Pathologie und Management

Der Kliniker sollte bei der Diagnose und Behandlung von SLE über ein angemessenes Verständnis der Pathogenese, der Immunologie, der Laboruntersuchungen und der aktuellen Behandlungsmöglichkeiten verfügen. Der SLE ist durch Phasen der Remission und Exazerbation (Schübe) mit längeren Perioden subklinischer Aktivität gekennzeichnet, was ihn zu einer sehr unberechenbaren Krankheit macht. Sie kann fast alle Organe des Körpers befallen, vor allem während eines Schubs. Bei leichteren Formen der Krankheit sind vor allem die Gelenke und die Haut betroffen. Bei mittelschweren Formen sind mehr Organe betroffen, aber erst die schwere Form, bei der das Herz und die Nieren betroffen sind, macht diese Krankheit so tödlich. Etwa 30-50 % der Patienten haben eine Nierenbeteiligung, die in der Regel in der Frühphase der Krankheit auftritt. Daher müssen Maßnahmen ergriffen werden, um Organschäden zu verhindern, da diese Krankheit klinisch stumm verläuft. Anti-Smith-Antikörper, Anti-C1q-Antikörper, niedrige Komplementwerte und Anti-dsDNA werden mit einer Nierenbeteiligung in Verbindung gebracht.

Gastrointestinale (GI) Symptome und hepatische Merkmale sind bei 39 %-67 % der Patienten vorhanden. Diese müssen zusammen mit den kardiovaskulären Manifestationen von denen unterschieden werden, die durch Infektionen, komorbide Erkrankungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorgerufen werden.

Neuropsychiatrischer SLE kann in vielen Formen auftreten, da er das zentrale und periphere Nervensystem entweder mit einem fokalen oder diffusen Syndrom betreffen kann. Kopfschmerzen sind zwar eine häufige Erscheinung, stehen aber in keinem Zusammenhang mit der Krankheitsaktivität; der Arzt muss jedoch auf die Möglichkeit einer Subarachnoidalblutung oder kortikalen Venenthrombose achten. „Brain fog“, kognitiver Abbau und Depressionen sind ebenfalls häufig.

SLE-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für verschiedene bösartige Erkrankungen. Bernatsky et al. zeigten in einer großen multizentrischen internationalen Studie, dass SLE-Patienten eine dreimal höhere Wahrscheinlichkeit haben, hämatologische Malignome zu entwickeln, insbesondere Non-Hodgkin-Lymphome und Leukämie, mit einem geringfügig erhöhten Risiko für Lungen-, Schilddrüsen- und Vulvakrebs und Gebärmutterhalsdysplasie. Die Einnahme von Immunsuppressiva, das Vorhandensein bestimmter SLE-bezogener Autoantikörper, eine chronische Dysregulation des Immunsystems, Umweltfaktoren und eine gemeinsame genetische Anfälligkeit gehören zu den Faktoren, die das Malignitätsrisiko bei SLE-Patientinnen potenziell erhöhen.

Fehlgeburten, intrauterine Wachstumsstörungen (IUGR) und Frühgeburten sind einige der Komplikationen, die das Schwangerschaftsrisiko bei SLE erhöhen. Das Risiko ist bei Patienten mit LN und Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APLA) höher. Bei Müttern mit Anti-Sjögren-Syndrom-assoziiertem Antigen A, auch Anti-Ro-Antikörper-positive Mütter genannt, besteht außerdem ein Risiko für einen neonatalen Herzblock (Inzidenz von 2 %). Das Risiko erhöht sich in der nachfolgenden Schwangerschaft um 15 %, wenn in der vorangegangenen Schwangerschaft ein neonataler Herzblock aufgetreten ist. Eine optimale Kontrolle des SLE vier Monate vor der Schwangerschaft verbessert die Ergebnisse.

Indizes

Der Index der British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) und der Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) sind die am weitesten verbreiteten Indizes zur Bestimmung der Krankheitsaktivität, um die therapeutische Wirkung verschiedener Medikamente zu beurteilen. Diese Indizes müssen jedoch als komplementär betrachtet werden, da die Korrelation zwischen den verschiedenen von ihnen gemessenen Aspekten gering ist.

Biomarker bezeichnet jede genetische, molekulare, biochemische oder zelluläre Veränderung oder jedes physikalische Zeichen, das die Erkennung und objektive Messung normaler oder veränderter biologischer Prozesse ermöglicht, um eine Krankheit zu diagnostizieren oder ihre Prognose zu überwachen. Mit dem Beginn der postgenomischen Ära hat der Einsatz dieser hochentwickelten molekularen Werkzeuge die diagnostischen und prognostischen Ansätze für Krankheiten, einschließlich SLE, erweitert. Dennoch ist eine weitere Validierung und Definition der klinischen Anwendbarkeit dieser Methoden erforderlich.

Die Genomik ist ein Zweig der Molekularbiologie, der sich mit der Untersuchung der Struktur und Funktionalität der zellulären DNA befasst. Bei der Untersuchung des SLE besteht ihre Aufgabe darin, die genetischen Risikoloci zu identifizieren, die für die Anfälligkeit für die Krankheit verantwortlich sind. Tatsächlich wurden mindestens 50 Gene identifiziert, die mit dem SLE in Verbindung gebracht werden; das Risiko für diese Krankheit ergibt sich jedoch aus mehreren defekten Allelen an verschiedenen Loci. In diesem Sinne liegt das Risiko einer SLE-Vererbung bei 15-20 %, je nach Größe des kumulativen Effekts der identifizierten Loci.

Mikro-RNAs (miRNAs) sind kleine, einzelsträngige, nicht codierende RNA-Moleküle, die die posttranskriptionelle genetische Expression negativ regulieren, indem sie die Ziel-mRNA binden und anschließend abbauen oder blockieren. Es gibt zahlreiche Belege für ihre Rolle bei der Regulierung adaptiver und angeborener Immunreaktionen. Daher wurde in mehreren Studien versucht, ihren Wert als potenzieller Biomarker für SLE zu bestimmen.

Die Messung von miRNAs im Urin bietet einen weniger invasiven Ansatz für die Untersuchung von SLE. Urin enthält RNA in extrazellulären Vesikeln, die nach ihrer Morphologie, Größe und biochemischen Zusammensetzung in Exosomen, Ektosomen und apoptotische Körper unterteilt werden können. Die Exosomen sind für die Untersuchung des SLE von Bedeutung, da sie reich an miRNAs sind.

Transkriptomik ist die umfassende Untersuchung der genetischen Expression der mRNA-Transkripte, die die Entdeckung pathophysiologischer Pfade bei komplexen Krankheiten, einschließlich SLE, ermöglicht. Dieses biologische Werkzeug ermöglicht die Identifizierung der Interferon-Signatur und ergab, dass ein hoher Interferon-alpha-Spiegel (IFN-ɑ) im Serum von SLE-Patienten positiv mit der klinischen Aktivität der Krankheit korreliert.

Proteomics ist die umfassende Untersuchung der gesamten Menge an Proteinen, die von einem Genom in einer bestimmten Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt exprimiert werden. Hunderte von Proteinen wurden im Rahmen dieser wichtigen Studie als Biomarker definiert, aber sie warten noch auf neue Studien und klinische Validierung.

Behandlung

Die Behandlung dieser Krankheit hängt von den betroffenen Organen und Systemen sowie vom Schweregrad ab. Sie kann topische Anwendungen bei Hautproblemen, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) bei Muskel-Skelett-Erkrankungen und Immunsuppression umfassen.

Corticosteroide haben eine immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkung durch die Veränderung genomischer und nichtgenomischer Signalwege. Das betroffene Organsystem und der Schweregrad der Erkrankung bestimmen die Dosierung und den Verabreichungsweg des Medikaments. Bei lebensbedrohlichen oder organbedrohenden Erkrankungen wird intravenöses Methylprednisolon als Impulstherapie eingesetzt, während bei leichteren Erkrankungen ein Antimalariamittel in Verbindung mit Prednisolon 5-15 mg/Tag oder ein steroidsparendes Mittel verwendet wird. Patienten, die schlecht auf Steroide ansprechen, und Patienten mit besonderen Manifestationen des SLE profitieren von einer Kombination aus Steroiden und anderen immunsuppressiven Medikamenten. Prednisolon kann bei Frauen mit Kinderwunsch, während der Schwangerschaft oder Stillzeit angezeigt sein.

Hydroxychloroquin (HCQ) hat immunmodulatorische Eigenschaften, die zur Behandlung von Arthritis und kutanen Schüben, zum Schutz vor UV-Strahlen, zur Verbesserung der Sicca-Symptome, zur Behandlung milderer Erkrankungen und zur Verbesserung des kardiovaskulären Profils eines Patienten durch Senkung des Cholesterinspiegels, des Diabetesrisikos und der Entwicklung von Karotisplaques eingesetzt werden; es hat auch antithrombotische Eigenschaften. Darüber hinaus kann es auch während der Schwangerschaft oder Stillzeit angezeigt sein. Es gibt Fallberichte über Kardiotoxizität, eine schwere, aber sehr seltene Nebenwirkung. Es besteht auch das seltene Risiko einer Netzhauttoxizität.

Immunsuppressiva sind häufig angezeigt, um das Risiko einer langfristigen Schädigung zu verringern, die aktive Erkrankung zu kontrollieren und als Steroid-sparende Mittel. Azathioprin ist das am häufigsten verwendete zytotoxische Mittel bei Lupus und wird in der Regel zur Kontrolle der moderaten Lupusaktivität, zur Vorbeugung von Schüben, zur Erhaltungstherapie nach Remission und zur Reduzierung der Steroiddosis eingesetzt. Außerdem ist es das bevorzugte Medikament zur Erhaltung der Fruchtbarkeit und während der Schwangerschaft.

Cyclophosphamid wird hauptsächlich zur Behandlung von gastrointestinalen, muskulären und pulmonalen Manifestationen eingesetzt. Mycophenolatmofetil (MMF) hat sich als gutes Induktionsmittel erwiesen (ebenso wirksam wie Cyclophosphamid) und kann in Kombination mit Steroiden die Aktivität der mittelschweren und schweren Lupuserkrankung verringern, renale und nichtrenale Schübe reduzieren; es hilft auch bei der Reduzierung der Steroiddosis und ist gut verträglich. Es ist wirksamer als Azathioprin und weniger toxisch als Cyclophosphamid. Sowohl Cyclophosphamid als auch MMF sind während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

In refraktären Fällen können andere Medikamente eingesetzt werden. Cyclosporin und Tacrolimus hemmen Calcineurin, was wiederum die Produktion von Zytokinen und die Lymphozytenproliferation – insbesondere die T-Helferzellen – hemmt. Cyclosporin ist als steroidsparendes Mittel bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nützlich. Es gibt einige Hinweise darauf, dass Tacrolimus bei der Induktion von LN eingesetzt werden kann.

Die direkte Eliminierung von B-Zellen oder die Hemmung von B-Zell-Überlebensmitteln, die zu einer Depletion von B-Zellen führt, ist die am häufigsten verwendete und logischste biologische Option bei SLE.

Atacicept ist ein vollständig humanes rekombinantes Fusionsprotein, das die Aktivität des A proliferation-inducing ligand (APRIL) und des B-Lymphozyten-Stimulators (BLyS) – B-Zellen aktivierende Faktoren – blockiert, was einigen Studien zufolge die Eigenschaft hat, Krankheitsschübe zu verhindern und die Krankheitsaktivität zu verringern. Zum Nachweis der Wirksamkeit und des Sicherheitsprofils ist jedoch eine umfassendere Untersuchung erforderlich. Belimumab ist ein humanes monoklonales IgG1, das an BLyS bindet, ein wichtiges B-Zell-Stimulatorprotein (auch bekannt als BAFF, B-Zell-Aktivierungsfaktor). Die Wirksamkeit von Belimumab bei der Verringerung der Krankheitsaktivität und bei der Vorbeugung von Krankheitsschüben wurde in den klinischen Studien A Study of Belimumab in Subjects with Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 AND BLISS-52) hinreichend nachgewiesen. Bei mittelschwerem bis schwerem seropositivem Lupus (hauptsächlich Muskel-Skelett-Erkrankungen und Hauterkrankungen) war Belimumab sogar noch vorteilhafter.

Ein vollständig humanisierter monoklonaler IgG2/IgG4-Antikörper gegen C5, der in der Phase 1 getestet wurde, ist Eculizumab. Im Vereinigten Königreich ist das einzige biologische Mittel, das für SLE zugelassen ist, Belimumab, und es sind weitere Studien erforderlich. Einige wenige Ansätze wie die Blockade des Fc-Gamma-II-Rezeptors und des CD40-Liganden befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien, sind aber noch nicht für SLE zugelassen.
Rituximab wirkt gegen CD20 auf der Oberfläche von Prä-B-Zellen, die zu Gedächtnis-B-Zellen heranreifen. Es handelt sich um einen chimären monoklonalen Antikörper aus Mensch und Maus. Diese Bindung führt zur Apoptose der B-Zellen und verhindert nicht die Regeneration der Stammzellen. Seine Eigenschaften wurden bei der Verringerung der Krankheitsaktivität bei mittelschwerem bis schwerem Lupus in refraktären Fällen ohne Nierenerkrankung sowie bei der Verringerung der Steroiddosen hinreichend nachgewiesen. In vielen offenen Studien hat Rituximab seine Wirksamkeit bei Arthritis, Müdigkeit, Nierenerkrankungen, Serositis und Hautbeteiligung beim SLE gezeigt. Rituximab ist sicher und wird gut vertragen, entweder als alleiniger Wirkstoff oder in Kombination mit Cyclophosphamid.

Ein weiterer monoklonaler Antikörper gegen das CD20-Antigen, Ofatumumab (im Gegensatz zu Rituximab ist er vollständig humanisiert), hat sich in Fallstudien als wirksam bei der Behandlung von SLE erwiesen. Er verspricht, eine nützliche Therapie für SLE-Patienten zu sein, die Rituximab nicht vertragen. IFN-ɑ-Blocker wie Anifrolumab, Rontalizumab und Sifalizumab werden derzeit für die Behandlung des SLE geprüft. Erste Studien haben gezeigt, dass Sifalizumab und Anifrolumab bei Patienten mit einer hohen IFN-ɑ-Signatur vielversprechend sind. Rontalizumab wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie untersucht und war in seinem primären Ergebnis nicht wirksam genug.

Der Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptorblocker Tocilizumab, TNF-ɑ-Blocker und Abatacept (blockiert die Verbindung zwischen T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen) sind weitere monoklonale Antikörper, die in kleinen Populationen einen gewissen Nutzen gezeigt haben.

Remission

Treat to Target for SLE ist eine internationale Initiative, die Empfehlungen für die Behandlung jedes einzelnen Patienten auf der Grundlage eines bestimmten Ziels gibt. Dieser neuartige Ansatz trägt zur Verbesserung des klinischen Managements der Krankheit bei, für die die Messung von Ergebnissen und therapeutischen Optionen zur Verfügung gestellt werden muss. Eines der Ziele war die „Remission der systemischen Symptome und Organmanifestationen“. Die SLE-Behandlung ist darauf ausgerichtet, die aktive Krankheit zu behandeln, um sie in einen Zustand geringer Aktivität und schließlich in Remission zu führen, und das ultimative Ziel ist es, den Patienten auch ohne Behandlung in Remission zu halten. Bei SLE haben die Studien zur Remission verschiedene Begriffe zur Definition der Remission verwendet, darunter die Abwesenheit von serologischer und klinischer Aktivität, klinisch ruhend, aber serologisch aktiv, und ob der Zustand mit oder ohne Behandlung erreicht wurde.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), eine große internationale Arbeitsgruppe, hat acht Kernaussagen und drei Grundsätze zur Definition der Remission veröffentlicht, da es keinen Konsens über ihre Definition gibt. Ziel ist es, die Bemühungen in der Forschung zu harmonisieren. Gemäß diesem Konsens von 2017 wird Remission als klinische Abwesenheit der Krankheit definiert, die durch das Fehlen von Krankheitsaktivität in einem klinischen und organbasierten Labortest gegeben ist, wobei Serumkomplement- und Anti-dsDNA-Antikörper ignoriert werden. Das Fehlen oder Vorhandensein einer Behandlung muss bei der Definition der Remission erwähnt werden.