Atorvastatin 10mg Filmtabletten (PL 0142/1170)

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidmodifizierende Mittel, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, ATC-Code: C10AA05

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, des ratenlimitierenden Enzyms, das für die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A in Mevalonat, eine Vorstufe von Sterolen, einschließlich Cholesterin, verantwortlich ist. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Lipoproteine sehr geringer Dichte (VLDL) eingebaut und in das Plasma abgegeben, um an die peripheren Gewebe weitergeleitet zu werden. Low-Density-Lipoprotein (LDL) wird aus VLDL gebildet und hauptsächlich durch den Rezeptor mit hoher Affinität zu LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Serumkonzentration von Cholesterin und Lipoproteinen im Plasma, indem es die HMG-CoA-Reduktase und in der Folge die Cholesterinbiosynthese in der Leber hemmt und die Zahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche erhöht, was zu einer verstärkten Aufnahme und einem verstärkten Abbau von LDL führt.

Atorvastatin reduziert die LDL-Produktion und die Anzahl der LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine tiefgreifende und anhaltende Erhöhung der LDL-Rezeptoraktivität, verbunden mit einer positiven Veränderung der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin ist wirksam bei der Senkung des LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, einer Bevölkerungsgruppe, die normalerweise nicht auf lipidsenkende Arzneimittel anspricht.

Atorvastatin senkt nachweislich die Konzentrationen von Gesamt-C (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), Apolipoprotein B (34 % – 50 %) und Triglyceriden (14 % – 33 %), während es in einer Dosis-Wirkungs-Studie einen variablen Anstieg von HDL-C und Apolipoprotein A1 bewirkt. Diese Ergebnisse sind konsistent bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nichtfamiliären Formen der Hypercholesterinämie und gemischter Hyperlipidämie, einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus.

Eine Senkung des Gesamt-C, des LDL-C und des Apolipoprotein B verringert nachweislich das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und die kardiovaskuläre Mortalität.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In einer multizentrischen 8-wöchigen offenen Compassionate-Use-Studie mit einer optionalen Verlängerungsphase von unterschiedlicher Länge wurden 335 Patienten eingeschlossen, von denen 89 als Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie identifiziert wurden. Bei diesen 89 Patienten lag die mittlere prozentuale Senkung des LDL-C-Wertes bei etwa 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen von bis zu 80 mg/Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit Atorvastatin 80 mg und einer standardmäßigen Lipidsenkung mit Pravastatin 40 mg auf die koronare Atherosklerose durch intravaskulären Ultraschall (IVUS) während einer Angiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten klinischen Studie wurde IVUS bei Studienbeginn und nach 18 Monaten bei 502 Patienten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n=253) kam es zu keinem Fortschreiten der Atherosklerose.

Die mediane prozentuale Veränderung des Gesamtvolumens der Atherome (das primäre Studienkriterium) gegenüber dem Ausgangswert betrug -0,4 % (p=0,98) in der Atorvastatin-Gruppe und +2,7 % (p=0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n=249). Im Vergleich zu Pravastatin waren die Auswirkungen von Atorvastatin statistisch signifikant (p=0,02). Die Wirkung der intensiven Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit einer Revaskularisation, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronarer Tod) wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe wurde der LDL-C-Wert auf einen Mittelwert von 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) gegenüber dem Ausgangswert von 3,89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) und in der Pravastatin-Gruppe wurde der LDL-C-Wert von 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) auf einen Mittelwert von 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) gesenkt (p<0,0001). Atorvastatin senkte außerdem signifikant den mittleren TC-Wert um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), den mittleren TG-Wert um 20 % (Pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) und das mittlere Apolipoprotein B um 39,1 % (Pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin erhöhte den mittleren HDL-C-Wert um 2,9 % (Pravastatin: +5,6 %, p=NS). Das CRP sank in der Atorvastatin-Gruppe im Mittel um 36,4 % gegenüber 5,2 % in der Pravastatin-Gruppe (p<0,0001).

Die Studienergebnisse wurden mit der 80-mg-Dosisstärke erzielt. Sie können daher nicht auf die niedrigeren Dosisstärken extrapoliert werden.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Die Wirkung der intensiven Lipidsenkung auf wichtige kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht. Daher ist die klinische Bedeutung dieser Bildgebungsergebnisse im Hinblick auf die Primär- und Sekundärprävention von kardiovaskulären Ereignissen unbekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde Atorvastatin 80 mg bei 3.086 Patienten (Atorvastatin n=1.538; Placebo n=1.548) mit einem akuten Koronarsyndrom (Nicht-Q-Wellen-MI oder instabile Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde in der Akutphase nach der Krankenhauseinweisung eingeleitet und dauerte 16 Wochen. Die Behandlung mit Atorvastatin 80 mg/Tag verlängerte die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunkts, definiert als Tod aus beliebiger Ursache, nicht tödlicher Herzinfarkt, wiederbelebter Herzstillstand oder Angina pectoris mit Anzeichen einer Myokardischämie, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, was eine Risikoreduktion um 16 % anzeigt (p=0,048). Dies war vor allem auf eine 26%ige Verringerung der Re-Hospitalisierung bei Angina pectoris mit Nachweis einer Myokardischämie zurückzuführen (p=0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich genommen keine statistische Signifikanz (insgesamt: Placebo: 22,2%, Atorvastatin: 22,4%).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie war konsistent mit dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen.

Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche koronare Herzkrankheiten wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, der Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), untersucht. Die Patienten waren hypertensiv, 40-79 Jahre alt, hatten weder einen früheren Herzinfarkt noch eine Angina pectoris-Behandlung erlitten und wiesen TC-Werte ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL) auf. Alle Patienten wiesen mindestens 3 der vordefinierten kardiovaskulären Risikofaktoren auf: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes, KHK in der Vorgeschichte eines Verwandten ersten Grades, TC:HDL-C >6, periphere Gefäßerkrankungen, linksventrikuläre Hypertrophie, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, spezifische EKG-Anomalie, Proteinurie/Albuminurie. Nicht alle eingeschlossenen Patienten hatten ein hohes Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis.

Die Patienten wurden mit einer antihypertensiven Therapie (entweder Amlodipin oder Atenolol) und entweder Atorvastatin 10 mg täglich (n=5.168) oder Placebo (n=5.137) behandelt.

Der absolute und relative Risikosenkungseffekt von Atorvastatin war wie folgt:

1Basierend auf der Differenz der rohen Ereignisraten, die über einen medianen Follow-up von 3,3 Jahren auftraten.

CHD = koronare Herzkrankheit; MI = Myokardinfarkt.

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant reduziert (185 vs. 212 Ereignisse, p=0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p=0,51). In den nach Geschlecht aufgeschlüsselten Subgruppenanalysen (81 % Männer, 19 % Frauen) zeigte sich ein positiver Effekt von Atorvastatin bei den Männern, konnte aber bei den Frauen nicht nachgewiesen werden, was möglicherweise auf die niedrige Ereignisrate in der weiblichen Subgruppe zurückzuführen ist. Die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität waren bei den weiblichen Patienten zahlenmäßig höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), was jedoch statistisch nicht signifikant war. Es gab eine signifikante Interaktion zwischen der Behandlung und der antihypertensiven Ausgangstherapie. Der primäre Endpunkt (tödliche KHK plus nicht-tödlicher MI) wurde durch Atorvastatin bei den mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant gesenkt (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), nicht jedoch bei den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen wurde auch in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie, der Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter von 40 bis 75 Jahren ohne Vorgeschichte kardiovaskulärer Erkrankungen und mit LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) und TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL) untersucht. Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Bluthochdruck, aktuelles Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Die Patienten wurden entweder mit Atorvastatin 10 mg täglich (n=1.428) oder mit Placebo (n=1.410) für eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,9 Jahren behandelt.

Der absolute und relative Risikosenkungseffekt von Atorvastatin war wie folgt:

1Basierend auf der Differenz der rohen Ereignisraten, die über einen medianen Follow-up von 3,9 Jahren auftraten.

AMI = akuter Myokardinfarkt; CABG = koronare Bypass-Operation; KHK = koronare Herzkrankheit; MI = Myokardinfarkt; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie.

Es gab keine Hinweise auf einen Unterschied im Behandlungseffekt nach Geschlecht, Alter oder LDL-C-Ausgangswert der Patienten. Ein günstiger Trend wurde bei der Sterblichkeitsrate beobachtet (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe gegenüber 61 Todesfällen in der Atorvastatin-Gruppe, p=0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wurde die Wirkung von Atorvastatin 80 mg täglich oder Placebo auf Schlaganfälle bei 4.731 Patienten untersucht, die in den vorangegangenen 6 Monaten einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und bei denen keine koronare Herzkrankheit (KHK) vorlag. Die Patienten waren zu 60 % männlich, 21-92 Jahre alt (Durchschnittsalter 63 Jahre) und hatten einen durchschnittlichen Ausgangswert für LDL von 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Der mittlere LDL-C-Wert betrug 73 mg/dL (1,9 mmol/L) während der Behandlung mit Atorvastatin und 129 mg/dL (3,3 mmol/L) während der Behandlung mit Placebo. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,9 Jahre.

Atorvastatin 80 mg verringerte das Risiko des primären Endpunkts tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall um 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 oder 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p=0,03 nach Anpassung an die Ausgangsfaktoren) im Vergleich zu Placebo. Die Gesamtmortalität betrug 9,1 % (216/2.365) für Atorvastatin gegenüber 8,9 % (211/2.366) für Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse verringerte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz von ischämischen Schlaganfällen (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p=0,01) und erhöhte die Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p=0,02).

– Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei Patienten, die mit einem vorangegangenen hämorrhagischen Schlaganfall in die Studie aufgenommen wurden, erhöht (7/45 für Atorvastatin gegenüber 2/48 für Placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), und das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war zwischen den Gruppen ähnlich (3/45 für Atorvastatin gegenüber 2/48 für Placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

– Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei Patienten, die mit einem vorangegangenen lakunären Infarkt in die Studie aufgenommen wurden, erhöht (20/708 unter Atorvastatin gegenüber 4/701 unter Placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), aber das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls war bei diesen Patienten ebenfalls verringert (79/708 unter Atorvastatin gegenüber 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Es ist möglich, dass das Nettorisiko eines Schlaganfalls bei Patienten mit vorangegangenem Lakunärinfarkt, die Atorvastatin 80 mg/Tag erhalten, erhöht ist.

Die Gesamtmortalität betrug 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin gegenüber 10,4 % (5/48) in der Untergruppe der Patienten mit vorherigem hämorrhagischen Schlaganfall. Die Gesamtmortalität betrug 10,9 % (77/708) für Atorvastatin gegenüber 9,1 % (64/701) für Placebo in der Untergruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Infarkt.

Pädiatrische Population

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17 Jahren

Eine 8-wöchige, offene Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik sowie der Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit genetisch bestätigter heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C ≥4 mmol/L durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren in die Studie aufgenommen. Kohorte A umfasste 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren und im Tanner-Stadium 1. Kohorte B umfasste 24 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren und im Tanner-Stadium ≥2.

Die Anfangsdosis von Atorvastatin betrug 5 mg täglich in Form einer Kautablette in Kohorte A und 10 mg täglich in Form einer Tablette in Kohorte B. Die Atorvastatin-Dosis durfte verdoppelt werden, wenn ein Proband in Woche 4 nicht den Ziel-LDL-C-Wert von <3.35 mmol/L in Woche 4 noch nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde.

Die mittleren Werte für LDL-C, TC, VLDL-C und Apo B sanken in Woche 2 bei allen Probanden.

Bei den Probanden, deren Dosis verdoppelt wurde, wurden bereits 2 Wochen nach der Dosiseskalation bei der ersten Beurteilung zusätzliche Senkungen beobachtet. Die mittleren prozentualen Abnahmen der Lipidparameter waren in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Probanden ihre Anfangsdosis beibehielten oder ihre Anfangsdosis verdoppelten. In Woche 8 betrug die prozentuale Veränderung von LDL-C und TC gegenüber dem Ausgangswert im Durchschnitt etwa 40 % bzw. 30 % über den gesamten Expositionsbereich.

In einer zweiten offenen, einarmigen Studie wurden 271 männliche und weibliche HeFH-Kinder im Alter von 6-15 Jahren aufgenommen und bis zu drei Jahre lang mit Atorvastatin behandelt. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren eine bestätigte HeFH und ein LDL-C-Grundwert von ≥ 4 mmol/L (etwa 152 mg/dL). An der Studie nahmen 139 Kinder im Tanner-1-Entwicklungsstadium teil (im Allgemeinen im Alter von 6-10 Jahren). Die Dosierung von Atorvastatin (einmal täglich) wurde bei Kindern unter 10 Jahren mit 5 mg (Kautablette) begonnen. Bei Kindern ab 10 Jahren wurde mit 10 mg Atorvastatin (einmal täglich) begonnen. Alle Kinder konnten auf höhere Dosen titrieren, um einen Zielwert von < 3,35 mmol/L LDL-C zu erreichen. Die mittlere gewichtete Dosis für Kinder im Alter von 6 bis 9 Jahren betrug 19,6 mg und die mittlere gewichtete Dosis für Kinder im Alter von 10 Jahren und darüber 23,9 mg.

Der mittlere (+/- SD) LDL-C-Ausgangswert betrug 6,12 (1,26) mmol/L, was ungefähr 233 (48) mg/dL entspricht. Die endgültigen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Die Daten zeigten keine Auswirkungen des Arzneimittels auf einen der Wachstums- und Entwicklungsparameter (d. h. Größe, Gewicht, BMI, Tanner-Stadium, Bewertung der allgemeinen Reifung und Entwicklung durch den Prüfarzt) bei pädiatrischen und jugendlichen Probanden mit HeFH, die während der dreijährigen Studie mit Atorvastatin behandelt wurden. Es wurde kein vom Prüfer bewerteter Arzneimitteleffekt in Bezug auf Größe, Gewicht und BMI nach Alter oder Geschlecht bei den Besuchen festgestellt.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10-17 Jahren

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie, gefolgt von einer offenen Phase, wurden 187 Jungen und Mädchen im Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter 14.1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) oder schwerer Hypercholesterinämie wurden randomisiert und erhielten 26 Wochen lang Atorvastatin (n=140) oder Placebo (n=47), anschließend erhielten alle 26 Wochen lang Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin (einmal täglich) betrug in den ersten 4 Wochen 10 mg und wurde auf 20 mg hochtitriert, wenn der LDL-C-Spiegel >3,36 mmol/L war. Atorvastatin senkte während der 26-wöchigen Doppelblindphase signifikant die Plasmaspiegel von Gesamt-C, LDL-C, Triglyceriden und Apolipoprotein B. Der mittlere erreichte LDL-C-Wert betrug 3,38 mmol/L (Bereich: 1,81-6,26 mmol/L) in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich zu 5,91 mmol/L (Bereich: 3,93-9,96 mmol/L) in der Placebo-Gruppe während der 26-wöchigen Doppelblindphase.

Eine zusätzliche pädiatrische Studie zu Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hypercholesterinämie im Alter von 10-18 Jahren zeigte, dass Atorvastatin (N=25) eine signifikante Senkung des LDL-C in Woche 26 (p<0.

Eine Compassionate-Use-Studie bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) umfasste 46 pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, das je nach Ansprechen titriert wurde (einige Patienten erhielten 80 mg Atorvastatin pro Tag). Die Studie dauerte 3 Jahre: Das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Die langfristige Wirksamkeit einer Atorvastatin-Therapie im Kindesalter zur Verringerung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist nicht nachgewiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Atorvastatin bei Kindern im Alter von 0 bis unter 6 Jahren zur Behandlung der heterozygoten Hypercholesterinämie und bei Kindern im Alter von 0 bis unter 18 Jahren zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie, der kombinierten (gemischten) Hypercholesterinämie, der primären Hypercholesterinämie und zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).