Abstract
Wir berichten über einen 57-jährigen Mann mit akuter Thrombozytopenie, Leukopenie und Multiorganfunktionsstörungen. Der Patient stammte aus Nordkorea und arbeitete vorübergehend in Dubai, Vereinigte Arabische Emirate, als er im März 2009 erkrankte. Zur gleichen Zeit und ohne dass wir es wussten, wurden viele Patienten mit ähnlichen klinischen Symptomen in Krankenhäuser in China eingeliefert. Die chinesischen Fälle – die zwischen März und Juli 2009 identifiziert wurden – wurden kürzlich mit einem von Zecken übertragenen Stamm des Bunyavirus, einer neuen Krankheit, infiziert. Die Virusinfektion wurde bei Patienten aus Zentralchina und der Grenzregion zu Nordkorea dokumentiert. Die klinischen Manifestationen, der Zeitpunkt des Krankheitsausbruchs und die geografische Verbindung des Patienten mit der Region, in der die Krankheit endemisch ist, lassen vermuten, dass der Patient mit dem SFTS-Bunyavirus infiziert war.
1. Einleitung
Das Syndrom des schweren Fiebers und der Thrombozytopenie (SFTS) ist eine neu entdeckte Krankheit in China, die durch einen Stamm des Bunyavirus verursacht wird. Die Krankheit ist durch Fieber, Thrombozytopenie, Leukopenie, Blutungen und Multiorganversagen gekennzeichnet und hat eine Sterblichkeitsrate von 30 %. Sie wird durch eine Zecke übertragen und wurde bisher nicht außerhalb Chinas gemeldet. Die klinische und epidemiologische Beschreibung der Krankheit in der englischen Literatur ist spärlich.
2. Fallvorstellung
Ein zuvor gesunder 57-jähriger Nordkoreaner, der in Dubai, Vereinigte Arabische Emirate (VAE), arbeitete, entwickelte im März 2009 einen akuten hämorrhagischen Schlaganfall. In der Vorgeschichte gab es kein Trauma, keinen Tabak- oder Alkoholmissbrauch, keine Exposition gegenüber giftigen Dämpfen oder Staub oder Reisen außerhalb der VAE in den letzten 12 Monaten. Bei der körperlichen Untersuchung war er schläfrig und bewegte alle vier Extremitäten. Die Temperatur war normal, der Blutdruck 220/116 mmHg und die Herzfrequenz 98 pro Minute. Die CT-Untersuchung des Gehirns zeigte eine Thalamusblutung mit Ausdehnung des Blutes in das Ventrikelsystem, und die CT-Angiographie ergab keinen Hinweis auf ein Aneurysma. Der Patient wurde intubiert, eine Thoraxdrainage wurde wegen eines linken Pneumotorax zum Zeitpunkt der Intubation gelegt. Der Blutdruck musste nur in den ersten Tagen mit Labetolol kontrolliert werden. Bei der Aufnahme betrug das Hämoglobin 16,6 g/dL, die Neutrophilen 8,9 × 109/L, die Lymphozyten 0,8 × 109/L und die Thrombozyten 130 × 109/L. Innerhalb von 48 Stunden entwickelte der Patient Fieber, eine schwere Neutropenie, eine Thrombozytopenie und eine ausgeprägtere Lymphozytopenie (Abbildung 1) sowie Haut- und Lungenblutungen. Die Gerinnungstests waren normal. Die Ergebnisse der Knochenmarkuntersuchung sind in Abbildung 2 dargestellt. Der Toxizitätstest war negativ. Die Durchflusszytometrie ergab normale CD8- und niedrige CD3-, CD4- und CD19-Zellzahlen; der IgG-Spiegel war erniedrigt. Es entwickelten sich eine Lungenentzündung und eine K.-pneumoniae-Sepsis, aber es gab keine Hinweise auf eine disseminierte intravasale Gerinnung, Hämolyse oder Nierenfunktionsstörungen. Es wurde eine Behandlung mit Tazocin, Immunglobulinen, Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor, Steroiden und Interleukin-11 eingeleitet. Die CT-Untersuchung des Brustkorbs zeigte einen beidseitigen Pneumothorax, Lungenbullae und eine Konsolidierung; die Sauerstoffversorgung des Blutes des Patienten war jedoch während des gesamten Krankenhausaufenthalts relativ gut und die Serumaktivität von Alpha-1-Antitrypsin war normal. Die Tests auf systemischen Lupus erythematodes, Antiphospholipid-Syndrom und c- und p-ANCA waren negativ. Die Tests auf HIV1, HIV2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Herpes-simplex-Virus und Mycoplasma-pneumoniae-Infektion waren bei der Aufnahme und drei Wochen später alle negativ. Eine Infektion mit Legionella pneumophila wurde durch einen negativen Urintest auf deren Antigen ausgeschlossen. In der dritten und vierten Woche des Krankenhausaufenthalts hatte der Patient Hepatitis und Myositis. Akute Hepatitis-A-, -B- und -C-Infektionen wurden durch wiederholte serologische Tests ausgeschlossen, und die Tests auf Dengue-Fieber und hämorrhagisches Krim-Kongo-Fieber (CCHF) waren negativ. In der vierten Woche des Krankenhausaufenthalts hatte der Patient eine vollständige Tetraplegie mit erhaltenem Schmerz- und Berührungsempfinden. Aufgrund einer autonomen Neuropathie entwickelte sich ein paralytischer Ileus, der konservativ behandelt wurde. Die elektroneuromyographische Untersuchung ergab Hinweise auf eine axonale motorische Radikuloneuropathie, und die Liquoruntersuchung ergab Befunde, die auf eine aseptische Meningitis hindeuteten. Nach wiederholter Verabreichung von Immunglobulin begann sich der Patient zu erholen. Am 60. Krankenhaustag lag seine motorische Leistungsfähigkeit bei 4/5 und verbesserte sich, alle Zellzahlen und biochemischen Tests waren normal, und er konnte nach Hause entlassen werden.
Blutzellzahlen während des Krankenhausaufenthalts. Abkürzungen: IL-11: Interleukin-11; G-CSF: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; Imm.Glob: menschliche Immunglobuline.
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Knochenmarkstudie: (a) leichte Hypozellularität. (b) Positive Histiozytenfärbung für CD68-Marker. (c) Myeloische Zelllinie, die hauptsächlich aus Promyelozyten mit ausgeprägtem Golgi-Apparat und fehlenden Neutrophilen und Metamyelozyten besteht (Reifungsstopp). (d) Histiozyten und Promyelozyten (Mitte) mit einem seltenen Histiozyten, der Hämophagozytose zeigt.
3. Diskussion
Die klinischen Manifestationen bei unserem Patienten lassen sich am besten mit einer systemischen Virusinfektion erklären, und aus epidemiologischen und klinischen Gründen war es wahrscheinlich das SFTS-Bunyavirus.
3.1. Epidemiologie
Unser Patient hatte klinische Manifestationen, die denen von Patienten mit SFTS-Bunyavirus-Infektion ähneln. Der Ausbruch seiner Krankheit (März 2009) erfolgte zeitgleich mit dem Ausbruch der Epidemie der SFTS-Bunyavirus-Infektion in China (März-Juli 2009). Darüber hinaus stammten einige der chinesischen Patienten aus der Provinz Liaoning, die an Nordkorea grenzt. Das klinische Erscheinungsbild und die räumlich-zeitliche Epidemiologie der Erkrankung des Patienten deuten also darauf hin, dass er eine Infektion mit dem SFTS-Bunyavirus hatte. Unser Patient berichtete nicht über einen Zeckenstich in der Vorgeschichte, aber das Fehlen eines Zeckenstichs in der Vorgeschichte ist bei Patienten mit durch Zecken übertragenen Krankheiten üblich. Die fehlende Anamnese einer kürzlichen Reise in das Heimatland ist ein fehlendes Glied in diesem Fall. Die Inkubationszeit und die Dauer der Persistenz des Virus im Körper sind noch unbekannt. Obwohl eine Übertragung des SFTS von Mensch zu Mensch bisher nicht berichtet wurde, kann sie nicht völlig ausgeschlossen werden; andere durch Zecken übertragene Bunyaviren können in Situationen, in denen enge Kontakte zwischen Menschen bestehen, parenteral über Körperflüssigkeiten und Gewebe übertragen werden. Unser Patient lebte im Ausland mit seinen Landsleuten in einem dicht besiedelten Umfeld, das für Zeitarbeiter geschaffen wurde und in dem Männer regelmäßig aus ihrem Heimatland kommen und in dieses zurückkehren. In einem solchen Umfeld ist die Übertragung von Infektionserregern durch direkten Kontakt möglich; in der Vergangenheit trat dies bei CCHF in Dubai auf, einer anderen Bunyavirus-Infektion. Ebenso kann die Einschleppung infizierter Zecken aus dem Heimatland nicht ausgeschlossen werden, da sich durch Arthropoden übertragene Krankheiten in benachteiligten Bevölkerungsgruppen leichter verbreiten.
3.2. Klinische Manifestationen
Das gesamte Spektrum der klinischen Manifestationen von SFTS ist in der englischsprachigen Literatur nicht gut dokumentiert. Die zerebrale Blutung bei dem Patienten könnte auf eine virusbedingte Vaskulitis zurückzuführen sein. Eine mit ANCA-Autoantikörpern assoziierte Vaskulitis wurde durch negative Tests ausgeschlossen. Eine CT-Angiographie kann kleine vaskulitische Veränderungen nicht erkennen, und das Fehlen eines Aneurysmas schließt eine Vaskulitis nicht aus. Bluthochdruck ist bei unserer Patientin eine unwahrscheinliche Ursache für eine Hirnblutung und eher eine unmittelbare Reaktion auf einen erhöhten intrazerebralen Druck durch die Blutung; die Patientin hatte danach weder einen Bluthochdruck noch Anzeichen für dessen Vorliegen. Die vorübergehende Thrombozytopenie, Neutropenie und Lymphozytopenie waren höchstwahrscheinlich ebenfalls die Folge einer Virusinfektion, da andere mögliche Ursachen nicht nachgewiesen werden konnten: Multisystemerkrankungen, Medikamente und Toxine. Die Knochenmarkbefunde stehen ebenfalls im Einklang mit einer Virusinfektion (Abbildung 2). Mehrere Virusinfektionen können eine Lymphozytopenie und einen niedrigen IgG-Spiegel durch einen „Zytokinsturm“ hervorrufen, der auch mit einer Verringerung der Granulozyten- und Monozytenzahl einhergeht, die bei unserem Patienten beide verringert waren. Eine bakterielle Sepsis könnte bei dem Patienten zu Neutropenie und Thrombozytopenie führen, was jedoch durch das Vorhandensein von Zytopenien vor der Entwicklung der bakteriellen Infektion ausgeschlossen wird. Ebenso kann eine durch den Schlaganfall verursachte Immunsuppression zu Neutropenie führen, aber Thrombozytopenie, Myositis, Hepatitis und Guillain-Barre-Neuropathie sind nicht Teil dieses Syndroms. Akute Hepatitis und Myositis könnten durch verschiedene Virustypen verursacht werden, aber wiederholte Tests auf diese Erreger waren negativ. Die Art und Dosierung der Medikamente, die dem Patienten verabreicht wurden, stehen in keinem starken Zusammenhang mit der Entwicklung von Hepatitis und Myositis. Ebenso ist eine K.-pneumoniae-Infektion als Ursache der Myositis unwahrscheinlich. Außerdem gab es keine Hinweise auf primäre Multisystemerkrankungen, die Hepatitis und Myositis verursachen könnten. Folglich ist ein nicht identifiziertes Virus die wahrscheinlichste Ätiologie für Hepatitis und Myositis. Eine akute motorische axonale Neuropathie vom Typ des Guillain-Barré-Syndroms lag bei unserem Patienten vor und wurde in der Vergangenheit mit mehreren bakteriellen und viralen Infektionen in Verbindung gebracht. Keiner unserer wiederholten Tests war jedoch positiv für diese Infektionen. Außerdem wurde über das Guillain-Barré-Syndrom bei Patienten mit unterdrückter Immunfunktion durch Medikamente, HIV und CMV berichtet, aber diese Ursachen wurden bei unserem vorübergehend immungeschwächten Patienten ausgeschlossen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die klinischen Manifestationen bei unserem Patienten am besten durch eine systemische Virusinfektion erklärt werden können. Wir haben in der Literatur keine derartige Kombination von Manifestationen bei einem einzigen Patienten gefunden. Das Vorhandensein von akuter Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphozytopenie, Blutungen und Multiorganfunktionsstörungen wurde bei Patienten mit SFTS-Bunyavirus-Infektion berichtet. Das Fehlen von hohem Fieber bei der Aufnahme spricht gegen SFTS bei unserem Patienten. Die Temperatur stieg jedoch an, sobald sich trotz der Verabreichung von Steroiden eine Thrombozytopenie und Leukopenie entwickelte.
4. Schlussfolgerung
Klinische Manifestationen und die räumlich-zeitliche Epidemiologie der Erkrankung legen die Diagnose einer SFTS-Bunyavirus-Infektion nahe.
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