Unsere Ergebnisse zeigen quantitativ, dass PSE einen geringen Anstieg der Herzfrequenz während des Trainings verursacht. Was die anderen untersuchten Parameter betrifft, so gab es triviale Verbesserungen der Zeitfahrleistung, eine triviale Verringerung des RPE und triviale Verringerungen der GLU- und LAC-Werte während des Trainings. Man könnte argumentieren, dass diese zweideutigen Ergebnisse darauf hindeuten, dass eine Meta-Analyse besser abgewartet werden sollte, bis eine größere Anzahl von Studien durchgeführt worden ist, was zu einer solideren Schlussfolgerung führen würde. Die interessanten Untergruppenanalysen sprechen jedoch dagegen. Die Effektgrößen waren tendenziell gerade bei denjenigen Sportlern größer, die für die Anti-Doping-Agenturen am wichtigsten sind (jüngere und gut trainierte Sportler). Sie deuten auch auf einen optimalen Zeitpunkt und eine optimale Aktivität für die Einnahme des Medikaments hin, was darauf hindeutet, dass PSE am effektivsten weniger als 90 Minuten vor einem kurzen Training von weniger als 25 Minuten verabreicht wird. Besonders besorgniserregend ist, dass unsere Untergruppenanalyse die qualitative Überprüfung bestätigt, wonach größere Dosen (> 170 mg) wahrscheinlich am wirksamsten zur Verbesserung der Leistung sind. Dies ging jedoch mit einer größeren Wirkung auf die Erhöhung der Herzfrequenz einher. In einer neueren Studie, in der die Auswirkungen auf die neuromuskuläre Leistung unter Verwendung dieser wirksameren höheren PSE-Dosen (180 mg) untersucht wurden, wurden 24 Stunden nach der Belastung unerwünschte Nebenwirkungen wie Tachykardie und Herzklopfen festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass es zunehmend schwieriger wird, eine ethische Genehmigung für die Erprobung der wirksamsten PSE-Dosen zu erhalten, so dass es wichtig ist, eine möglichst vollständige Analyse der bereits durchgeführten Studien vorzunehmen.

Vergleich mit früheren systematischen Übersichten

Die anfängliche Suche für unsere systematische Übersicht wurde ungefähr zur gleichen Zeit durchgeführt wie die jüngste systematische Übersicht von Trinh et al. und nachfolgende Suchen ergaben keine zusätzlichen Studien von Interesse. Allerdings waren die Studien, die für eine detaillierte Analyse in Frage kamen, unterschiedlich. Während unsere Suche viele der von Trinh et al. ausgewählten Studien bestätigte und mit ihnen übereinstimmte, schlossen wir einige zusätzliche Publikationen ein. Da unsere erweiterte Stichprobe die Meta-Analyse ermöglichte, die Trinh et al. für nicht gerechtfertigt hielten, halten wir es für wichtig, die Gründe für die zusätzlich ausgewählten Arbeiten zu begründen.

Beide Übersichtsarbeiten konzentrierten sich auf die Leistungseffekte von PSE unter Verwendung eines Ansatzes der randomisierten kontrollierten Studie. Da unsere Studie eine Meta-Analyse ermöglichen sollte, beschränkte sie sich auf sportliche Leistungen, die eine Zeitfahrkomponente hatten und/oder quantitative Messwerte enthielten, die Aufschluss über mögliche zugrunde liegende Mechanismen geben könnten (wie LAC, GLU, HR und RPE). Dies führte dazu, dass wir bei unserer Suche nur Studien berücksichtigten, die sich auf Sportveranstaltungen mit einer aeroben Komponente konzentrierten. Auf diese Weise wurde ein Artikel von Trinh et al. und eine Studie von Chu et al. ausgeschlossen, in der gezeigt wurde, dass eine moderate Dosis (120 mg) von PSE weder die Muskelkraft noch die anaerobe Leistung verändert. Auch eine neuere Studie, die nach beiden systematischen Recherchen veröffentlicht wurde, wurde ausgeschlossen. Im Jahr 2015 maßen Pallarés et al. die Leistung beim Bankdrücken und bei der Kniebeuge mit vier inkrementellen Lasten (25 %, 50 %, 75 % und 90 % der maximalen Wiederholungszahl). Es wurden keine Auswirkungen festgestellt, außer bei der höchsten untersuchten Dosis (180 mg), bei der PSE offenbar die Kontraktionsgeschwindigkeit der Unterkörpermuskulatur erhöhte.

Trinh et al. führten ihre Analyse an nur 10 Studien durch und kamen zu dem Schluss, dass die Daten unzureichend und zu unterschiedlich waren, um eine Meta-Analyse zu ermöglichen. Wir sind der Meinung, dass diese Schlussfolgerung zumindest teilweise auf einer Kombination aus einer fehlerhaften Suchstrategie und einer zu restriktiven Sichtweise bei der Auswahl der Artikel aus dieser Suche beruht. Wir haben sieben weitere Arbeiten gefunden, die von Trinh et al. ausgelassen wurden, die alle randomisierte Placebo-Designs verwendeten, um die Wirkung von PSE auf Aspekte der Leistungsfähigkeit zu bewerten. Auf dieser Grundlage könnten diese Studien im Prinzip die von Trinh et al. verwendeten Kriterien erfüllen. Diese Artikel sind in Tabelle 1 hervorgehoben, und aufgrund ihrer Bedeutung für unsere abschließende Meta-Analyse ist es von entscheidender Bedeutung, dass wir ihre Einbeziehung einzeln begründen (siehe Diskussion in Tabelle 4).

Tabelle 4 Merkmale der in diese Meta-Analyse einbezogenen Studien, die in Trinh et al. nicht enthalten waren

Angesichts der Tatsache, dass Trinh et al. nur 10 Artikel in ihre abschließende qualitative Synthese einbezogen haben, stellt der Ausschluss von sieben relevanten Studien einen erheblichen Teil der verfügbaren Literatur dar. Entscheidend ist, dass alle sieben ausgeschlossenen Studien keine Auswirkungen von PSE auf die Leistung zeigten. Dies ist möglicherweise nicht auf einen Dosiseffekt zurückzuführen, da drei Studien mit niedrigen (klinisch zugelassenen) Dosen und vier Studien mit supratherapeutischen Dosen durchgeführt wurden. Es ist möglich, dass der Ausschluss eines so großen Teils der Daten die endgültige Schlussfolgerung dieser Überprüfung beeinflusst hat, insbesondere die Bemerkung, dass „die qualitative Analyse insgesamt positive Ergebnisse zugunsten von PSE gegenüber Placebo für PSE-Dosen ≥180 mg oder 2,5 mg/kg zeigte“. Von den 10 Studien, die Trinh et al. einschlossen, zeigten alle drei Studien mit hohen Dosen eine ergogene Wirkung, und alle sieben Studien mit niedrigeren Dosen zeigten, dass PSE unwirksam ist, was ihre Schlussfolgerung vernünftig macht. Die Hinzufügung der sieben ausgelassenen Studien würde dieses Argument jedoch erheblich abschwächen, da nur 3 der 7 Hochdosisstudien eine positive Wirkung von PSE belegen. Obwohl PSE also eindeutig zu einem Anstieg der Herzfrequenz während des Trainings führt, sind wir hinsichtlich der positiven ergogenen Wirkungen des Medikaments, selbst bei hohen Dosen, unschlüssiger als Trinh et al. Die Einbeziehung dieser neuen Artikel spricht jedoch stark für die Schlussfolgerung, dass PSE bei Einnahme der klinisch empfohlenen Dosen nur eine sehr geringe Wirkung auf die Herzfrequenz und keine ergogene Wirkung in Bezug auf die Leistung hat.

Bedeutung für den mutmaßlichen Mechanismus eines Leistungsvorteils

Unsere Analyse legt nahe, dass PSE nur bei hohen Dosen das Potenzial hat, die sportliche Leistung zu steigern. Sie wirft auch ein Licht auf den möglichen Mechanismus, der hier zum Tragen kommen könnte. Eine frühere Meta-Analyse hat gezeigt, dass PSE in Ruhe einen statistisch signifikanten kleinen Anstieg des systolischen Blutdrucks (1 mmHg) und der Herzfrequenz (3 Schläge/min) verursacht, während sich der diastolische Blutdruck nicht verändert. Wir haben 11 Studien gefunden, die über Veränderungen der Herzfrequenz nach der Einnahme von PSE während des Trainings berichten. Unsere Daten zeigten, dass dieser mittlere Anstieg der Herzfrequenz während der körperlichen Betätigung beibehalten wird, wobei der größte Anstieg 13 Schläge/min betrug. Die Untergruppenanalysen zeigten, dass die größten Effekte bei hohen Dosen und bei Sportlern mit hoher maximaler Sauerstoffaufnahme (VO2 max) zu beobachten waren. Drei Einzelstudien zeigten einen Leistungseffekt. Gill et al. wiesen einen signifikanten Anstieg der Herzfrequenz von 166 auf 175 Schläge/min nach, und Hodges et al. zeigten einen nicht signifikanten Anstieg von 185 auf 190 Schläge/min. In ähnlicher Weise berichteten Pritchard-Peschek et al. über einen nicht signifikanten Anstieg von 176 auf 180 Schläge pro Minute. In Anbetracht der Tatsache, dass Studien, die keine Leistungssteigerung ergaben, mindestens ebenso große und signifikante Erhöhungen der Herzfrequenz während des Trainings aufwiesen, scheint es unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Herzfrequenz an sich eine Leistungssteigerung untermauern.

In Bezug auf die RPE-, GLU- und LAC-Werte bei körperlicher Betätigung ist es schwieriger, den Mangel an Daten zu überwinden, da nur zwischen fünf und sieben Studien ausreichende Informationen lieferten. Wir haben bei all diesen Parametern eine geringe, triviale Abnahme beobachtet. Es lohnt sich jedoch, die einzelnen Studien zu untersuchen, da die statistische Aussagekraft der Paarung von Individuen in einer Crossover-Studie bei einer Meta-Analyse verloren geht.

Für den RPE zeigte keine der fünf eingeschlossenen Studien signifikante Unterschiede zwischen PSE und Placebo. Eine weitere Studie gab keine Werte an, stellte aber fest, dass es keine signifikanten Unterschiede gab. Die Glukosewerte waren in vier der fünf in die Meta-Analyse einbezogenen Studien nicht signifikant unterschiedlich. Eine weitere Studie, die nicht in die Analyse einbezogen wurde, da sie keine Werte lieferte, stellte ebenfalls fest, dass die PSE keine Auswirkungen auf den GLU-Spiegel hatten. Eine Studie berichtete jedoch von erhöhten GLU-Spiegeln nach einer PSE-Behandlung. Es handelte sich dabei um eine der wenigen Studien, die auch einen Leistungseffekt (verringerte Zeit beim Radfahren TT) zeigten. Interessanterweise korrelierte in diesem Fall der GLU-Spiegel vor dem Training mit der verbesserten Leistung beim Radfahren im Zeitfahren. In fünf der sieben in die Meta-Analyse einbezogenen Studien veränderte sich der Laktatspiegel nicht signifikant. In zwei Studien sanken sie jedoch signifikant. In einer Studie wurden die LAC-Werte nicht angegeben, die Autoren stellten jedoch fest, dass es keine signifikante Veränderung gab.

Da nur drei der 16 in unsere Analyse einbezogenen Studien einen Leistungsvorteil zeigten, lohnt es sich, im Detail zu untersuchen, welche sekundären Parameter sich in diesen Studien veränderten, um zu sehen, ob dies Aufschluss über den Mechanismus geben kann. Gill et al. maßen bei 22 gesunden männlichen Probanden einen Anstieg des maximalen Drehmoments bei isometrischer Kniestreckung und eine Verbesserung der Spitzenleistung bei maximaler Zyklusleistung. Was die Lungenfunktion betrifft, so wurde nach der Einnahme von PSE ein geringer, aber signifikanter Anstieg der forcierten Vitalkapazität (FVC) und des forcierten Ausatmungsvolumens in 1 s (FEV) festgestellt. Dies steht im Einklang mit der gut charakterisierten Rolle von PSE bei der Stimulierung des sympathischen Nervensystems und der Wirkung als Bronchodilatator. Es ist unwahrscheinlich, dass dies die hier beobachtete Wirkung auf die Spitzenleistung erklärt, und es ist auch unwahrscheinlich, dass ein geringer Anstieg von FVC und FEV die sportliche Leistung bei Ausdauerwettkämpfen verbessert, da es keine konsistente ergogene Wirkung von Arzneimitteln gibt, die bei der Steigerung der Lungenfunktion weitaus wirksamer sind, wie z. B. Salbutamol.

Hodges et al. fanden heraus, dass PSE bei 7 gesunden männlichen Probanden die Zeit bis zur Beendigung eines 1500-m-Zeitfahrens signifikant verkürzt. Andere gemessene Parameter (Herzfrequenz, LAC, GLU, arterieller O2-Partialdruck, arterieller Kohlendioxid-Partialdruck und arterielle Sauerstoffsättigung) wurden jedoch nicht signifikant verändert.

Pritchard-Peschek et al. berichteten über eine signifikante Verbesserung der TT-Leistung beim Radfahren nach PSE bei sechs trainierten männlichen Radfahrern und Triathleten. Wie bereits erwähnt, wurden in dieser Studie nach der PSE-Behandlung erhöhte GLU-Werte nach dem Training festgestellt. Es wurde kein signifikanter PSE-Effekt auf LAC, Blut-pH, Substratoxidation, RPE oder HR festgestellt. PSE erhöhte die Norepinephrin-Konzentrationen im Plasma signifikant, was für ein Medikament, das indirekt an kardialen β-Rezeptoren und peripheren α1-Rezeptoren agonistisch wirkt, durch Freisetzung von Norepinephrin aus dem zytoplasmatischen Pool zu erwarten ist. Die Gültigkeit etwaiger ergogener Wirkungen dieser erhöhten β-Rezeptoraktivität wird jedoch durch die beiden nachfolgenden ähnlichen Studien dieser Gruppe untergraben, bei denen größere Stichproben (n = 10) verwendet wurden und die trotz eines Anstiegs des Plasmanorepinephrins keinen Leistungsvorteil zeigten.

Gängige Medikamente, die als abschwellende Mittel verwendet werden und nicht von der WADA verboten sind, wie Phenylephrin, wirken direkt auf periphere α-Rezeptoren und haben nur eine begrenzte Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und/oder als zentrales Stimulans zu wirken. PSE ist besser lipidlöslich und daher für das zentrale Nervensystem leichter zugänglich. Daher kann es im Prinzip sowohl als peripheres als auch als zentrales Stimulans wirken. Die biochemischen, physiologischen und psychologischen Daten in unserer systematischen Überprüfung und Meta-Analyse liefern jedoch keine schlüssige Erklärung für einen möglichen ergogenen Mechanismus. Die Herzfrequenz stieg zwar an, aber in den meisten Studien gab es keinen begleitenden Leistungsvorteil; in einigen Studien, die einen Leistungsvorteil zeigten, gab es keine signifikante Veränderung der Herzfrequenz. Einige wenige Studien zeigen Veränderungen bei den Plasmastoffwechselprodukten (GLU/LAC), die auf eine verbesserte Substrat- oder Sauerstoffverwertung hindeuten könnten. Andere Studien zeigen jedoch keine Metabolitenveränderungen, selbst wenn ein Leistungsvorteil besteht. Im Gegensatz zu anderen von der WADA verbotenen Stimulanzien, wie z. B. Amphetaminen, bleibt das Anstrengungsempfinden (RPE) durch PSE in niedrigen oder hohen Dosen völlig unverändert, unabhängig von einem Leistungsvorteil.

Begründung für die Aufnahme von Pseudoephedrin in die WADA-Liste der verbotenen Dopingsubstanzen

Die WADA-Verbotsliste kann jede Substanz enthalten, die zwei der folgenden drei Kriterien erfüllt: (i) sie hat das Potenzial, die sportliche Leistung zu steigern oder zu verbessern; (ii) sie stellt ein tatsächliches oder potenzielles Gesundheitsrisiko für den Athleten dar; (iii) sie verstößt gegen den Geist des Sports. Offensichtlich erfüllte PSE diese Kriterien und war bis 2004 verboten, erfüllte sie zwischen 2004 und 2010 (als es von der Verbotsliste gestrichen wurde) nicht und erfüllte sie nach 2010 (als es wieder auf die Verbotsliste gesetzt wurde) erneut. Derzeit ist PSE nur im Wettkampf verboten. Ein Dopingvergehen liegt vor, wenn ein Athlet eine PSE-Konzentration von mehr als 150 μg/ml im Urin aufweist. Selbst in Anbetracht der biologischen Variabilität von Einzelpunktmessungen ist dieser Wert so hoch, dass es nicht möglich sein sollte, eine positive Urinkontrolle durchzuführen, wenn ein Athlet eine therapeutische Dosis PSE mehr als 24 Stunden vor dem Wettkampf abgesetzt hat. Es ist jedoch möglich, wenn auch nicht garantiert, diese Werte innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von PSE in der normalen therapeutischen Dosis zu überschreiten, und es ist unmöglich, sie nicht zu überschreiten, wenn eine supratherapeutische Dosis eingenommen wird.

Die WADA überwachte die Verwendung von PSE in Dopingproben, als es von 2004 bis 2009 nicht verboten war. Die Argumente der WADA für die Wiedereinführung des PSE-Verbots im Jahr 2010 wurden in einer Frage-und-Antwort-Erklärung dargelegt, die als Teil der Verbotsliste 2010 veröffentlicht wurde:

„Die Ergebnisse des Überwachungsprogramms in den letzten fünf Jahren haben einen anhaltenden Anstieg von Proben gezeigt, die Pseudoephedrin enthalten. Das Programm wies auf einen eindeutigen Missbrauch dieser Substanz mit hohen Konzentrationen in einer Reihe von Sportarten und Regionen hin. Darüber hinaus gibt es in der Literatur wissenschaftliche Belege für die leistungssteigernde Wirkung von Pseudoephedrin ab einer bestimmten Dosis.“

Eine gewisse Zunahme des PSE-Konsums wäre nach der Aufhebung des Verbots zu erwarten gewesen, da das beste Mittel zur Behandlung von Nasenschleimhautentzündungen im Wettkampf den Sportlern nun frei zur Verfügung stand, ohne dass Sanktionen drohten. Vermutlich sprach der geografische und sportartspezifische Charakter des Anstiegs gegen diese eher harmlose Interpretation. Ein zusätzliches Problem, das von der WADA nicht ausdrücklich erwähnt wurde, aber von einigen Anti-Doping-Forschern angeführt wird, ist, dass einer der geringfügigen Metaboliten von PSE, Norpseudoephedrin (Cathin), während dieses Zeitraums auf der Verbotsliste stand. Die Athleten könnten daher behaupten, dass ein nicht bestandenes Cathin-Dopingergebnis eine Folge der Einnahme des nun erlaubten PSE war. Die Einnahme von PSE würde also den Missbrauch von Cathin verschleiern.

Unsere systematische Überprüfung stellt jedoch die Aussage der WADA in Frage, dass „die verfügbare Literatur wissenschaftliche Beweise für die leistungssteigernde Wirkung von Pseudoephedrin ab einer bestimmten Dosis zeigt.“ Ein Forschungsartikel müsste zwischen 2004 und 2009 veröffentlicht worden sein, um diese Änderung der Politik zu begründen. In diesem Zeitraum wurden bei unserer Suche drei Studien gefunden, die keinen Leistungseffekt nachweisen, und nur eine, die das Gegenteil behauptet. Diese Studie wurde 2006 veröffentlicht und ist die einzige Arbeit, die die WADA im Zeitraum 2004-2009 zur Rechtfertigung ihrer Entscheidung anführt. Sie zeigte einen Leistungsvorteil auf der Grundlage von nur sechs britischen College-Läufern über 1500 m, von denen der schnellste über 4:15 min lief. Die Qualifikationsnorm des Internationalen Leichtathletikverbands (IAAF) für diese Strecke bei den Olympischen Spielen 2016 liegt bei 3:36 min, so dass diese Probandengruppe weit von der Elite entfernt ist. Angesichts der Tatsache, dass PSE außerhalb von Wettkämpfen nicht verboten ist, wäre eine von der WADA genehmigte Studie an Elite-Athleten von Vorteil, um die derzeitige Politik zu unterstützen.

Angesichts der Schwierigkeit, Messungen bei Elite-Athleten vorzunehmen, ist es möglich, dass die WADA den systematischen Missbrauch eines Medikaments durch Elite-Athleten als Teilbeweis für seine Wirksamkeit bei dieser Probandengruppe betrachtet. Die Verwendung einer höheren als der erforderlichen Dosis eines Medikaments (oder sogar die Verwendung eines Medikaments überhaupt, für das keine klinische Notwendigkeit besteht) wird ebenfalls als Verstoß gegen den „Geist des Sports“ betrachtet. Eine ähnliche Begründung wurde vermutlich für das berühmt-berüchtigte Verbot des Herzmedikaments Meldonium im Jahr 2016 herangezogen, als dessen extrem weit verbreitete Verwendung unter osteuropäischen Athleten bekannt wurde, obwohl die leistungssteigernde Wirkung des Mittels kaum belegt ist. Im Fall von PSE kommt hinzu, dass die Athleten in einigen Ländern staatliche Vorschriften zur Bekämpfung der Herstellung illegaler Freizeitdrogen umgehen müssen, um Zugang zu höheren Dosen zu erhalten.