In unserer Studie war der Anteil der Patienten, die eine CRT erhielten, in den Quartilen unterschiedlich und stieg mit längerer Dauer der HF. Die CRT senkt nachweislich die Gesamtmortalität, aber auch die SCD bei Patienten mit HF.11,12 Da die Patienten nicht auf die CRT randomisiert wurden, ist ungewiss, ob das Verhältnis der SCD beeinflusst wurde.

In unserer Studie änderte sich die Wirkung der ICD-Implantation nicht mit längerer Dauer der HF; die Wirkung des ICD war in der Gesamtkohorte und in allen Untergruppen mit unterschiedlicher Dauer der HF neutral.10 In Untergruppen mit nachgewiesener Wirkung der ICD-Implantation, wie z. B. bei jüngeren Patienten mit nicht-ischämischer systolischer HF, bleibt die ICD-Implantation daher unabhängig von der Dauer der HF relevant.

Patienten mit einer höheren Komorbidität haben einen geringeren Nutzen von der ICD-Implantation, und ein höherer Anteil hat das Gerät nie verwendet.13,14 Es wurden mehrere prognostische Risikoscores entwickelt, um die geschätzte Gesamtmortalität bei Patienten mit chronischer HF vorherzusagen. Nur zwei der wichtigsten, gut validierten Modelle berücksichtigen die Dauer der HF (CHARM und MAGGIC).15,16 Unsere Daten legen nahe, dass die Dauer der HF ein wesentlicher Prädiktor für die Gesamtmortalität ist und zusätzliche Informationen über das biologische Alter hinaus liefert. Da sich jedoch der Anteil der Todesarten nicht änderte, kann die Dauer der HF nicht zur Stratifizierung der Todesart und der Therapie im Zusammenhang mit der erwarteten Todesart verwendet werden.

Grenzwerte

Es handelt sich um eine Post-hoc-Analyse, und die Randomisierung auf ICD oder Kontrolle wurde nicht nach Dauer der HF stratifiziert. Es gibt ein Element der Selektionsverzerrung, da die Patienten am Leben sein und von einem Kardiologen untersucht werden mussten, um in die Studie aufgenommen zu werden. Wir beschlossen, die Dauer der HF für die Cox-Regressionen vor der Durchführung der Analysen logarithmisch zu transformieren, da wir dies für biologisch korrekt hielten. Die Ergebnisse zur prognostischen Bedeutung der HF-Dauer und zum Zusammenhang mit dem Effekt der ICD-Implantation unterschieden sich nicht signifikant, wenn wir die nicht log-transformierte HF-Dauer verwendeten oder die HF-Dauer anders kategorisierten. Unsere Daten beziehen sich nicht auf de novo oder erst kürzlich diagnostizierte Patienten mit nicht-ischämischer systolischer HF, da die Patienten eine stabile optimale medizinische HF-Therapie erhalten mussten, um in die DANISH-Studie aufgenommen zu werden. Die Dauer der HF wurde zum Zeitpunkt der Randomisierung von den Prüfärzten erfasst, doch wurde im Protokoll keine formale Methode zur Bestimmung der Dauer der HF beschrieben. Sowohl die Gesamtmortalität als auch die SCD-Ereignisraten waren niedriger als erwartet, was die Anwendbarkeit auf eine HF-Population mit einem höheren Mortalitätsrisiko einschränken könnte.

Schlussfolgerungen

Die Dauer der HF erhöhte das Risiko für Gesamttod und SCD unabhängig von bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren signifikant. Die Verteilung der Todesursachen änderte sich nicht mit zunehmender Dauer, und der Anteil der SCD blieb im Laufe der Zeit gleich. Es gab keinen Unterschied in der Wirkung der ICD-Implantation bei längerer Dauer der HF.

Fußnoten