Allgemeine Toxizitätsstudien

Einführung

Toxizitätsstudien untersuchen das Sicherheitsprofil des Wirkstoffkandidaten. Sie liefern auch wichtige Informationen über die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung (ADME) des Wirkstoffs im Körper. Ein Wirkstoffkandidat muss in vielen verschiedenen nichtklinischen Toxizitätsstudien untersucht werden, bevor er dem ersten Probanden verabreicht werden kann; danach sind noch mehr Toxizitätsstudien erforderlich, bevor das Arzneimittel die Zulassung erhält. Der folgende Artikel befasst sich mit den verschiedenen Arten von Toxizitätsstudien, die in ein nichtklinisches Programm aufgenommen werden können.

Daten aus Studien zur Entwicklungstoxizität und Karzinogenität werden während der gesamten Entwicklung und nach der Marktzulassung weiterhin stärker herangezogen als klinische Daten.

Arten von toxikologischen Studien

Die folgenden Arten von toxikologischen Studien müssen während der nicht-klinischen Prüfung durchgeführt werden:

• Systemische toxikologische Studien
  • Einzeldosisstudien
  • Wiederholte-Dosisstudien
• Reproduktionstoxikologische Studien
  • Studien zur männlichen Fertilität
  • Studien zur weiblichen Reproduktion und Entwicklungstoxikologie
• Studien zur lokalen Toxikologie
• Studien zur Überempfindlichkeit
• Studien zur Genotoxizität
• Studien zur Karzinogenität

Diese werden in den folgenden Abschnitten nacheinander erläutert.

Systemische Toxizitätsstudien

Systemische Toxizitätsstudien untersuchen das Toxizitätsprofil des Wirkstoffs in allen Geweben und Organen des Tieres. Bei den Studien zur systemischen Toxikologie kann es sich entweder um Studien mit einmaliger oder wiederholter Verabreichung handeln.

Studien zur Reproduktionstoxizität

Bei den Studien zur Reproduktionstoxizität wird die Wirkung des Wirkstoffkandidaten auf die Fähigkeit zur normalen Fortpflanzung und Entwicklung untersucht. Diese Studien sollten entsprechend der Population, die dem Wirkstoffkandidaten ausgesetzt werden soll, und gemäß den folgenden Überlegungen durchgeführt werden:

• Männer können in die klinischen Studien der Phasen I und II einbezogen werden, bevor die Studie zur männlichen Fertilität durchgeführt wird, da eine Bewertung der männlichen Fortpflanzungsorgane in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung durchgeführt wird, obwohl diese Studien nach Möglichkeit zu einem frühen Zeitpunkt durchgeführt werden sollten. In jedem Fall sollte eine Studie zur männlichen Fertilität vor Beginn groß angelegter oder lang andauernder klinischer Prüfungen (z. B. Phase III) abgeschlossen werden.
• Frauen im nicht gebärfähigen Alter (z. B. dauerhaft sterilisierte oder postmenopausale Frauen) können in klinische Prüfungen ohne Studien zur Reproduktionstoxizität einbezogen werden, wenn die entsprechenden Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung (die eine Bewertung der weiblichen Fortpflanzungsorgane umfassen) durchgeführt wurden.
• Wenn Frauen im gebärfähigen Alter als potenzielle Anwenderinnen des Arzneimittels identifiziert werden, müssen Reproduktionstoxizitätsstudien so früh wie möglich durchgeführt werden.

Lokale Verträglichkeitsstudien

Lokale Verträglichkeitsstudien untersuchen die Wirkung der Substanz auf die Haut oder die Augen. Diese lokalen Toxizitätsstudien sind in der Regel Teil der allgemeinen Toxizitätsstudien. Zur Unterstützung einer begrenzten Verabreichung an den Menschen über nicht-therapeutische Wege, z. B. eine einzelne intravenöse Dosis zur Bestimmung der absoluten Bioverfügbarkeit, ist eine Studie zur lokalen Verträglichkeit mit einer einzigen Dosis bei einer einzigen Tierart in der Regel ausreichend.

Genotoxizitätsstudien

Genotoxizitätsstudien untersuchen die Wirkung des Wirkstoffkandidaten auf die Chromosomen und Gene und sind im Allgemeinen erforderlich, um die Sicherheit beim Menschen zu unterstützen. Die Bewertung von Genmutationen wird als ausreichend angesehen, um alle klinischen Prüfungen mit Einzeldosen zu unterstützen. Bei klinischen Prüfungen mit Mehrfachdosierung ist eine zusätzliche Bewertung der Chromosomenschäden in Säugetiersystemen erforderlich, und vor Beginn der klinischen Prüfungen der Phase II sollte eine vollständige Testbatterie zur Genotoxizität durchgeführt werden. Werden bei Genotoxizitätstests positive Befunde beobachtet, muss die Notwendigkeit zusätzlicher Tests in Betracht gezogen werden.

Karzinogenitätsstudien

Karzinogenitätsstudien bewerten die Wirkung des Wirkstoffkandidaten auf die Krebsentstehung. Karzinogenitätsstudien werden im Allgemeinen durchgeführt, um den Antrag auf Vermarktung eines neuen Arzneimittels zu unterstützen. Besteht jedoch erheblicher Anlass zur Besorgnis, sollten Karzinogenitätsstudien durchgeführt werden, um die Sicherheit im Rahmen klinischer Studien zu erhöhen. In diesem Fall kann eine längerfristige klinische Prüfung mit häufiger Überwachung durchgeführt werden. Im Allgemeinen können bei Arzneimitteln, die für schwere Krankheiten bei Erwachsenen oder pädiatrischen Patienten indiziert sind, die Karzinogenitätstests nach der Zulassung abgeschlossen werden, wobei davon ausgegangen wird, dass der frühzeitige Zugang zu den Arzneimitteln für die Patienten das mögliche Risiko überwiegt; je früher diese Tests jedoch abgeschlossen werden können, desto besser.

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