Der übliche Ansatz bei der Behandlung chronischer Krankheiten besteht darin, die Medikamentendosis zu erhöhen oder neue Medikamente in die Behandlung aufzunehmen, wenn die Symptome schwerer werden. Die COPD bildet hier keine Ausnahme, und in den Leitlinien wird empfohlen, inhalative Kortikosteroide (ICS) einzuführen, wenn das FEV1 unter 50 % des vorhergesagten Wertes fällt.1,2 Natürlich stützen sich die Leitlinien auf die beste verfügbare Evidenz, und Studien wie die ISOLDE-Studie haben gezeigt, dass Fluticason (FLU) 500mg/12h in der Lage war, Exazerbationen bei Patienten mit FEV13 deutlich zu reduzieren: (a) Die Exazerbationen wurden auch bei Patienten mit einem FEV1>50% reduziert; die Reduktion war sogar noch größer, von 0,92 Episoden/Jahr in der Placebogruppe auf 0,67 mit FLU, eine Reduktion von 27%, nicht signifikant aufgrund der geringen Anzahl von Episoden und des Mangels an ausreichender statistischer Aussagekraft, verglichen mit einer Reduktion von 16% bei Patienten mit FEV1p

=.022, dank einer größeren Anzahl von Episoden)3; (b) diese Zahlen sind ein durchschnittliches Ergebnis für die gesamte Population, und wir wissen nicht, ob es Patienten gibt, bei denen die Reduktion sehr groß ist, und andere, bei denen sie nicht vorhanden ist, eine Tatsache, die entscheidend ist, um therapeutische Entscheidungen mit jedem einzelnen Patienten in unserer täglichen Praxis zu treffen.

Die Identifizierung von Respondern ist der Schlüssel im Fall der Verwendung von ICS bei COPD. Die Resistenz der für die COPD typischen neutrophilen Entzündung gegen die Wirkung der Kortikosteroide ist bestens beschrieben.4 Darüber hinaus ist die Inaktivierung der Histon-Deacetylase bei der COPD ein weiterer Mechanismus der Resistenz gegen ICS.5 Allerdings ist die COPD eine Art Flickenteppich, bei dem alles möglich ist,6 und die undefinierte Definition eines FEV1/FVC7 Seit Anfang der 1990er Jahre wissen wir, dass Patienten mit COPD, die einen positiven Bronchodilatationstest (BT) aufweisen, häufiger und stärker auf ICS ansprechen.8,9 Spätere Studien haben diese Beobachtung bestätigt10,11 und auf ICS in Kombination mit einem langwirksamen Beta-Adrenergikum (LABA) ausgeweitet.12 Die Verbindung zwischen dem BT und dem Ansprechen auf ICS ist in den Entzündungsmustern zu sehen, die mit dem Ansprechen auf den Bronchodilatator verbunden sind. Bei Patienten mit positiver BT ist die eosinophile Entzündung der Bronchien stärker ausgeprägt als bei Patienten mit nicht-reversibler BT13 , und die Eosinophilen reagieren außerordentlich empfindlich auf die Wirkung von Kortikosteroiden. In diesem Sinne haben Leuppi et al.14 gezeigt, dass bei ihren COPD-Patienten nur diejenigen mit einer bronchialen Hyperreaktion, die durch einen positiven Provokationstest mit Mannitol identifiziert wurde, auf eine dreimonatige Behandlung mit ICS reagierten. Ein weiterer Marker für die eosinophile Entzündung bei COPD, wie der Anteil des ausgeatmeten Stickstoffoxids (FeNO), steht nachweislich in Zusammenhang mit dem Ansprechen auf ICS, der Lungenfunktion, der Leistungsfähigkeit und den Atemsymptomen.1517 Es wurde sogar nachgewiesen, dass eine normale FeNO-Konzentration bei COPD einen negativen Vorhersagewert für das klinische Ansprechen auf ICS von 87 % hat.16 Angesichts dieser Ergebnisse stellt sich unweigerlich die Frage: Wie ist es möglich, COPD-Patienten, von denen die meisten älter, viele polymediziert und einige sogar anfällig sind, auf unbestimmte Zeit ICS in hohen Dosen zu verschreiben, ohne vorher zu bestätigen oder zu überprüfen, ob sie auf die Behandlung ansprechen werden? Sollten wir nicht versuchen, auf jede erdenkliche Weise sicherzustellen, dass unser Patient von ICS profitiert, bevor wir sie ihm verschreiben, nur weil er einen FEV118 hat und sie zu den hohen COPD-Behandlungskosten beitragen.19 Es gibt immer mehr einfache Strategien zur Identifizierung von Respondern auf ICS: Asthma in der Vorgeschichte, Atopie, positives BT, bronchiale Hyperreaktion, hoher FeNO-Wert, Eosinophilie im Sputum. Wahrscheinlich ist keiner von ihnen zu 100 % empfindlich oder spezifisch, aber die Einbeziehung aller oder mehrerer von ihnen in die klinische Beurteilung würde eine viel bessere Verschreibung dieser Medikamente ermöglichen, die eine unersetzliche Hilfe bei der Behandlung derjenigen sind, die darauf ansprechen, oder ein Feind für diejenigen sein können, die nicht darauf ansprechen.

An dieser Stelle sollten wir uns daran erinnern, warum der BT als Test mit prognostischem Wert bei COPD geschmäht wurde. Die Hauptschuld liegt in der von Calverley et al.20 veröffentlichten Studie mit Daten aus dem Screening der ISOLDE-Studie. Die endgültige Schlussfolgerung lautete, nachdem die Patienten innerhalb von zwei Monaten drei BT-Tests unterzogen worden waren, dass die Klassifizierung der Patienten als positiv oder negativ durch BT nicht zuverlässig sei. Betrachtet man jedoch das Design der Studie, so fallen drei kritische Punkte auf: (a) die Patienten mit einer Reversibilität von mehr als 10 % im ersten BT wurden ausgeschlossen, was bedeutet, dass die am stärksten reversiblen Patienten ausgeschlossen wurden und daher die Ergebnisse nicht auf alle COPD-Fälle extrapoliert werden können; (b) die drei BT wurden mit unterschiedlichen Protokollen durchgeführt, daher sollte es nicht so seltsam sein, unterschiedliche Ergebnisse zu finden; und (c) die Mehrheit der Patienten wies eine Reversibilität nahe dem Cut-Point (+12 %) auf, daher kann die Variabilität der Messung selbst bedeuten, dass der Test an einem Tag positiv ist (z. B. +12,2 %) und an einem anderen Tag negativ ist.z. B. +12,2 %) und am nächsten Tag negativ ist (z. B. +11,8 %), was keineswegs bedeutet, dass sich die Reversibilität klinisch verändert hat. Diese Studie zeigt, dass wir eine kontinuierliche Variable (Reversibilität) nicht als kategorische Variable (positiv oder negativ) verwenden sollten. Wichtig ist vielmehr ihre Größe. In der Tat zeigt eine aktuelle Studie eine ausgezeichnete Korrelation zwischen dem Ansprechen auf BT und dem Anstieg des FEV1 nach einer dreimonatigen Behandlung mit einem ICS plus einem LABA.21

Wie sind wir zu dieser Situation gekommen? Durch falsche Vereinfachung. Wir sind von der „blauen Blase“, der „rosa Blase“, der Raucherbronchiolitis, der asthmatischen Bronchitis, der Bronchiektasie bei Rauchern usw. zum einheitlichen Konzept der COPD als FEV1/FVC nach der Bronchodilatation22 übergegangen und haben beobachtet, wie sich die COPD einiger junger Asthmatiker von der COPD der Nichtasthmatiker stark unterschied. Erstere wiesen eine stärkere bronchiale Hyperreaktion, höhere Konzentrationen von Immunglobulin E, eine größere Häufigkeit von positivem BT auf und waren mit mehr allergischer Rhinitis und Keuchen verbunden. Es handelt sich um das, was später als das Überlappungssyndrom zwischen Asthma und COPD7,23 bei Patienten mit post-bronchodilatatorischem FEV1/FVCI definiert wurde. Wenn die Asthmakomponente ausgeprägt ist, kann eine frühere Einführung von ICS gerechtfertigt sein“.24 Das Konzept der COPD als eine gegen ICS resistente Krankheit hat uns zu dem falschen Konzept geführt, die größtmögliche Dosis zu verwenden. Die Kortikosteroidresistenz ist kein Problem der Dosis, sondern der Art der Entzündung, und es gibt keine Studien, die bessere klinische Ergebnisse mit höheren ICS-Dosen belegen. Die Ergebnisse der in den USA durchgeführten Studien mit FLU in einer Dosierung von 250mg/12h (dies ist die von der Food and Drug Administration für die Behandlung von COPD in den USA akzeptierte Dosierung)25 sind vollkommen gleichwertig mit den Ergebnissen europäischer Studien mit FLU in einer Dosierung von 500mg/12h.26 Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit kein Zusammenhang zwischen dem bescheidenen klinischen Nutzen von ICS bei COPD (wie von den Autoren definiert) und dem Schweregrad der Obstruktion festgestellt.27

Daher ist es an der Zeit, das Paradigma zu ändern: „ICS in hoher Dosierung für alle COPD-Patienten mit FEV1-Überlappung, unabhängig von ihrem FEV1“. Das bedeutet, dass man von einer Indikation nach Schweregrad zu einer Indikation nach Phänotyp übergeht.28-31 Es ist klar, dass dies einen zusätzlichen Aufwand für den Spezialisten bedeutet, aber es wird sich für unsere Patienten zweifellos lohnen.

Zu guter Letzt möchte ich den Anhängern einer evidenzbasierten Medizin die Ergebnisse eines randomisierten klinischen Versuchs in Erinnerung rufen, bei dem die Ergebnisse der Behandlung mit ICS bei Patienten mit COPD verglichen wurden, je nachdem, ob sie gemäß den Leitlinien (der British Thoracic Society, die im Wesentlichen mit GOLD übereinstimmen) oder gemäß dem eosinophilen Entzündungsprofil im induzierten Sputum (Verabreichung von ICS nur an Patienten mit hoher Eosinophilenkonzentration) erforderlich war. Nach einem Jahr Nachbeobachtung hatten die Patienten, die mit ICS in Abhängigkeit von ihrer Eosinophilenkonzentration behandelt wurden, deutlich weniger Exazerbationen und Krankenhausaufenthalte als die Patienten, die streng nach den Leitlinien behandelt wurden.32 Die Daten sind eindeutig: Die Behandlung nach dem Phänotyp gewinnt um Längen gegenüber der Behandlung nach dem Schweregrad. Die einzige Option, die uns bleibt, ist eine Änderung der Leitlinien. Hoffen wir, dass unsere Entscheidungsträger bei der Ausarbeitung der neuen COPD-Behandlungsrichtlinien vom Licht der Vernunft und der wissenschaftlichen Erkenntnisse geleitet werden.