Einführung

Die Besorgnis über den weit verbreiteten Einsatz von Pestiziden und ihre möglichen Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit wächst. Pestizide unterscheiden sich von anderen chemischen Substanzen, da es sich um giftige Chemikalien handelt, die absichtlich in die Umwelt ausgebracht werden, um unerwünschte Lebewesen zu bekämpfen. Da ihre Toxizität für die Zielorganismen möglicherweise nicht völlig spezifisch ist, kann ihre Verwendung ein Risiko für die menschliche Gesundheit darstellen. Vergiftungen durch Pestizide sind nach wie vor weltweit ein ernstes Problem für die öffentliche Gesundheit. Jährlich werden weltweit mehr als 5 Milliarden Pfund Pestizide eingesetzt, davon etwa 25 % in den Vereinigten Staaten (US Environmental Protection Agency 2001, 2002). Die Exposition gegenüber Pestiziden erfolgt bei der Ausbringung, über die Ableitung in die Wasserversorgung und durch den Verzehr von Lebensmitteln. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation treten jedes Jahr 3 Millionen Fälle von Pestizidvergiftungen auf, die zu mehr als 250.000 Todesfällen führen. Diese Zahl macht auch einen erheblichen Teil der fast 900.000 Menschen aus, die weltweit jedes Jahr durch Selbstmord sterben. Phosphororganische Pestizide (OP) sind derzeit die am häufigsten verwendeten Pestizide der Welt und bestehen aus fast 40 verschiedenen chemischen Stoffen, die von der US-EPA (http://www.epa.gov) registriert sind. Im Jahr 2001 wurden in den Vereinigten Staaten etwa 73 Millionen Pfund OP-Pestizide verwendet (70 % aller Insektizide; Kiely et al., 2004).

Pestizidvergiftungen sind in Ländern wie Sri Lanka, Venezuela, Indonesien, Südafrika und Brasilien relativ häufig. Unter den zahlreichen Pestiziden, die zum Tod führen können, sind Organophosphat-Insektizide wegen ihrer hohen Toxizität die häufigsten Verursacher. In Entwicklungsländern, in denen der Einsatz von OP-Verbindungen aufgrund der heißen klimatischen Bedingungen besonders verbreitet ist, kann die Zahl der Todesfälle hoch sein. Die Besorgnis über den weit verbreiteten Einsatz von Pestiziden und ihre möglichen Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit wächst. In den Vereinigten Staaten werden in Blut und/oder Urin fast aller Personen, von denen Proben genommen werden, eine Mischung von Pestizidrückständen nachgewiesen (Barr et al., 2005). In den 1990er Jahren waren etwa 2,5-5,0 Millionen Landarbeiter OPs ausgesetzt, die weltweit als Insektizide eingesetzt werden (Abou-Donia, 2003; Das et al., 2001; Farahat et al., 2010; London et al., 1997). Obwohl die Verwendung von OPs in den USA zunehmend eingeschränkt wird (EPA, 2002), werden viele der Pestizide, die in den USA und anderen Industrieländern nicht mehr erhältlich sind, in Entwicklungsländern weiterhin produziert und in der Landwirtschaft oder in Städten eingesetzt.

Der Wirkmechanismus von Pestiziden beinhaltet häufig eine neurotoxische Wirkung: Phosphororganische Verbindungen wirken durch die Hemmung der Cholinesterase des Zentralnervensystems (Jeyaratnam und Maroni, 1994; Machemer und Pickel, 1994); Pyrethroide beeinflussen die Natriumkanäle der Nervenmembran und halten sie länger als die wenigen Millisekunden offen, die für die Erzeugung des Aktionspotentials erforderlich sind (He, 1994); Organochlorierte Verbindungen wirken im allgemeinen als Stimulanzien des Zentralnervensystems, wobei der Wirkungsmechanismus bei den verschiedenen Wirkstoffen unterschiedlich ist (Tordoir und Van Sittert, 1994); Morpholinderivate verändern das Gleichgewicht zwischen Erregungs- und Hemmschwelle in Neuronen und beeinträchtigen so die Funktion des Nervensystems (Barbieri und Ferioli, 1994), während Formamidine eine agonistische Wirkung auf den Alpha-2-Katecholaminrezeptor haben (Xue und Loosly, 1994).

Organophosphat-Pestizide (OP) können verschiedene neurotoxische Wirkungen hervorrufen, die von der Dosis, der Häufigkeit der Exposition, der Art des OP und einer Reihe anderer Faktoren abhängen, die die Anfälligkeit und Empfindlichkeit beeinflussen. Zu diesen Wirkungen gehören die akute cholinerge Toxizität, eine verzögerte Ataxie, die als Organophosphorsäureester-induzierte verzögerte Neurotoxizität (OPIDN) bekannt ist, die chronische Neurotoxizität und die Entwicklungsneurotoxizität. Das akute cholinerge Syndrom, das auf die Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität zurückzuführen ist und innerhalb von Minuten oder Stunden nach der Exposition auftritt, klingt in der Regel innerhalb von Tagen oder Wochen ab, und die Acetylcholinesterase-Aktivität im Plasma oder in den Erythrozyten wird zur Überwachung der akuten Exposition gegenüber OP verwendet (Lessenger und Reese, 1999); die akute Exposition gegenüber OP-Pestiziden kann ein breites Spektrum an zentralen und peripheren neurologischen Symptomen hervorrufen. Eine erhöhte Prävalenz neurologischer Symptome kann ein frühes Anzeichen für neurologische Funktionsstörungen sein, bevor klinisch messbare Anzeichen auftreten.

Rastogi et al. (2010) analysierten die Querschnittsdaten zu neurologischen Anzeichen und Symptomen von 225 Kindern aus dem ländlichen Raum, sowohl männlich (n = 132) als auch weiblich (n = 93), die beruflich und berufsbegleitend gegenüber Methyl-OPs (Dichlorvos, Fenthion, Malathion, Methylparathion) und Ethyl-OPs (Chlorpyrifos, Diazinon, Ethylparathion) ausgesetzt waren, da sie zu landwirtschaftlichen Familien gehörten, die mit OP-Pestiziden umgehen, diese mischen und versprühen. Von allen selbstberichteten neurologischen Symptomen waren Kopfschmerzen, Augentränen und Brennen im Auge/Gesicht die wichtigsten klinischen Manifestationen, die auf die Exposition gegenüber OP-Pestiziden zurückgeführt wurden. Diese Symptome könnten wahrscheinlich die Folge chronischer Wirkungen der meisten Pestizide auf das zentrale Nervensystem sein. Die in der Studie beobachtete hohe Häufigkeit neurologischer Symptome könnte auf eine parasympathische Hyperaktivität aufgrund des akkumulierten ACh infolge der AChE-Hemmung zurückzuführen sein (Rastogi, 2010).

Intermediäres Syndrom, das in der Regel 24 bis 96 Stunden nach dem akuten Syndrom einsetzt und durch Atemlähmung, Schwäche, gedrückte Sehnenreflexe und vorübergehende extrapyramidale Symptome gekennzeichnet ist, ohne auf eine Behandlung mit dem cholinergen Rezeptorantagonisten Atropin zu reagieren (Bhatt et al., 1999; Mileson et al., 1998; Senanayake und Johnson, 1982; Shahar und Andraws, 2001); Organophosphat-induzierte verzögerte Neuropathie, eine symmetrische distale Neuropathie, die in der Regel Wochen nach einer akuten Exposition auftritt und wahrscheinlich mit der Hemmung des im Nervensystem vorhandenen Enzyms Neuropathie-Target-Esterase zusammenhängt (Aiuto et al., 1993).

Langfristige Exposition gegenüber relativ niedrigen Konzentrationen von OP-Wirkstoffen tritt in einer Vielzahl von Umgebungen auf. Pestizide werden häufig in Kombination mit mehreren Verbindungsklassen eingesetzt, die synergistische Wechselwirkungen aufweisen. Eine der neurologischen Funktionen, für die wiederholt eine nachteilige Wirkung neurotoxischer Pestizide vermutet wurde, ist das Verhalten. Das Verhalten ist das Produkt verschiedener sensorischer, motorischer und damit verbundener Funktionen des Nervensystems, und die Hypothese lautet, dass neurotoxische Substanzen eine oder mehrere dieser Funktionen beeinträchtigen, Lern- und Gedächtnisprozesse stören oder schädliche Verhaltenseffekte verursachen können (IPCS/WHO, 2001). Da das Verhalten ein sehr komplexes System ist, das sich aus verschiedenen Funktionen und biochemischen Aktivitäten zusammensetzt, kann es nur auf der Grundlage eines sehr komplexen Ansatzes untersucht werden, bei dem verschiedene Tests durchgeführt werden, die sich auf ein breites Spektrum von Funktionen beziehen, in einigen Fällen mit unterschiedlichen Ansätzen für verschiedene Bevölkerungsuntergruppen (Anger et al., 2000; Cassitto et al., 1990; Fiedler et al., 1996; Krasnegor et al., 1995; Wetherell, 1996), und Schlussfolgerungen können nur aus einer integrierten Bewertung der verfügbaren Daten gezogen werden. Aufgrund dieser Komplexität ist es nicht verwunderlich, dass verschiedene Forscher unterschiedliche Ansätze gewählt haben, was Vergleiche zwischen verschiedenen Studien sehr erschwert. Die Toxizität für das Neuroverhalten ist jedoch ein sehr wichtiges Thema für die Prävention, da einige der mutmaßlich betroffenen Verbindungen in großem Umfang in der Landwirtschaft verwendet werden und große Teile der menschlichen Bevölkerung beruflich und/oder durch die Umwelt exponiert sind, einschließlich möglicher gefährdeter Untergruppen wie Kinder oder Schwangere. (Colosio et al, 2009). Es wurden und werden immer mehr Arbeiten über die Auswirkungen von Pestiziden auf das Neuroverhalten veröffentlicht. Abgesehen von den bereits bekannten Wirkungen (z. B. akute Wirkungen, OP-induzierte verzögerte Polyneuropathie, intermediäres Syndrom) (Jayawardane et al., 2009; Lotti, 2001; Lotti und Moretto, 2005) bestehen jedoch nach wie vor Unsicherheiten hinsichtlich der tatsächlichen Risiken für Arbeitnehmer und Verbraucher, nach langfristiger Exposition gegenüber niedrigen Dosen neurotoxischer Pestizide neurologische Verhaltensänderungen zu entwickeln (Colosio et al., 2003; Moser, 2007). Experimentelle Daten zu neurotoxikologischen Ergebnissen bei Tieren gibt es reichlich, aber nur relativ wenige Studien, die sich mit Langzeitexpositionen befassen (für einen Überblick siehe Moser, 2007). Die meisten Berichte in der Literatur befassen sich mit wiederholten Expositionen gegenüber Pestiziden, hauptsächlich OPs, von nur fünf Tagen und selten länger als drei Monate. Darüber hinaus wurde in einer noch geringeren Zahl von Studien die neurologische Leistung Tage oder Wochen nach Beendigung der Exposition bewertet.

In Südbrasilien verwenden Landarbeiter im Tabakanbau eine Kombination aus OP (Chlorpyrifos und Acephat), Herbiziden (Glyphosat und Clomazon), Pflanzenwachstumsregulatoren (flumetralin), Fungiziden (Iprodion) und Insektiziden (Imidacloprid). Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber OP beim Menschen klinische Syndrome und biochemische Veränderungen hervorruft. Neben akuten cholinergen Symptomen, die mit der Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität zusammenhängen, kann eine akute oder chronische OP-Exposition auch verzögerte toxische und Verhaltenseffekte hervorrufen, die nicht eindeutig mit der Hemmung von Esterasen zusammenhängen (Brown und Brix, 1998; Jamal, 1997; Mileson et al., 1998; Peter und Cherian, 2000; Sudakin et al., 2000). Die meisten Wirkungen von OP auf das Nervensystem scheinen mit der Organophosphorylierung von Zielproteinen, wie Acetylcholinesterase und Neuropathie-Zielesterase, oder direkt mit der Bindung von OP an Nikotinrezeptoren zusammenzuhängen (Mileson et al., 1998).

Chronische Organophosphat-induzierte neuropsychiatrische Störungen (COPIND) sind ein weniger gut charakterisiertes Syndrom bei chronischer OP-Vergiftung. COPIND kann durch eine chronische OP-Belastung in niedriger Dosierung verursacht werden, ohne dass cholinerge Symptome auftreten (Ray und Richards, 2001). Die zugrundeliegenden Mechanismen sind nicht geklärt, hängen jedoch nicht von der Hemmung der Esterasen ab (Levin et al., 1976). Zu den häufigsten klinischen Symptomen gehören Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, der Konzentration und des Lernens, Angstzustände, Depressionen, psychotische Symptome, chronische Müdigkeit, periphere Neuropathie, autonome Dysfunktion und extrapyramidale Symptome wie Dystonie, Ruhetremor, Bradikynesie, Haltungsinstabilität und Steifheit der Gesichtsmuskeln sowie Nichtansprechen auf eine Levodopa-Behandlung. Was die psychiatrischen Symptome betrifft, so wurden die neurologischen Auswirkungen einer geringen Pestizidexposition nicht umfassend mit standardisierten, quantitativen neuropsychologischen Batterien untersucht.

OPs akkumulieren sich nicht in lebenden Organismen, und die akuten Anzeichen und Symptome verschwinden, wenn die AChE-Aktivität wieder auf ein normales Niveau zurückkehrt. Daher gelten sie als relativ sicher. Wie einige Literaturdaten zeigen, können jedoch nach akuter oder längerer Exposition gegenüber OPs subtile Beeinträchtigungen des Neuroverhaltens noch lange nach der Normalisierung der AChE-Aktivität auftreten. Die Möglichkeit, dass die Exposition gegenüber OPs solche Langzeiteffekte hervorrufen kann, ist heutzutage ein Problem, das den Aufsichtsbehörden große Sorgen bereitet. Rodnitzky et al. (1975) und Durham et al. (1965) haben in ihren epidemiologischen Querschnittsstudien unter Verwendung von Neuroverhaltenstests die Vermutung geäußert, dass subtile Verhaltensstörungen bei Arbeitern in der Schädlingsbekämpfung, in der Landwirtschaft und in der verarbeitenden Industrie mit einer geringen Pestizidexposition zusammenhängen oder anhaltende Auswirkungen einer schweren akuten Pestizidvergiftung sind (Metcalf und Holmes, 1969; Burkhart et al., 1978; Korsak und Sato, 1977; Levin et al., 1976; Xintaras et al., 1978; Savage et al., 1983, überprüft von Johnson und Anger, 1983). Es gibt auch zahlreiche Fallberichte und Fallregister, die darauf hinweisen, dass 4-9 % der Personen mit akuter Organophosphatvergiftung verzögerte oder anhaltende neuropsychiatrische Wirkungen erfahren, einschließlich Depression, Schwäche, Nervosität, Reizbarkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Vergesslichkeit, Verwirrung sowie schizoide und depressive Reaktionen (Gershon und Shaw, 1961). Verhaltensbeeinträchtigungen aufgrund von Pestizidexposition wurden auch mit schweren Unfällen bei Landarbeitern in Verbindung gebracht (Redhead, 1968; Wood et al., 1971; Smith et al., 1968).

Amr et al. (1997) fanden heraus, dass im Vergleich zu Kontrollen bei stark pestizidexponierten Personen (40 Std./Woche, 9 Monate/Jahr) die Häufigkeit psychiatrischer Störungen, insbesondere depressiver Neurosen und dysthymischer Störungen (DSM-III-R), signifikant anstieg. Diese Ergebnisse ließen die Frage der Reversibilität psychiatrischer Symptome nach einer pestizidfreien Zeit und des Auftretens des Syndroms bei Personen, die nicht so stark OP-Verbindungen ausgesetzt waren, offen. Ein weiterer Störfaktor in diesen Studien war die Exposition gegenüber verschiedenen Arten von Pestiziden, die nachweislich Merkmale der Parkinson-Krankheit reproduzieren können (Binukumar et al., 2010). Einige der Faktoren, die nachweislich die Durchführbarkeit einer epidemiologischen Bewertung von ZNS-Anomalien bei Pestizidarbeitern beeinflussen, hängen ab von: 1) dem Ausmaß, in dem die Exposition quantifiziert werden kann; 2) der Vielzahl der chemischen Expositionen; 3) der Sensitivität und Spezifität des neurologischen Tests; und 4) der für die Durchführung des Tests benötigten Zeit. Stephens, et al. (1995) untersuchten die Beziehung zwischen chronischen (nicht reversiblen) neuropsychologischen Wirkungen und akuten Expositionswirkungen und untersuchten 77 Organophosphat-exponierte männliche Schafhirten. Die akuten Expositionswirkungen wurden prospektiv mit Hilfe eines eigens entwickelten Fragebogens zu den Symptomen ermittelt, der vor und 24 Stunden nach der Exposition ausgefüllt wurde. Der Urin wurde auf den Dialkylphosphat-Gehalt analysiert, um eine kürzliche Exposition zu bestätigen. Chronische Wirkungen wurden in einer neuropsychologischen Querschnittsstudie in Abwesenheit einer kürzlichen Exposition mit Hilfe von computerisierten neuropsychologischen Tests, dem allgemeinen Gesundheitsfragebogen und dem subjektiven Gedächtnisfragebogen untersucht. Einfache Korrelations- und multiple lineare Regressionsanalysen wurden verwendet, um die Beziehungen zwischen den Veränderungen in der Gesamtheit der berichteten Symptome vom Ausgangswert bis 24 Stunden nach der Exposition und den Ergebnissen der chronischen Wirkungen zu bewerten. Es gab keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen den berichteten Symptomwerten und den chronischen neuropsychologischen Wirkungen. Dies deutet darauf hin, dass die chronischen Wirkungen der OP-Exposition unabhängig von den Symptomen auftreten, die unmittelbar auf die akute OP-Exposition folgen könnten. Dies hat Auswirkungen auf die Expositionskontrolle: Einzelpersonen können chronische Wirkungen erfahren, ohne den Vorteil früherer Warnzeichen toxischer Wirkungen während akuter Expositionen.

Militärpersonal, das aus dem Golfkrieg (GW) zurückkehrt, hat über Symptome berichtet, die nicht nur anhand bekannter Krankheitsentitäten diagnostiziert wurden, sondern auch nicht in einer vorhersehbaren Konstellation aufzutreten scheinen, die als einzelnes Syndrom klassifiziert werden kann (Persian Gulf Veterans Coordinating Board, 1995; Institute of Medicine, 1996; Iowa Persian Gulf Study Group, 1997; Proctor et al, 1998; Wolfe et al., 1998). Unter den Beschwerden, die von einem hohen Prozentsatz mehrerer Stichproben von GW-Veteranen berichtet werden, sind jedoch Symptome hervorzuheben, die auf eine Funktionsstörung des zentralen Nervensystems (ZNS) hindeuten. Dazu gehören Gedächtnisverlust, Konzentrationsprobleme, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Freya Kame et al. (2005) analysierten Querschnittsdaten von 18.782 weißen männlichen lizenzierten privaten Pestizidanwendern, die 1993-1997 an der Agricultural Health Study teilnahmen. Die Anwender machten Angaben zum lebenslangen Pestizideinsatz und zu 23 neurologischen Symptomen, die typischerweise mit einer Pestizidintoxikation in Verbindung gebracht werden. Unter den chemischen Klassen von Insektiziden waren die Assoziationen am stärksten für Organophosphate und Organochlorine. Die Assoziationen mit der kumulativen Exposition blieben auch dann bestehen, wenn Personen ausgeschlossen wurden, die in der Vergangenheit eine Pestizidvergiftung erlitten oder ein Ereignis mit hoher persönlicher Pestizidbelastung erlebt hatten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass selbstberichtete neurologische Symptome mit einer kumulativen Exposition gegenüber moderaten Konzentrationen von Begasungsmitteln und Organophosphat- und Organochlorin-Insektiziden in Verbindung stehen, unabhängig von der kürzlichen Exposition oder einer Vergiftung in der Vergangenheit.