Candida spp. gehört zur normalen Flora der Haut, des Mund-Rachen-Raums, der Schleimhäute und des oberen Respirationstrakts. Candida spp. kann entweder durch hämatogene Dissemination oder durch Aspiration von kolonisiertem Oropharynx- oder Mageninhalt in die Lunge gelangen (Muray et al. 1977). Die Isolierung von Candida spp. aus Atemwegssekreten ist bei nicht immungeschwächten, mechanisch beatmeten Patienten häufig. In mehreren Studien wurde das Vorhandensein von Candida spp. im Sputum von 20-55 % der Patienten, die Antibiotika erhalten, festgestellt (Azoulay et al. 2006; Delisle et al. 2008). Candida spp. ist die häufigste Ursache für invasive Pilzinfektionen mit einer geschätzten Inzidenz von 72,8 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr (Guinea 2014). Die fünf wichtigsten Arten von Candida spp. (C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis und C. krusei) sind für mehr als 90 % der invasiven Pilzinfektionen verantwortlich, sowohl bei Patienten auf der Intensivstation (ICU) als auch bei Patienten außerhalb der ICU (Maubon et al. 2014). Die Candidapneumonie ist eine seltene Lungeninfektion mit hoher Morbidität und Mortalität, die häufig als Teil einer disseminierten Candida-Infektion beobachtet wird und mit prädisponierenden klinischen Umständen (z. B. Langzeit-Antibiotika-Einsatz, hämatologische Malignität oder schwere immunsuppressive Zustände) einhergeht. Die meisten Fälle von Candidapneumonie sind sekundär auf eine hämatologische Dissemination von Candidaspp. zurückzuführen (Masur und Rosen 1977). Es gibt kein spezifisches klinisches oder radiologisches Erscheinungsbild der Candida-Pneumonie. Dieser Aspekt der Krankheit macht die Diagnose schwierig. Die definitive Diagnose einer Candida-Pneumonie basiert jetzt auf dem histopathologischen Nachweis einer Hefeparenchyminvasion mit begleitender Entzündung.

Bedeutung von CandidaSpp. Isolierung bei nicht-immunsupprimierten Patienten

Invasive Lungeninfektionen durch Candidaspp. sind bei nicht-immunsupprimierten Patienten ein seltenes Ereignis. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Wiederfindung von Candida spp. aus Sputum- und anderen Atemwegssekretionskulturen oder Lungengewebe bei nicht immunsupprimierten Patienten eher eine Kolonisierung des Tracheobronchialbaums als eine Infektion darstellen könnte.

El-Elbiary et al. (1997) führten eine Autopsiestudie an 25 immunkompetenten, mechanisch beatmeten Patienten durch, die auf einer medizinischen Intensivstation starben, um die tatsächliche Bedeutung des Vorhandenseins von Candida spp. im Tracheobronchialbaum oder in der Lunge zu beurteilen. Sofortige postmortale Atemwegsproben und Lungengewebeproben wurden mikrobiologisch und histologisch untersucht. Die Inzidenz der Isolierung von Candida spp. aus Lungenbiopsien betrug 40 %, während die Inzidenz der Candida-Pneumonie nur 8 % betrug. Das Vorhandensein von Candida spp. in Lungenbiopsien war immer mit der Isolierung desselben Mikroorganismus aus einer anderen respiratorischen Probe verbunden. Darüber hinaus gab es ein einheitliches Vorkommen von Candidaspp. in den verschiedenen Lungenregionen, aber die Pilzisolierung, unabhängig von quantitativen Kulturen, wurde nicht als guter Marker für Candida-Pneumonie anerkannt (el-Ebiary et al. 1997).

Im Jahr 2009 führten Meersseman et al. eine ähnliche Studie durch. Daten von Autopsien von Patienten, die auf einer Intensivstation verstorben waren und bei denen eine Lungenentzündung nachgewiesen wurde, wurden analysiert, um den Wert der Isolierung von Candida spp. in Atemwegsproben dieser Patienten zu bestimmen. Bei 58 % der Patienten wurden histopathologische Hinweise auf eine Lungenentzündung gefunden. Bei 57 % dieser Patienten wurden in den vorangegangenen zwei Wochen positive tracheobronchiale Proben für Candida spp. entnommen. Diese Ergebnisse bestätigten, dass das Vorhandensein von Candida spp. in Atemwegsproben nicht auf eine Lungenentzündung hindeutet und dass dies ein äußerst seltenes Ereignis bei Intensivpatienten ist (Meersseman et al. 2009).

Candida spp.Kolonisation als Risikofaktor für P. aeruginosa Ventilator-assoziierte Pneumonie oder multiresistente Bakterien

Obwohl die Diagnose einer isolierten Candida-Pneumonie selten ist, sollte das Vorhandensein von Candida spp.in pathologischen Proben klinisch nicht ignoriert werden. P. aeruginosa und Candida spp. gehören zu den häufigsten Organismen bei auf der Intensivstation erworbenen Infektionen (Vincent et al. 1995), und sie könnten im Biofilm des Endotrachealtubus oder medizinischer Geräte von Patienten koexistieren (Adair et al. 1999). Diese beiden Erreger weisen physikalische, chemische, ökologische und phylogenetische Ähnlichkeiten auf (Ader et al. 2008; Hogan und Kolter 2002). Die Frage, wie sie in den Atemwegen zusammenwirken, wurde in Tierversuchen mit gegensätzlichen Ergebnissen untersucht.

Ader et al. (2011) zeigten, dass die Schädigung der Lunge durch P. aeruginosa in Anwesenheit von C. albicans in einem Mausmodell reduziert wurde, ebenso wie die Menge an lebenden P. aeruginosa, die in der Lunge wiedergefunden wurde. Eine antimykotische Behandlung mit Caspofungin hob diesen Effekt in diesen Fällen auf. Die Sterblichkeitsrate und die bakterielle Ausbreitung unterschieden sich jedoch nicht zwischen kolonisierten und nicht kolonisierten Tieren (Ader et al. 2011).

Umgekehrt führten Roux et al. 2009 eine randomisierte kontrollierte Tierstudie durch, um die Auswirkungen der Anwesenheit von C. albicans auf die P. aeruginosa-Pneumonie zu bestimmen. P. aeruginosa wurde in den Tracheobronchialbaum von Tieren mit oder ohne vorherige C. albicans Tracheobronchialkolonisation eingebracht. Tiere mit C. albicans Tracheobronchialkolonisation entwickelten häufiger eine P. aeruginosa-Pneumonie als Tiere ohne Tracheobronchialkolonisation. Darüber hinaus wurden in der Lunge von Tieren, denen P. aeruginosa mit vorheriger C. albicans-Besiedlung eingeflößt wurde, höhere Werte an proinflammatorischen Zytokinen (TNFα, IFγ, IL-6) gemessen als bei Tieren ohne C. albicans-Besiedlung (Roux et al. 2009).

Ein vorläufiger Bericht zeigte außerdem, dass die C. albicans-Besiedlung das Auftreten von Lungenentzündungen im Zusammenhang mit S. aureus und E. coli begünstigt (Roux et al. 2009). In ähnlicher Weise deutet eine aktuelle Studie darauf hin, dass eine Pilzbesiedlung auch die Entwicklung einer Acinetobacter baumanii-Pneumonie in einem Rattenmodell begünstigt, wobei die antimykotische Therapie eine schützende Rolle bei diesem Ereignis spielt (Tan et al. 2016). Somit könnte der Mechanismus, durch den die Besiedlung mit Candida spp. die bakterielle Pneumonie fördert, unabhängig von der Bakterienart sein.

Die auf der Intensivstation erworbene Pneumonie (ICUAP) ist die häufigste Infektion bei kritisch kranken Patienten, die für eine verlängerte mechanische Beatmung und eine längere Verweildauer, ein schlechtes Ergebnis und überhöhte Kosten verantwortlich ist.Es gibt Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Candida spp. und P.aeruginosa, wobei die Pilzbesiedlung möglicherweise das Risiko einer P.aeruginosa-Infektion erhöht. Einige klinische Berichte haben einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Candida spp. in Atemwegssekreten und einem erhöhten Risiko für P. aeruginosa beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP), längere mechanische Beatmung, verlängerten Aufenthalt und schlechtere Ergebnisse gezeigt.

In einer Kohorte immunkompetenter mechanisch beatmeter Patienten fanden Azoulay et al. (2006) die Isolierung von Candida spp. im Tracheobronchialbaum als unabhängigen Risikofaktor für eine Pneumonie durch P. aeruginosa. Die Besiedlung mit Candida spp. war nicht mit einer höheren Sterblichkeit assoziiert, aber kolonisierte Patienten wiesen im Vergleich zu Patienten ohne Isolierung von Candida spp. aus den Atemwegen eine signifikant längere Beatmungsdauer und längere Aufenthalte auf der Intensivstation und im Krankenhaus auf.

Candida spp. ist als Risikofaktor für multiresistente Bakterien identifiziert worden. Hamet et al. (2012) führten eine prospektive Beobachtungsstudie durch, um die Bedeutung der Besiedlung der Atemwege mit Candida spp. bei Patienten mit vermuteter VAP und den möglichen Zusammenhang mit der Isolierung multiresistenter (MDR-)Bakterien zu untersuchen. Sechsundfünfzig Prozent der Patienten mit Verdacht auf VAP wiesen eine Besiedlung der Atemwege mit Candidaspp. auf. Die Besiedlung der Atemwege mit Candida spp. war ein unabhängiger Risikofaktor für die Isolierung von MDR-Bakterien ohne signifikante Unterschiede bei den ätiologischen Erregern. Kolonisierte Patienten waren hinsichtlich des Schweregrads der VAP ähnlich wie nicht kolonisierte Patienten; allerdings war in dieser Studie die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Pilzbesiedlung der Atemwege höher als bei Patienten ohne Pilzbesiedlung (Hamet et al. 2012).

In einer retrospektiven Analyse der kanadischen VAP-Studie fanden Delisle et al. (2008) bei 17,8 % aller Patienten eine Isolierung von Candida spp. in Atemwegsproben. Kolonisierte Patienten wiesen eine längere Krankenhausverweildauer auf als nicht kolonisierte Patienten und eine signifikant höhere Krankenhaussterblichkeit. In dieser Population war das Vorhandensein von Candida spp. unabhängig mit der Krankenhausmortalität verbunden. Die Verabreichung von Antibiotika, Komorbiditäten und eine schwerere Erkrankung sind wahrscheinliche Faktoren, die mit der Isolierung von Candida spp. assoziiert sind (Delisle et al. 2008; Terraneo et al. 2016).

Im Jahr 2015 führten wir eine prospektive nicht-interventionelle Studie in einer medizinischen und chirurgischen Intensivstation eines Krankenhauses in Essen durch. Ziel dieser Studie war es, die Merkmale, die Mikrobiologie, die Entzündungsreaktion und die Ergebnisse von Patienten zu vergleichen, bei denen ICUAP diagnostiziert wurde (mechanisch beatmet oder nicht), mit und ohne Candidaspp. in Proben der unteren Atemwege, und die Merkmale und Ergebnisse im Zusammenhang mit der antimykotischen Therapie zu bewerten. Wir haben die Studie angesichts der Diskrepanz zwischen der ungewissen klinischen Relevanz der Isolierung von Candida spp. in Atemwegssekreten und ihrer Assoziation mit ungünstigen klinischen Ergebnissen bei Patienten mit VAP durchgeführt.

Mit Candida spp. kolonisierte Patienten wiesen höhere Schweregrade auf als Patienten ohne Pilzbesiedelung der Atemwege, aber ähnliche Entzündungsmuster. Die klinischen Ergebnisse waren bei kolonisierten und nicht kolonisierten Patienten ähnlich, einschließlich der 28- und 90-Tage-Mortalität, mit Ausnahme eines erhöhten Intubationsrisikos bei Patienten mit Candida sp. Kolonisation (Terraneo et al. 2016).

Siehe auch: Infektionen bei immunsupprimierten und immungeschwächten Patienten

AntimykotischeBehandlung

Obwohl Candida spp. häufig aus Atemwegsproben isoliert wird, wird eine antimykotische Behandlung nicht routinemäßig empfohlen, da eine durch diese Pilzart verursachte Lungenentzündung bei nicht-neutropenischen Patienten außergewöhnlich ist (Garnacho-Montero et al. Eine unsachgemäße antimykotische Behandlung könnte mit höheren Pilzresistenz- und Sterblichkeitsraten bei Intensivpatienten in Verbindung gebracht werden; daher sollte die Isolierung von Candidaspp. aus Atemwegssekreten allein nicht sofort behandelt werden (Cuenca-Estrella 2012; Rello et al. 1998). Dennoch wird bei immunkompetenten, mechanisch beatmeten Patienten mit Isolierung von Candida spp. aus Atemwegsproben häufig eine antimykotische Therapie verschrieben (Azoulay et al. 2004; van der Geest et al. 2014). Die Wirkung einer antimykotischen Therapie bei Patienten mit einer Kolonisierung der Atemwege mit Candida spp. wurde umfassend untersucht, mit widersprüchlichen Ergebnissen.

Eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie von Nseir et al. (2007) zeigte, dass die Verschreibung und die Dauer der antimykotischen Behandlung mit einem geringeren Risiko für die Entwicklung von P. aeruginosa VAP oder einer tracheobronchialen Isolierung bei mechanisch beatmeten Patienten, die mit Candida spp. kolonisiert waren, verbunden waren.

Wood et al. (2006) führten eine retrospektive Studie bei Patienten auf der Intensivstation für Traumata durch. Candida spp. wurde aus 8 % der diagnostischen bronchoalveolären Lavagen (BALs) isoliert. Die meisten Isolierungen wurden als Kolonisierung betrachtet, und es wurde keine spezifische Therapie verordnet. Trotz der fehlenden antimykotischen Therapie entwickelten keine Patienten nach der Isolierung von Candidas spp. eine Candidaemie oder schwere Pilzinfektionen. Darüber hinaus wurden Candidaspp. bei nachfolgenden BALs nicht isoliert. Bei Patienten mit einem hohen Gehalt an Candida spp. in der BAL wurde trotz fehlender Therapie keine signifikant höhere Sterblichkeitsrate beobachtet (Wood et al. 2006).

Im Jahr 2014 führten van der Geest et al. (2014) eine retrospektive Analyse von nicht-neutropenischen mechanisch beatmeten Patienten mit positiven Candida spp.-Kulturen des Respirationstrakts durch, die im Rahmen einer selektiven Dekontamination des Verdauungstrakts mit einer Amphotericin-B-Deoxychlorat-Inhalationstherapie behandelt wurden oder nicht. Die Dauer der mechanischen Beatmung wurde durch die Behandlung unabhängig vom Vorhandensein von Candida spp. verlängert, was auf eine direkte Toxizität des Arzneimittels in der Lunge schließen lässt. In dieser Studie wurden keine Unterschiede bei der Entwicklung von VAP oder der Gesamtmortalität festgestellt (van der Geest et al. 2014).

Im Jahr 2014 führten Albert et al. eine doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische, randomisierte klinische Pilotstudie durch, um das Entzündungsprofil und die klinischen Ergebnisse von Patienten mit Verdacht auf VAP und Vorhandensein von Candida spp. zu bewerten, die mit oder ohne antimykotische Therapie behandelt wurden. Die Isolierung von Candida spp. wurde mit anhaltender Entzündung und Immunsuppression in Verbindung gebracht, aber Entzündungsmarker und alle klinischen Ergebnisse wiesen ähnliche Ergebnisse zwischen Patienten mit und ohne antimykotische Therapie auf, sowohl bei Studienbeginn als auch im weiteren Verlauf (Albert et al. 2014).

In unserer Studie beobachteten wir eine häufigere Verschreibung einer antimykotischen Therapie bei Patienten mit Nachweis von Candidaspp. in Atemwegsproben oder bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen oder einer schwereren Erkrankung. In unserer Patientengruppe war die antimykotische Therapie jedoch nicht mit unterschiedlichen Ergebnissen bei Patienten mit Candidaspp. in Atemwegsproben verbunden (Terraneo et al. 2016).

Schlussfolgerung

Trotz der häufigen Isolierung von Candida spp. aus respiratorischen Proben von Intensivpatienten ist die Entwicklung einer echten Candida-Pneumonie sehr unwahrscheinlich, wenn immunkompetente Probanden betrachtet werden.Dennoch sollte das Vorhandensein von Candida spp. in pathologischen Proben klinisch nicht ignoriert werden, da es wahrscheinlich mit einer schwereren Erkrankung verbunden sein könnte. Ungeklärt bleibt die Frage nach einer echten Kausalität zwischen Candida spp. und schlechteren Ergebnissen, da Candida spp. lediglich ein Marker für den Schweregrad sein könnte. Derzeit reichen die verfügbaren Daten nicht aus, um eine routinemäßige antimykotische Therapie bei diesen Patienten zu unterstützen. Darüber hinaus sind weitere Studien erforderlich, um die tatsächliche Auswirkung von Candida spp. auf die Entwicklung von Atemwegsinfektionen und die Ergebnisse der Patienten und folglich die mögliche schützende Rolle der Verabreichung von Antimykotika zu verstehen.

Acknowledgements