THE BUCCAL REGION – AN ADVANTAGEOUS ROUTE FOR DRUG DELIVERY

Innovationen bei der Verabreichung von Arzneimitteln versprechen eine Minimierung dosisabhängiger Nebenwirkungen und eine Maximierung der biologischen Aktivität bei gleichzeitiger Verbesserung der Patientenadhärenz.

Die perorale Verabreichung von Arzneimitteln, die aus Sicht der Patienten der bevorzugte Verabreichungsweg ist, hat mehrere Nachteile, wie z. B. den hepatischen First-Pass-Stoffwechsel, einen längeren Wirkungseintritt und den enzymatischen Abbau von Arzneimitteln im Magen-Darm-Trakt. Wenn der Magen-Darm-Trakt und der hepatische Abbau die Sicherheit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels einschränken, sind invasive Injektionen oft die einzige praktikable Verabreichungsform – mit der potenziellen Folge einer geringeren Adhärenz der Patienten.

Die bukkale Verabreichung kann lokale und systemische Wirkungen erzielen und ist insofern attraktiv, als sie die Mängel der peroralen Verabreichung überwindet. Die über die Mundschleimhaut aufgenommenen Substanzen umgehen nämlich den enzymatischen Abbau im Magen-Darm-Trakt und den hepatischen First-Pass-Effekt. Darüber hinaus stellt die bukkale Verabreichung für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, eine bessere Alternative zu Injektionen oder Tabletten dar.

Was ist die bukkale Schleimhaut?
Die bukkale Schleimhaut ist die innere Auskleidung von Wange und Lippe, die etwa ein Drittel der Oberfläche der Mundhöhle ausmacht (Abbildung 1).1 Die bukkale Schleimhaut besteht aus einer Oberflächenschicht aus geschichtetem Plattenepithel, das durch eine Basallamina mit dem darunter liegenden Bindegewebe verbunden ist. Im Bindegewebe befindet sich ein Netz von Blutkapillaren, durch die Medikamente, die das Epithel durchdrungen haben, über die Vena jugularis interna in den Blutkreislauf gelangen können.2

Das Wangenepithel wirkt als Barriere für die Permeation hydrophiler Medikamente, während das Bindegewebe, das von Natur aus hydrophiler ist, die Diffusionszeit lipophiler Verbindungen zu beeinflussen scheint.3 Der Arzneimitteltransport durch die Schleimhaut kann trans- oder parazellulär erfolgen (Abbildung 2), wobei die meisten hydrophilen Arzneimittel und Makromoleküle durch passive parazelluläre Diffusion und lipophile Verbindungen und kleine hydrophobe Moleküle vorwiegend durch parazellulären Transport permeieren.4 Die Zellmembran fungiert also als Haupttransportbarriere für hydrophile Verbindungen, und die interzellulären Räume stellen die Hauptbarriere für die Permeation lipophiler Verbindungen dar.

Die Bedeutung der Mukoadhäsion
Mukoadhäsion bedeutet, dass zwei Oberflächen, von denen eine eine Schleimhaut ist, aneinander haften. Sie ist ein kritischer Parameter für die bukkale Verabreichung, und es müssen Formulierungsmaterialien mit optimalen Hafteigenschaften ausgewählt werden. Die Mukoadhäsion erfolgt in zwei Phasen – der Kontaktphase, gefolgt von der Konsolidierungsphase, in der die adhäsiven Wechselwirkungen hergestellt werden. Wahrscheinlich gibt es mehrere Mechanismen, die zur Adhäsion beitragen. Wichtig ist, dass ein Versagen der Klebeverbindung durch Überwässerung einer Darreichungsform oder durch Epithel- oder Schleimumsatz verursacht wird. Die Umsatzzeit für das Wangenepithel wird auf 3 bis 8 Tage geschätzt, verglichen mit etwa 30 Tagen für die Haut.4

Vorteile der Mundschleimhaut
Neben dem großen Vorteil der systemischen Verabreichung, die den Abbau in Leber und Darm umgeht und so eine bessere Bioverfügbarkeit und geringere Nebenwirkungen ermöglicht, bietet der Mund eine relativ große Fläche für die Verabreichung von Arzneimitteln und eine gute Zugänglichkeit im Vergleich zu Nase, Rektum und Vagina.5 Außerdem verringert der schnelle Zellumsatz in der Mundschleimhaut das Risiko von Gewebeschäden oder -reizungen.6 Die sublinguale Schleimhaut ist zwar durchlässiger, vaskularisierter und dünner als die Wangenschleimhaut, aber die Oberfläche dieser Schleimhaut ist kleiner, wird ständig vom Speichel umspült, und die von der Zunge ausgeübte Scherkraft erschwert es, die Darreichungsform in Kontakt mit der sublingualen Schleimhaut zu halten.7 Aus all diesen Gründen ist die Wangenschleimhaut eine bevorzugte Stelle in der Mundhöhle für die Verabreichung von Systemen mit kontrollierter Freisetzung, die über einen längeren Zeitraum haften müssen.8

Einschränkungen der Stelle
Eine Erhöhung der Absorptionsrate (μg/mm2/s) oder der Permeabilität des Wangengewebes ist häufig erforderlich, um die begrenzte verfügbare Oberfläche auszugleichen. Die Verwendung von Permeationsverstärkern (d. h. Substanzen, die die Epidermis oder Epithelstrukturen reorganisieren oder die interzellulären tight junctions öffnen) ist in diesem Bereich sehr wichtig. Makromoleküle sind aufgrund des enzymatischen Abbaus im Speichel und der schlechten Permeation durch das Wangenepithel ohne chemische und elektrische Permeationsverstärker schwieriger durch die Schleimhaut zu transportieren.9 Die unsachgemäße Verwendung von Permeationsverstärkern kann zu Sicherheitsbedenken hinsichtlich lokaler Gewebereizungen führen, aber auch zu einem unerwünschten Bolus-Effekt, der die Arzneimittelkonzentration im Blut auf ein nicht sicheres Niveau ansteigen lässt.

Eine alternative Strategie zur Gewährleistung einer höheren Absorption von schwer löslichen oder durchlässigen Arzneimitteln in das Gewebe ist die Verlängerung der Verweildauer im Mund. Wie bei den Permeationsverstärkern kann eine Verlängerung der Verweildauer zu Gewebereizungen und Unbehagen beim Patienten führen und erfordert eine sorgfältige Bewertung der unmittelbaren und langfristigen Auswirkungen auf die Integrität und Funktionalität des Gewebes. Die Verlängerung der Verweildauer in der Mundhöhle kann eine weitere Herausforderung darstellen, da das Medikament aufgrund der Spülwirkung des Speichels schnell wieder ausgeschieden werden kann. Infolgedessen kann eine wiederholte und häufige Verabreichung erforderlich sein, es sei denn, die Darreichungsform geht eine starke Bindung mit der absorbierenden Schleimhaut ein. Es bedarf der Forschung, um zu quantifizieren, wie stark die Speichelspülung die Effizienz der oralen transmukosalen Verabreichung durch verschiedene Arzneimittelverabreichungssysteme beeinflusst.

Bei der Entwicklung eines bukkalen Produkts müssen menschliche Faktoren berücksichtigt werden. Da sich die Wangenschleimhaut über die oberen und unteren Zwischenräume von Wangen, Lippen und Zahnfleisch erstreckt, kann die genaue Stelle, an der der Patient die Darreichungsform platziert, die Adhärenz und Absorption des Arzneimittels beeinflussen, und diese menschlichen Faktoren können sich auf die Variabilität zwischen Patienten auswirken. Die Art und Weise, wie die Darreichungsform platziert wird, kann zusätzliche Komplikationen verursachen, wenn die Darreichungsform für eine unidirektionale Freisetzung konzipiert ist und eine spezielle Klebeseite hat, die an der Innenseite der Wange angebracht werden soll. Schließlich kann der Zeitpunkt und das, was der Patient isst, trinkt oder raucht, die Aufnahme des Arzneimittels durch die Schleimhaut weiter beeinträchtigen.

Das Risiko des Ablösens und der Patientenvariabilität aufgrund der Speichelstimulation kann minimiert werden, wenn das Arzneimittel z. B. über Nacht verabreicht wird, wenn der Patient nicht isst oder spricht.

Bukkale Darreichungsformen
Obwohl die Wangenschleimhaut erst jetzt ausgiebig als neuartiger Verabreichungsweg für Arzneimittel untersucht wird, ist ihr Potenzial für die Verabreichung von Arzneimitteln der Menschheit schon seit Jahrhunderten bekannt. Amerikanische Ureinwohner brachten den europäischen Siedlern um 1500 den Kautabak, und Kokablätter wurden bereits vor 8 000 Jahren von peruanischen Sammlern gekaut. Die Mundschleimhaut wird mit herkömmlichen Darreichungsformen wie Tabletten, Lutschtabletten und Lutschtabletten sowie Mundspülungen und -sprays angesprochen, von denen derzeit mehrere auf dem Markt sind. Die Herausforderung besteht darin, diese Darreichungsformen am Ort der Absorption, der Dosiergenauigkeit (Flüssigkeiten) und des Unbehagens (Tabletten) zu halten. Tabletten können sich von der Schleimhaut lösen, verschluckt werden und dann an der Wand der Speiseröhre haften bleiben, was insbesondere für Kinder und ältere Menschen eine Erstickungsgefahr darstellt.

Mehr fortschrittliche Systeme zur Verabreichung von Arzneimitteln wie Filme, Pflaster, zweischichtige Tabletten, Hydrogele und Bänder sowie die Verwendung von Mikro- und Nanopartikeln werden derzeit entwickelt, um die Einschränkungen herkömmlicher Darreichungsformen zu überwinden.

FILME FÜR DIE BUCCALE VERABREICHUNG – CUREFILM

Mukoadhäsive Filme sind aufgrund ihrer Flexibilität, ihres Komforts, ihrer Schmackhaftigkeit und ihrer einstellbaren Größe eine bevorzugte Darreichungsform für die Verabreichung über die Mundschleimhaut. Im Vergleich zu Klebetabletten haben sie nachweislich die Patientencompliance verbessert.10,11 Im Gegensatz zu Flüssig-, Gel- und Salbenformulierungen bleiben mukoadhäsive Filme länger in Kontakt mit der Schleimhaut, bedecken eine größere Oberfläche und ermöglichen daher eine genauere Medikamentendosierung.12 Tatsächlich können mukoadhäsive Filme durch eine sorgfältige Materialauswahl so gestaltet werden, dass sie einen ausgedehnten adhäsiven Kontakt mit der Schleimhaut aufrechterhalten und die Verweildauer des Verabreichungssystems verlängern, was zu einer erhöhten Gesamtwirkstoffaufnahme führt. Darüber hinaus eignen sich mukoadhäsive Filme gut für die lokale Therapie, indem sie z. B. die Oberfläche von Mundwunden vor Infektionen schützen.13

Filmzusammensetzungen sind so konzipiert, dass sie die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweisen: Bioadhäsionsstärke, Zugfestigkeit, Biegsamkeit, Flexibilität und verlängerter Zerfall. Diese Eigenschaften sind entscheidend, um das angestrebte Wirkstofffreisetzungsprofil, die Patientenakzeptanz und die Kompatibilität mit kommerziellen Herstellungsverfahren zu erreichen. Das Erreichen der Zielspezifikationen von bukkalen Polymerfolien hängt in hohem Maße von der Art und Konzentration der ausgewählten Polymere und der Dosis der zu verabreichenden Wirkstoffe ab.

Wie hier erörtert, wird selbst bei einer stark haftenden Folie der Speichelfluss dazu führen, dass sich ein Teil der Folie in der Mundhöhle auflöst und verschluckt wird. Zweischichtige Filme mit einer okklusiven Rückschicht sind so konzipiert, dass sie eine unidirektionale Wirkstofffreisetzung und -absorption in die Mundschleimhaut bewirken und hohe Wirkstoffdosen abgeben können. Solche Designs können zwar die bukkale Absorption verbessern, haben aber auch einige Nachteile. Sie können zu Anwendungsfehlern führen, die Okklusivschicht kann sich lösen und zu einer Erstickungsgefahr werden, und schließlich treibt die Komplexität der Skalierung eines zweischichtigen Films die Herstellungskosten in die Höhe.

Unter Berücksichtigung dieser Einschränkungen nutzt CURE Pharmaceuticals Ansatz zur Entwicklung bukkaler Filme mit CUREfilm den unvermeidlichen Speichelfluss eines einschichtigen Films, um bessere Wirkstofffreisetzungsprofile zu erstellen. Wir entwickeln unsere Produkte so, dass sie den schnell einsetzenden Bolus-Effekt der bukkalen Verabreichung mit der verlängerten Freisetzung durch den Magen-Darm-Trakt kombinieren, um ein pulsierendes oder anhaltendes Freisetzungsprofil zu erzielen. Bei der bukkalen Verabreichung können die Blutspiegel schnell ihren Höchststand erreichen, und eine kürzere Halbwertszeit kann bedeuten, dass die Wirkung schnell nachlässt. Wenn hohe Dosen eines Arzneimittels ausschließlich bukkal verabreicht werden (z. B. über 100 mg), könnte die lokale Gewebekonzentration zu hoch sein und das Gewebe schädigen. Ein einschichtiger Ansatz ist vorzuziehen, da er Kosten und Anwenderfehler minimiert.

Um einen bukkalen CUREfilm herzustellen, wird eine sorgfältig ausgewählte Mischung aus Polymeren, Permeationsverstärkern und Lipiden kombiniert, um die Haftung, die Diffusion des Medikaments und die Permeation durch die Schleimhaut zu optimieren. Lipide spielen eine entscheidende Rolle bei der Solubilisierung und Stabilität von Wirkstoffen. Sie tragen dazu bei, dass hydrophile Verbindungen das Schleimhautepithel durchdringen, und fördern den transzellulären Transport lipophiler Verbindungen durch das Epithel bis zu den Blutgefäßen. Die Nanopartikulierung des Wirkstoffs kann ein zusätzlicher Pfeil im Köcher des Formulierers sein, um die Absorptionsrate zu erhöhen.

Um einen ausreichenden Magenschutz und eine effiziente intestinale Freisetzung des geschluckten Teils des Wirkstoffs zu erreichen, können die Wirkstoffpartikel vor ihrer Einbindung in die Filmmatrix ganz oder teilweise eingekapselt, magensaftresistent oder mit Polymeren wie Chitosan vernetzt werden. Andere Strategien umfassen die Bildung von Liposomen oder Mizellen, die Co-Kristallisation und die Verwendung von gelierenden oder quellfähigen Polymeren.

Diese duale Strategie kann für Kombinationsarzneimittel mit unterschiedlichen Stoffwechselprofilen sehr nützlich sein, bei denen ein Arzneimittel für die bukkale Absorption (d. h., wenn es einen hohen First-Pass-Effekt hat) und das andere für die Freisetzung im Magen-Darm-Trakt vorbereitet wird.

ZUSAMMENFASSUNG

Die eigentliche Entwicklung und Herstellung eines oralen Films, der eine wirksame therapeutische Verabreichung ermöglicht, kann eine Herausforderung darstellen und erfordert die Entwicklung neuer Technologien. Als Ergebnis dieser Innovationen sind bukkale Filme heute eine kommerziell nutzbare Darreichungsform, die viele Probleme der pharmazeutischen Industrie, der Patienten und ihrer Betreuer lösen kann. Sie können tägliche Injektionen ersetzen, wie z. B. die Apomorphin-Spritze für Parkinson-Patienten. Sie können die Bioverfügbarkeit von Medikamenten, wie z. B. Cannabinoiden, verbessern und so möglicherweise deren Dosis und psychoaktive Nebenwirkungen verringern. Wenn eine schnelle Linderung der Symptome erforderlich ist, können sie einen Bolus-Effekt bewirken. Für Kinder sind sie eine bequeme Alternative zu ungenießbaren Flüssigkeiten und für ältere Menschen zu schwer zu schluckenden Tabletten.

Angesichts der wichtigen ungedeckten Marktbedürfnisse, die sie ansprechen, ist die Akzeptanz von oralen Filmen hoch. Der Weltmarkt wurde 2017 auf 2,1 Mrd. USD geschätzt und wird im Prognosezeitraum von 2018 bis 2026 voraussichtlich mit einer CAGR von 13 % wachsen.14 Dieses kommerzielle Wachstum von oralen Filmen, einschließlich bukkaler Filme, spiegelt den verstärkten Fokus der pharmazeutischen Industrie auf patientenzentrierte Innovation bei der Entwicklung neuer Medikamente und der Verbesserung alter Medikamente wider – wobei die Erfahrungen der Patienten das Design der Medikamentenverabreichung vorantreiben, was wiederum die Patientenergebnisse verbessert.

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Robert Davidson ist CEO von CURE und Chariman of the Board of Directors. Vor seiner Tätigkeit bei CURE Pharmaceutical war er President und Chief Executive Officer von InnoZen Inc. und Chief Executive Officer von Gel Tech LLC sowie Chief Executive Officer von Bio Delivery Technologies Inc. und war Mitglied in mehreren Unternehmensvorständen. Herr Davidson war für die Entwicklung mehrerer Arzneimittelabgabe-Technologien und kommerzieller Markenerweiterungen verantwortlich. Er hat einen Master-Abschluss in angewandtem Projektmanagement von der Villanova University, einen Master of Public Health von der American Military University, Virginia, und einen Master in Gesundheit und Wellness von der Liberty University, Virginia. Davidson schloss auch sein Postgraduiertenstudium an der University of Cambridge mit einem Empfehlungsschreiben ab.

Jessica Rousset ist Chief Operating Officer von CURE. Frau Rousset überwacht den Betrieb und treibt die Unternehmensstrategie und das Wachstum voran. Frau Rousset war zuvor Leiterin der Innovationsabteilung am Children’s Hospital Los Angeles, wo sie über einen Zeitraum von zehn Jahren bei der Gründung von therapeutischen und medizintechnischen Unternehmen half und einen nationalen pädiatrischen Technologiebeschleuniger gründete und betrieb. Davor war Frau Rousset am The Scripps Research Institute und bei GlaxoSmithkline Biologicals in den Bereichen Labor, klinische Forschung und Geschäftsentwicklung tätig. Sie absolvierte eine Ausbildung als Biochemie-Ingenieurin am Institut National des Sciences Appliquées in Lyon, Frankreich.