Behandlung chronischer Schmerzen: Antidepressiva, Antiepileptika und Antiarrhythmika

Abstract

Chronische Schmerzen sind physiologisch komplex, und es gibt viele Einflüsse auf das Schmerzempfinden. Der Behandlungsansatz muss daher multimodal sein, oft mit einer Reihe verschiedener Interventionen, sowohl physischer als auch psychologischer Art, die parallel durchgeführt werden. Die Pharmakotherapie spielt eine wichtige Rolle bei der Behandlung anhaltender Schmerzen, und die Verschreibung geeigneter Medikamente ist eine der wichtigsten Aufgaben des Schmerzarztes. Standard-Analgetika wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Paracetamol allein oder in Kombination mit leichten Opioiden wie Codein werden häufig verschrieben, bevor der Patient in die Schmerzklinik überwiesen wird. Der Einsatz starker Opioide wird immer häufiger.

Eine Reihe anderer („nicht-analgetischer“) Medikamentenklassen haben wichtige neurochemische Wirkungen auf die Schmerzverarbeitung und werden häufig von Schmerzärzten eingesetzt, wenn die Erstlinien-Therapien keine angemessene Schmerzlinderung gebracht haben. Schmerzen, die mit einer Schädigung oder Funktionsstörung des Nervensystems einhergehen (neuropathische und zentrale Schmerzsyndrome), sind häufig refraktär gegenüber einer konventionellen analgetischen Therapie, und in diesem Spektrum von Erkrankungen werden nicht-analgetische Arzneimittel am häufigsten eingesetzt.

In diesem Artikel werden die Gründe für den Einsatz von Antidepressiva, Antiepileptika und Antiarrhythmika in der Schmerzklinik und deren klinische Anwendung beschrieben.

Antidepressiva

Nahezu 50 % der Schmerzpatienten haben eine Depression, aber Antidepressiva werden in der Schmerzklinik wegen ihrer spezifischen analgetischen (und nicht stimmungsverändernden) Wirkung verschrieben. Das Vorhandensein einer eindeutigen Wirkung auf den Schmerz wird durch eine Reihe von Beobachtungen bestätigt: (i) die zur Schmerzlinderung erforderlichen Dosen sind oft niedriger als die zur Behandlung von Depressionen verwendeten; (ii) bei diesen Dosen setzt die Wirkung schneller ein; (iii) die analgetische Wirksamkeit wird in der Regel bei nicht depressiven Patienten erzielt und korreliert nicht mit der Verbesserung der Stimmung bei depressiven Patienten; und (iv) die Medikamente sind bei akuten und experimentellen Schmerzen nützlich.

Der genaue Mechanismus der analgetischen Wirkung dieser Medikamente ist noch unbekannt. Es wird jedoch allgemein angenommen, dass ihre Wirksamkeit mit der zentralen Blockade der Aufnahme von Monoaminen im Zentralnervensystem (ZNS) zusammenhängt, insbesondere von Serotonin und/oder Noradrenalin, zusätzlich zu anderen Neurotransmittern. Sie können die nozizeptive Verarbeitung verändern, indem sie die synaptische Aktivität dieser Monoamine verlängern und dadurch die absteigende hemmende Wirkung im Rückenmark zusätzlich zu den monoaminergen Effekten in anderen Teilen des ZNS verstärken.1 Die Medikamente blockieren außerdem in unterschiedlichem Maße eine Reihe anderer Rezeptortypen, die an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind, darunter α-adrenerge, H1-histaminerge und N-Methyl-d-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren. Sie können auch blockierende Wirkungen auf Kalzium- und Natriumkanäle haben und wirken schwach stimulierend auf μ-Opioidrezeptoren. Die am besten untersuchten und am häufigsten verwendeten Medikamente sind die trizyklischen Antidepressiva der ersten Generation, darunter Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin und Dosulepin. Dabei handelt es sich um gemischte Wiederaufnahmehemmer, d.h. sie haben sowohl noradrenerge als auch serotonerge Wirkungen.

Zu den Nebenwirkungen (die ihre Anwendung häufig einschränken) gehören Sedierung und anticholinerge Wirkungen, insbesondere Mundtrockenheit. Verstopfung und Harnverhalt sind weniger häufig, aber gut dokumentiert. Die Medikamente haben eine Reihe von Auswirkungen auf das Herz, einschließlich einer Verlangsamung der atrioventrikulären und intraventrikulären Erregungsleitung. Kardiale Nebenwirkungen sind wichtig, da sie den Einsatz dieser Medikamente bei Patienten mit kardialen Erregungsleitungsstörungen oder kürzlich erlittenen Infarkten ausschließen können.

Viele sind der Ansicht, dass gemischte Wiederaufnahmehemmer wie Amitriptylin wirksamer sind als selektive Wirkstoffe, was die Bedeutung sowohl der serotonergen als auch der noradrenergen Bahnen bei der Schmerzwahrnehmung unterstreicht. Diese Medikamente können auch andere häufige Symptome von Patienten mit chronischen Schmerzen lindern, z. B. Schlafstörungen. Obwohl Antidepressiva seit über dreißig Jahren zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden, ist im Vereinigten Königreich kein Antidepressivum für diese Indikation zugelassen.

Klinischer Einsatz von Antidepressiva

Tricyklische Antidepressiva gehören nach wie vor zu den Therapien der ersten Wahl bei neuropathischen Schmerzen. Es gibt eine große Zahl randomisierter, kontrollierter klinischer Studien, vor allem bei Patienten mit postherpetischer Neuralgie, schmerzhafter diabetischer Neuropathie und zentralen Schmerzen, die den Nutzen von Antidepressiva belegen.2 Die Number Needed-to-Treat (NNT) zur Erzielung einer >50%igen Schmerzlinderung beträgt ∼2,5.3 Diese klinischen Daten bestätigen die Bedeutung sowohl der serotonergen als auch der noradrenergen Aktivität für die analgetische Wirkung. Vergleichende Studien zeigen, dass Medikamente mit ausgewogener noradrenerger und serotonerger Wirkung wirksamer sind und niedrigere NNTs aufweisen als Medikamente mit vorwiegend noradrenerger Wirkung (Nortriptylin, Maprotilin) und selektive Seretonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Insgesamt sind die trizyklischen Antidepressiva bei der Linderung neuropathischer Schmerzen wirksam. Von 100 Patienten, denen Antidepressiva gegen neuropathische Schmerzen verschrieben werden, erzielen 30 eine >50%ige Schmerzlinderung, 30 haben geringfügige Nebenwirkungen und vier brechen die Behandlung wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen ab.

Praktische Fragen bei der Verschreibung

Die Medikamente werden in der Regel als einmal tägliche, nächtliche Dosis verschrieben. Es ist wichtig, die Patienten vor der sedierenden Wirkung dieser Medikamente zu warnen (was bei Patienten, deren Schlaf aufgrund von Schmerzen gestört ist, oft von Vorteil sein kann). Die meisten Patienten fühlen sich in den ersten Tagen der Therapie morgens noch etwas sediert, gewöhnen sich aber oft innerhalb von 3-4 Tagen an diese Wirkung. Wenn die Schläfrigkeit tagsüber anhält, sollte das Medikament früher am Abend eingenommen werden. Die positiven Auswirkungen auf den Schlaf treten in der Regel innerhalb weniger Tage ein, während die Verbesserung der Schmerzen eine Woche oder länger dauert. Die Pharmakokinetik ist von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich, so dass die erforderliche Dosis stark variiert. Typische Dosen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Medikamente sollten bis zur Wirksamkeit oder so lange titriert werden, bis die Nebenwirkungen eine Dosiserhöhung ausschließen.

Antiepileptika

Antiepileptika werden in Schmerzkliniken häufig zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt. Phenytoin wurde erstmals in den frühen 1940er Jahren zur Behandlung der Trigeminusneuralgie eingesetzt. Später wurde Carbamazepin untersucht und als erfolgreich bei der Linderung dieses Leidens befunden. In der Literatur gibt es gute Belege für den Einsatz von Antiepileptika bei der Behandlung der postherpetischen Neuralgie, der Trigeminusneuralgie und der schmerzhaften diabetischen Neuropathie.4 Dies hat dazu geführt, dass sie auch bei anderen neuropathischen Schmerzzuständen wie Schmerzen nach einem Schlaganfall, Phantomschmerzen und Schmerzen nach einer Wirbelsäulenverletzung eingesetzt werden, obwohl die veröffentlichten Belege für ihren Einsatz bei diesen Zuständen weniger solide sind.

Wirkungsmechanismus

Antiepileptika wirken auf verschiedene Weise, die alle für ihre Wirkung auf den Schmerz relevant sind.5 Einige Medikamente haben mehr als einen Wirkmechanismus. Für neuropathische Schmerzen sind mehrere pathophysiologische Mechanismen verantwortlich, und wir wissen heute, dass es bei verschiedenen Diagnosegruppen Gemeinsamkeiten im Wirkmechanismus geben kann und dass bei Patienten mit ähnlicher Diagnose unterschiedliche Mechanismen für ihre Schmerzen verantwortlich sein können. Eine Polypharmazie mit verschiedenen Antiepileptika oder Antiepileptika in Verbindung mit anderen Medikamentenklassen, insbesondere Antidepressiva, stellt einen rationalen Ansatz dar. Typische Dosierungen sind in Tabelle 2 beschrieben.

Ältere Antiepileptika wie Phenytoin und Carbamazepin reduzieren die neuronale Erregbarkeit durch frequenzabhängige Blockade von Natriumkanälen. Phenytoin wird heute nur noch selten eingesetzt, obwohl die i.v.-Gabe bei der Behandlung akuter Schübe neuropathischer Schmerzen von gewissem Nutzen sein kann.6 Carbamazepin ist nach wie vor die Behandlung der Wahl bei Trigeminusneuralgie. Etwa 70 % der Patienten erhalten eine deutliche Schmerzlinderung. Es bewirkt sowohl eine Verringerung der Schmerzintensität als auch der Schmerzparoxysmen und der auslösenden Reize. Oxcarbazepin ist ein neueres, chemisch verwandtes Medikament mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil.

Lamotrigin wirkt ebenfalls an Natriumkanälen und unterdrückt wahrscheinlich über diesen Mechanismus die neuronale Freisetzung von Glutamat, einer erregenden Aminosäure, die an der zentralen neuronalen Übererregbarkeit und anhaltenden Schmerzen beteiligt ist. Das Medikament hat sich bei Patienten mit zentralen Schmerzen und als Zusatzbehandlung bei Trigeminusneuralgie als nützlich erwiesen. Es wurde auch bei anderen Arten von neuropathischen Schmerzen eingesetzt. Natriumvalproat erhöht wahrscheinlich den Spiegel der hemmenden Aminosäure GABA im zentralen Nervensystem und hemmt durch Potenzierung der GABAergen Funktionen, insbesondere im Gehirn, den Schmerz.

Gabapentin ist ein Antiepileptikum, das trotz seines Namens keine Wechselwirkung mit GABA-Rezeptoren oder dem GABA-Stoffwechsel hat. Es scheint eine hemmende Wirkung auf spannungsabhängige Kalziumkanäle zu haben, wo es die α2δ-Untereinheit blockiert, die in experimentellen Schmerzmodellen hochreguliert ist. Obwohl nicht bekannt ist, ob und welche Funktion Gabapentin bei der Modulation des Kalziumkanalflusses spielt, würden Auswirkungen auf den intrazellulären Kalziumeinstrom eine ganze Reihe von NMDA-aktivierten Ereignissen unterbrechen, die an der zentralen Sensibilisierung beteiligt sind. Die Wirksamkeit ist mit der älterer Wirkstoffe vergleichbar, aber es zeichnet sich durch ein günstiges Nebenwirkungsprofil, fehlende Wechselwirkungen und eine unkomplizierte Pharmakokinetik aus.

Pregabalin ist ein in jüngerer Zeit entwickeltes Medikament, das (wie Gabapentin) für die Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen zugelassen ist. Auch es wirkt auf die α2δ-Untereinheit der spannungsabhängigen Kalziumkanäle, obwohl seine pharmakokinetischen Eigenschaften nicht mit denen von Gabapentin identisch sind. Das Medikament wurde bei der Behandlung der schmerzhaften diabetischen Neuropathie und der postherpetischen Neuralgie gut untersucht.78 Seine Wirksamkeit und sein Nebenwirkungsprofil ähneln dem von Gabapentin, aber es ist leichter zu titrieren und kann zweimal statt dreimal täglich verabreicht werden.

Nebenwirkungen von Antiepileptika

Nebenwirkungen von Antiepileptika, über die in klinischen Studien berichtet wurde, betreffen in der Regel die akute Toxizität. Eine sorgfältige Dosistitration kann die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Ereignissen minimieren. Informationen über längerfristige unerwünschte Wirkungen lassen sich zum Teil aus der Verwendung dieser Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie ableiten. Bei den Nebenwirkungen der Antiepileptika handelt es sich in der Regel um solche, die das ZNS, den Magen-Darm-Trakt und das hämatologische System betreffen. Geringfügige unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von Antiepileptika sind häufig, führen aber nicht immer zum Abbruch der Therapie. Die Datenlage ist unzureichend, um aussagekräftige Vergleiche zwischen den Arzneimitteln in Bezug auf sehr seltene unerwünschte Ereignisse anzustellen. Die praktische Verschreibung dieser Medikamente wird auch durch eine Reihe wichtiger pharmakokinetischer Aspekte beeinflusst, darunter die variable orale Absorption, die Induktion hepatischer Enzyme und die umfangreiche Proteinbindung. Kliniker müssen sich der zahlreichen Wechselwirkungen dieser Medikamente mit anderen Arzneimitteln bewusst sein. Wichtige Nebenwirkungen von Antiepileptika sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Lokalanästhetika und Antiarrhythmika

Nach Nervenverletzungen können sich regenerierende Axonalsprossen zu Neuromen ausbilden, die wie die Spinalganglien spontane elektrische Aktivität zeigen. Dies ist zumindest teilweise auf eine veränderte Menge und Anordnung von Ionenkanalproteinen zurückzuführen. Solche Entladungen können einen anhaltenden afferenten Input vom geschädigten Nerv zum Rückenmark liefern und können sich selbst aufrechterhalten oder lange nach Abklingen eines auslösenden Reizes fortbestehen. Neben den (oben beschriebenen) Antiepileptika wird beobachtet, dass Lokalanästhetika und Antiarrhythmika diese Übererregbarkeit durch unspezifische Natriumkanalblockade unterdrücken. Darüber hinaus kann niedrig dosiertes Lidocain die durch Glutamat hervorgerufene Aktivität im Rückenmarkshorn blockieren.

Systemisch verabreichtes Lidocain erwies sich zunächst als wirksam zur Linderung postoperativer Schmerzen und in jüngerer Zeit zur Verringerung von Deafferenzierungsschmerzen, zentralen Schmerzen und diabetischer Neuropathie.9 Die Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien mit i.v.-Lidocain bewerten akute Veränderungen des Schmerzniveaus und sind zwar interessant und informativ, aber für die Behandlung chronischer neuropathischer Schmerzen nicht hilfreich. Das Medikament eignet sich nicht für die Langzeitanwendung, da es nicht oral verabreicht werden kann, wird aber weiterhin i.v. eingesetzt, um den möglichen Nutzen anderer membranstabilisierender Medikamente vorherzusagen, obwohl diese Praxis in der Literatur nicht belegt ist. Lidocain 5 % ist als 10 × 14 cm großes Pflaster mit einer Polyethylenunterlage erhältlich und hat sich bei der Behandlung der postherpetischen Neuralgie als wirksam und verträglich erwiesen.10 Es gibt offene Daten, die darauf hindeuten, dass es auch bei anderen neuropathischen Schmerzsyndromen wie Schmerzen nach Thorakotomie und komplexem regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) nützlich sein könnte.

Mexiletin ist das orale Analogon von Lidocain und wurde in einer Reihe von chronischen (neuropathischen und zentralen) Schmerzmodellen mit widersprüchlichen und insgesamt enttäuschenden Ergebnissen untersucht. Gastrointestinale Nebenwirkungen von Mexiletin sind sehr häufig und schränken die Behandlung häufig ein; weitere Probleme sind die Verschlimmerung bestehender Arrhythmien und neurologischer Symptome (insbesondere Tremor). Die Verwendung anderer Antiarrhythmika ist wegen der Häufigkeit schwerer unerwünschter Ereignisse inzwischen ausgeschlossen.