Akute myeloische Leukämie (AML) – Klassifizierung und Überlebensrate

Bild: „Myeloblasten mit Auer-Stäbchen bei akuter myeloischer Leukämie (AML)“ von Paulo Henrique Orlandi Mourao. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Definition

Was ist eine akute myeloische Leukämie?

Die akute myeloische Leukämie ist eine bösartige Erkrankung, die durch eine Transformation der im Knochenmark vorhandenen Stammzellen verursacht wird. Die Krankheit ist durch den Entwicklungsstillstand bösartiger Zellen in ihrem primitiven Stadium gekennzeichnet.

Epidemiologie und Ätiologie

Höhere Prävalenz von AML bei Männern

Akute myeloische Leukämie tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf und betrifft in der Regel Personen über 65 Jahre.

Risikofaktoren für die Entwicklung von AML

• Hereditäre Ursachen
• Trisomie 21 (Down-Syndrom)
• Defekte DNA-Reparatur (Bloom-Syndrom, Fanconi-Anämie, Ataxie-Telangiektasie)
• Myeloproliferative Syndrome (Polycythemia vera, essentielle Thrombozytose)
• Exposition gegenüber ionisierender Strahlung (nuklearer Fallout) mit einer extrem hohen Strahlendosis
• Exposition gegenüber Chemikalien wie Benzol, die häufig in der chemischen Industrie verwendet werden
• Medikamente (Chemotherapeutika sind die Hauptursache für medikamenteninduzierte AML)
• Alkylierungsmittel (Busulfan)
• Topoisomerase-Inhibitoren

Altersabhängige Darstellung der Leukämie

Auslösende Faktoren sind unter anderem:

• Alter 40-60 Jahre: Myeloische Leukämie (AML und chronische myeloische Leukämie (CML))
• Alter 0-14 Jahre: akute lymphatische Leukämie
• Alter 60 Jahre und älter: chronische lymphatische Leukämie

Klassifikation

Die FAB- und WHO-Klassifikation

AML wird nach folgenden Standards klassifiziert:

• Französisch-Amerikanisch-.Britische (FAB) Klassifikation
• Weltgesundheitsorganisation (WHO) Klassifikation

WHO-Klassifikation

• AML mit wiederkehrenden genetischen Anomalien
• AML mit t(8;21)(q22;q22)
• AML mit inv(16)(p13q22) oder t(16;16)(p13;q22)
• Akute promyelozytäre Leukämie mit t(15;17)(q22;q12)
• AML mit t(9;11)(p22;q23)
• AML mit t(6;9)(p23;q34)
• AML mit inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megakaryoblastisch) mit t(1;22)(p13;q13)
• AML mit mutiertem NPM1
• AML mit mutiertem CEBPA
• AML mit Myelodysplasie-bezogenen Merkmalen
• Therapie-verwandte AML und MDS
• AML mit minimaler Differenzierung
• AML ohne Reifung
• AML mit Reifung
• Akute myelomonozytäre Leukämie
• Akute monoblastische/akute monozytäre Leukämie
• Akute erythroide Leukämie (erythroide/myeloide und reine Erythroleukämievarianten)
• Akute megakaryoblastische Leukämie
• Akute basophile Leukämie
• Akute Panmyelose mit Myelofibrose
• Myeloides Sarkom
• Myeloide Proliferationen im Zusammenhang mit dem Down-Syndrom
• Transiente abnorme Myelopoese
• Myeloide Leukämie in Verbindung mit Down-Syndrom
• Blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie

Pathophysiologie

AML auf zellulärer Ebene

Bild: „Diagramm, das die Zellen zeigt, in denen AML beginnt“ von Cancer Research UK. Lizenz: CC BY-SA 4.0

Die akute myeloische Leukämie entsteht aus den Stammzellen des blutbildenden Systems, die sich monoklonal vermehren und die normalen Knochenmarkzellen ersetzen.

In den früheren Stadien der AML kommt es zu einer Entwicklungsblockade der myeloischen Zellen; bei der CML tritt diese Blockade in einem späteren Stadium auf. Diese unreifen myeloischen Zellen (Blastenzellen) sind im Knochenmark vorhanden und gelangen in den peripheren Kreislauf. Ein Mindestanteil von 20 % an Blastenzellen ist erforderlich, damit die Krankheit als AML diagnostiziert wird. Diese Blastzellen können das gesamte Knochenmark ausfüllen und zu Dry Tap und Myelofibrose führen.

Bild: „Chromosomale Translokation (9;11), assoziiert mit AML“ von Cohesion. License: CC BY-SA 3.0

Pathogenese

Chromosomale Mutationen können ebenfalls zur Entwicklung einer AML führen. Eine Translokation von t(15:17 ) verursacht eine akute promyelozytäre Leukämie. Dabei kommt es zu einer Fusion des Retinsäure-Rezeptors auf Chromosom 17 mit einem PML-Gen auf Chromosom 15. Das Fusionsprodukt blockiert die Reifung im promyelozytären Stadium, was zu akuter promyelozytärer Leukämie führt. Die Verabreichung von Retinsäure bei akuter promyelozytärer Leukämie kann diese Blockade überwinden und kann zur Behandlung eingesetzt werden.

Pathognomonische

Intrazytoplasmatische Stäbchen sind in den Myeloblasten zu sehen. Sie weisen folgende Merkmale auf:

• Zusammengesetzt aus abnormen Lysosomen
• Färbung mit Sudan Black b
• Myeloperoxidase positiv

Histochemie

Bild: „Knochenmarkaspirat mit akuter myeloischer Leukämie. Mehrere Blasten haben Auer-Stäbchen“ von VashiDonsk. License: CC BY-SA 3.0

Myeloperoxidase-Positivität zeigt das Vorhandensein einer Granulozyten-Differenzierung an. Auer-Stäbchen sind typischerweise positiv für Myeloperoxidase. Unspezifische Esterase-Positivität deutet auf das Vorhandensein einer monozytären Differenzierung hin.

Immunochemie

Dies zeigt das Vorhandensein der myeloischen Differenzierungsmarker CD13, CD14, CD15 und CD64 an.

Klinische Untersuchung und Symptome

Wie erkennt man AML

Zu den körperlichen Untersuchungsergebnissen bei AML gehören vermehrtes Sickern von Blut aus dem intravenösen Zugang und Ekchymose. Dieser Befund deutet auf das Vorliegen einer disseminierten intravasalen Gerinnung hin, bei der alle für die Blutstillung erforderlichen Gerinnungsfaktoren verbraucht werden. Das Vorhandensein von Papillenödemen, Netzhautinfiltraten und Hirnnervenlähmungen weist auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems hin. Bei der monozytären Leukämie treten am häufigsten eine Zahnfleischhypertrophie und die Bildung von Hautknötchen auf. Das Vorhandensein von Rückenschmerzen deutet auf sarkomatöse Veränderungen in der Wirbelsäule hin.

Pancytopenie

Pancytopenie ist die wichtigste Ursache für die meisten AML-Symptome, einschließlich allgemeiner Schwäche und vermehrter Infektionen und Blutungsepisoden, insbesondere aus dem Zahnfleisch und Epistaxis. Erhöhte Müdigkeit und Schwäche sind auf eine Anämie zurückzuführen und gehen in der Regel einer AML voraus. Knochenschmerzen bei AML sind auf die Ausdehnung der Markhöhle sowohl in den oberen als auch in den unteren Extremitäten zurückzuführen.

Fieber

Fieber sollte gründlich untersucht werden, da es am häufigsten auf eine Neutropenie zurückzuführen ist. Eine Behandlung mit empirischen Breitbandantibiotika ist gerechtfertigt, insbesondere wenn die Neutrophilenzahl < 1.000 beträgt.

Haut

Hautbefunde umfassen das Vorhandensein von Petechien, Ekchymosen aufgrund von Thrombozytopenie und Blässe aufgrund von Anämie. Diese können zu einer leukozytoklastischen Vaskulitis führen.

Augen

Blasse Bindehaut aufgrund von Anämie und Fundusuntersuchung weist auf das Vorhandensein von Blutungen hin.

Zentralnervensystem

Beschwerden über Kopfschmerzen und Hirnnervenlähmungen weisen auf eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) hin; akute monozytäre und myelomonozytäre Leukämien haben eine größere Prädisposition für die Entwicklung von ZNS-Manifestationen. Deutlich erhöhte LDH-Werte werden auch bei ZNS-Beteiligung beobachtet.

Oropharynx

Monozytäre Subtypen zeigen typischerweise das Vorhandensein von Zahnfleischhypertrophie.

Bild: „Gingivial hypertrophy in AML“ von Lesion. License: CC BY-SA 3.0

Organomegalie

Lymphadenopathie ist bei AML selten. Sie ist durch das Fehlen von Hepatomegalie und Splenomegalie gekennzeichnet. Ihre Beteiligung deutet darauf hin, dass die AML als Komplikation einer bereits bestehenden myeloproliferativen Störung entstanden ist. Dies kann auf die Entwicklung einer Blastenkrise bei akuter lymphatischer Leukämie zurückzuführen sein.

Gelenkschmerzen

Gelenkschmerzen treten aufgrund einer erhöhten Ablagerung von Harnsäure in den Gelenken auf, was zu Gicht führt. Es besteht auch die Möglichkeit einer Infiltration der Gelenksynovia durch die neoplastischen Zellen, was zu Gelenkschmerzen führt.

Diagnose

Laborergebnisse

Laborbefunde umfassen Folgendes:

• Leukozytenzahl von 10.000 Zellen/mm3 bis 100.000 Zellen/mm3 zusammen mit dem Vorhandensein von Blastenzellen
• Anämie: Normalerweise normozytär oder makrozytär bei Folsäuremangel
• Thrombozytopenie
• Knochenmarkbefunde zeigen das Vorhandensein von Blastzellen. Der Befund einer trockenen Anzapfung weist auf eine ausgedehnte Fibrose oder ein hyperzelluläres Knochenmark hin.

Die Diagnose einer AML kann durch das Vorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Abstrich gestellt werden. Die endgültige Diagnose basiert auf dem Vorhandensein einer Knochenmarkspunktion und -biopsie. Immunphänotypische, morphologische und zytogenetische Untersuchungen sind für die Subklassifizierung der AML und für eine genaue Behandlung erforderlich.

Die folgenden zwei Kriterien sind für eine genaue Diagnose erforderlich:

• Mindestens 20 % Blastenzellen im Knochenmarkaspirat oder peripheren Blut. Ausnahmen sind t(8;21), t(15;17) und inv(16).
• Nachweis des myeloischen Ursprungs, der durch das Vorhandensein der folgenden Merkmale bestätigt werden kann:
  • Auer-Stäbchen
  • MPO-Positivität
  • Myeloide Marker

Therapie

Mögliche Behandlungen

Die Remissionsinduktionstherapie umfasst einen ersten Kurs intensiver Chemotherapie, der auf eine komplette Remission der AML abzielt. Daran schließt sich eine Post-Induktions-Chemotherapie an. Jüngere Erwachsene haben bessere Überlebenschancen als ältere. Ältere Erwachsene haben auch ein höheres Risiko für Komplikationen bei der Chemotherapie als jüngere Patienten. Eine Knochenmarktransplantation wird in resistenten Fällen und von Fall zu Fall eingesetzt.

Behandlung jüngerer Patienten

Zu den Induktionstherapieschemata für AML gehören die folgenden:

• Schema 1: Cytarabin plus Daunorubicin.
  • Standard 7+3-Schema – Verabreichung von Cytarabin während der ersten 7 Tage und Daunorubicin während der ersten 3 Tage (Daunorubicin wird nach den ersten 3 Tagen abgesetzt). Mit dieser Therapie wird eine Remission von 60-80 % bei minimaler Toxizität erreicht.
• Schema 2: Verabreichung von Cytarabin plus Idarubicin. Das Dosierungsschema für Cytarabin umfasst eine zweimal tägliche Gabe über 12 Dosen zusammen mit Idarubicin.

Idarubicin wird unmittelbar nach Idarubicin an den ersten 3 Tagen verabreicht. Mit diesem Schema wird eine Remissionsrate von 90 % erreicht, es hat jedoch eine erhebliche Toxizität. Cytarabin und Idarubicin zeigen im Vergleich zu Cytarabin und Daunorubicin höhere Remissionsraten.

Behandlung älterer Patienten

Die Induktionschemotherapie wird mit Anthrazyklin und Cytarabin durchgeführt; dies unterscheidet sich von anderen Chemotherapieschemata.

Post-Induktions-Chemotherapie

Diese Therapie basiert auf der Zytogenetik und Molekulargenetik vor der Behandlung. Zu den günstigen zytogenetischen Merkmalen für eine Post-Induktions-Chemotherapie gehören t(8:21) und inv(16). Bei Patienten mit intermittierender Zytogenetik umfasst die Behandlung eine Chemotherapie oder eine Knochenmarktransplantation. Die Behandlungsoptionen werden von Fall zu Fall festgelegt.

Die hämatopoetische Knochenmarktransplantation ist die Behandlung der Wahl in refraktären Fällen. Die Überwachung während der Therapie erfolgt durch regelmäßige vollständige Blutbilder und Nierenfunktionstests. Leberfunktionstests werden wöchentlich durchgeführt. Eine ständige Überwachung von Harnsäure, Kalzium und Phosphor ist erforderlich, bis diese Werte wieder normal sind.

Komplikationen

Blutungen und Anämie

Zu den häufigsten Komplikationen im Zusammenhang mit AML gehören Anämie, Infektionen und Blutungen. Neutropenische Enterokolitis, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Hyperleukozytose und Tumorlyse-Syndrom gelten als medizinische Notfälle.

Anämie

Die Anämie ist in erster Linie eine normozytäre normochrome Anämie, die typischerweise während der Induktionschemotherapie zunimmt. Sie sollte mit rezidivierenden Bluttransfusionen behandelt werden.

Infektion

Das Vorhandensein einer Neutropenie prädisponiert die Patienten für rezidivierende Infektionen, die mit Breitbandantibiotika behandelt werden können.

Blutungen

Blutungen sind auf eine verminderte Thrombozytenzahl oder eine DIC zurückzuführen. Die disseminierte intravasale Gerinnung tritt vor allem bei akuter promyelozytärer Leukämie (M3) auf. Sie ist durch eine rasche Erschöpfung der Gerinnungsfaktoren gekennzeichnet und führt zu vermehrten Blutungsepisoden. Eine Behandlung mit Thrombozytentransfusionen ist angezeigt.

Hyperleukozytose

Die Hyperleukozytose gilt als medizinischer Notfall und wird durch das Vorhandensein einer erhöhten Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen > 50 x109/L angezeigt. Sie zeigt Symptome von Atemnot und neurologischen Beschwerden.

Tumorlyse-Syndrom

Das Tumorlyse-Syndrom gilt als medizinischer Notfall. Es äußert sich durch akutes Nierenversagen aufgrund einer massiven Tumorlyse. Es kommt zu einer erheblichen Freisetzung von Kalium, Harnsäure und Phosphaten in den Körperkreislauf. Diese verstopfen die Nierentubuli, was zu einem akuten anurischen Nierenversagen führt.

Mindestens zwei Kriterien müssen erfüllt sein, um ein Tumorlysesyndrom zu diagnostizieren: erhöhte Harnsäure-, Kalium- und Phosphorwerte sowie erniedrigte Kalziumwerte (wie in der Tabelle angegeben). Dies kann durch prophylaktische Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Harns verhindert werden. Allopurinol und Rasburicase können in Abhängigkeit von den Risikofaktoren eingesetzt werden.

Eine neutropenische Enterokolitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die absolute Neutropeniezahl < 500/μL beträgt. Sie wird in der Regel nach einer Chemotherapie diagnostiziert. Klinisch äußert sie sich durch Bauchschmerzen im unteren Quadranten, die mit Blähungen einhergehen. Die Behandlung umfasst unterstützende Maßnahmen.

Prognose und Überlebensrate

Höhere Chancen für jüngere AML-Patienten

Zu den Faktoren, die ein günstiges Ergebnis bei AML vorhersagen, gehören ein jüngeres Alter bei der Diagnosestellung und keine Vorgeschichte von Chemotherapie oder anderen hämatologischen Erkrankungen.

In der folgenden Tabelle sind Risikofaktoren für den Ausgang bei Erwachsenen mit AML aufgeführt: