Abstract

Adderall (Dextroamphetamin/Amphetamin) ist ein weithin verschriebenes Arzneimittel zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und gilt bei entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen als sicher. Die Verwendung von verschriebenem Adderall ohne die Absicht einer Überdosierung als Ursache einer akuten Leberschädigung ist äußerst selten, und unseres Wissens wurde in der englischsprachigen Literatur über keinen einzigen Fall berichtet. Amphetamin ist ein Bestandteil von Freizeitdrogen wie Ecstacy und kann bekanntermaßen Hepatotoxizität verursachen. Wir beschreiben hier den Fall einer 55-jährigen Frau, die während der Behandlung von ADHS mit Adderall ein akutes Leberversagen entwickelte. Sie kam mit sich verschlimmernden Bauchschmerzen, Unwohlsein und Gelbsucht in die Notaufnahme und musste stationär aufgenommen werden. In der Vorgeschichte hatte sie eine partielle Leberresektion aufgrund von Metastasen eines Kolonkarzinoms hinter sich, das zum Zeitpunkt der Vorstellung in Remission war. Nach intensiver Überwachung und konservativer Behandlung erholte sie sich. Adderall sollte bei Personen mit zugrundeliegenden Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

1. Einleitung

Akute Hepatitis kann eine Vielzahl von Ursachen haben, von denen virale und toxininduzierte Verletzungen am häufigsten sind. Toxininduzierte Leberschäden machen 30 % der akuten Leberschäden aus. Eine Überdosis Paracetamol ist die häufigste Ursache für akutes Leberversagen und macht 39 % der Fälle in den Vereinigten Staaten aus. Amphetamine und ihre Derivate gehören zu den seltensten Ursachen für idiosynkratische Arzneimittelreaktionen, die in insgesamt 13 % der Fälle die vermutete Ursache sind. Amphetamin und Ecstasy (MDMA) sind in der westlichen Welt nach wie vor beliebte Freizeitdrogen, in den Vereinigten Staaten jedoch weniger verbreitet. In Spanien ist Amphetamin die zweithäufigste Ursache für akute Hepatitis bei Patienten unter 25 Jahren, wobei die Virushepatitis die häufigste Ursache ist. Das Krankheitsbild kann von subklinischen Erhöhungen der Leberenzyme bis hin zu fulminantem Leberversagen reichen, das eine orthotope Lebertransplantation erfordert. Die Entwicklung einer Lebertoxizität bei der verordneten Dosis ist extrem selten. Unseres Wissens nach wurde in den Vereinigten Staaten nur ein Fall bei einem 14-jährigen Jungen gemeldet. Wir berichten hier über den ersten Fall einer durch Adderall ausgelösten akuten Leberschädigung bei einer 55-jährigen Frau.

Die Genehmigung des Institutional Review Board wurde für die Einreichung des Fallberichts eingeholt.

2. Fallbericht

Eine 55-jährige Frau stellte sich im Washington Hospital Center mit einer dreitägigen Vorgeschichte von Unwohlsein, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht, starkem Juckreiz und Oberbauchschmerzen vor. Sie verneinte Fieber, Schüttelfrost, Gewichtsverlust und Durchfall. Sie leugnete auch Alkoholmissbrauch, illegalen Drogenkonsum und die Einnahme von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln. In der Anamnese wurden Bluthochdruck, Hypothyreose, Roux-En-Y-Magenbypass, ADHS und Darmkrebs angegeben. Bei der Patientin wurde 2002 eine bösartige Neubildung des aufsteigenden Dickdarms im Stadium IV (T3, M1, N1) diagnostiziert, für die sie sich einer Hemikolektomie rechts unterzog. Im Jahr 2005 wurde bei ihr eine Teilresektion der Leber (Segmente 4 und 7) durchgeführt, da sich bei ihr Lebermetastasen aus dem Dickdarmkrebs gebildet hatten. Ihr Dickdarmkrebs war zum Zeitpunkt der Vorstellung in Remission. Sie nimmt seit etwa elf Monaten zweimal täglich 30 mg Adderall. Die Patientin nahm die doppelte empfohlene Dosis selbst ein (aufgrund der Verschlechterung von ADHS), und zwar 5 Tage lang, bevor sie sich im Krankenhaus vorstellte. Zu ihren weiteren Medikamenten gehören Aspirin 81 mg, Carvedilol 12,5 mg und Synthroid 50 mcg. Die Familienanamnese war negativ für chronische Lebererkrankungen, einschließlich Morbus Wilson, α-1-Antitrypsin-Mangel und Autoimmunhepatitis.

Die Patientin blieb in den ersten 24 Stunden hämodynamisch stabil. Ihre hepatozelluläre Schädigung wurde mit biochemischen Markern bestätigt. Zusätzliche Untersuchungen umfassten serologische Tests auf Cytomegaloviren, Epstein-Barr-Viren und Hepatitis-A-, -B- und -C-Viren; die Ergebnisse aller Serologien waren negativ für aktuelle oder frühere Infektionen. Ihr Zustand verschlechterte sich am zweiten Tag durch eine Verschlechterung der Enzephalopathie, eine Verschlechterung der Leberenzyme und eine akute Nierenschädigung. Die weitere Untersuchung umfasste auch die Bestimmung der Acetaminophen-, Ceruloplasmin-, α-1-Antitrypsin-, antinukleären Antikörper, mikrosomalen Antikörper gegen Leber und Niere, Antikörper gegen glatte Muskeln, Amylase und Lipase. Die Bildgebung der Leber und des Gallensystems war unauffällig. Die Ergebnisse des Leber-Panels wiesen auf eine hepatozelluläre und biliäre Schädigung hin. In den Abbildungen 1(a) und 1(b) war das Bilirubin der Patientin erhöht, die Serumalbuminwerte waren niedrig, und die Prothrombinzeit war erhöht. Nach 72 Stunden nach der Aufnahme besserte sich die Enzephalopathie des Patienten mit Lactulose, die Leberenzymwerte begannen zu sinken, und das Gerinnungsprofil normalisierte sich. Auch die Nierenfunktion verbesserte sich unter aggressiver intravenöser Flüssigkeitszufuhr. Angesichts der bemerkenswerten Verbesserung ihres allgemeinen Gesundheitszustands wurde die Leberbiopsie zu diesem Zeitpunkt verschoben. Die Patientin wurde am siebten Krankenhaustag entlassen und befand sich bei der Nachuntersuchung in der Klinik eine Woche nach der Entlassung weiterhin in einem guten Zustand. Bei der Nachuntersuchung nach drei Monaten lagen ihre Aminotransferase-Werte bei 25 U/L (AST) und 22 U/L (ALT) (normal <40 U/L gemäß der Labornorm).

(a)
(a)
(b)
(b)

(a)
(a)(b)
(b)

Abbildung 1

Biochemische Marker für hepatozelluläre Schäden.

Wir kamen zu der Diagnose einer durch Adderall ausgelösten akuten Leberschädigung nach einer umfassenden Untersuchung auf virale, metabolische und Autoimmunerkrankungen, die bei dieser Patientin keine Ursache für eine Hepatitis ergaben. Ihr klinisches Bild mit Symptomen, die nach der Verabreichung des Medikaments auftraten und kurz nach dem Absetzen des Medikaments wieder verschwanden, ließ uns zu dem Schluss kommen, dass die Hepatitis auf eine Reaktion auf Adderall zurückzuführen ist. Nach der Naranjo-Skala ist es wahrscheinlich (Punktzahl = 5), dass dieser Fall von akutem Leberversagen auf eine unerwünschte Arzneimittelwirkung zurückzuführen ist. Wir haben auch die modifizierten Kriterien des Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) zur Bestimmung der arzneimittelbedingten Hepatotoxizität auf unseren Fall angewendet. Die CIOMS-Kriterien sehen eine erneute Verabreichung des verdächtigen Medikaments vor, was wir nicht als ethisch vertretbar ansahen. Allerdings wurde auch ohne die möglichen Punkte für eine Rechallenge ein wahrscheinlicher Score (Score = 6) erreicht.

3. Diskussion

Unser Fall ist der erste Fall in der medizinischen Literatur, der zu einer enormen Erhöhung der Transaminasen aufgrund von Amphetamin-Toxizität geführt hat. In der Literatur werden verschiedene Mechanismen der Leberschädigung durch Amphetamin und seine Derivate erwähnt. Das Fehlen der Cytochrom-P450-Oxidase CYP2D6 bei 5-9 % der Kaukasier führt zu einer Akkumulation von Methoxyamphetamin und Hydroxyamphetamin, die eine Schädigung der Hepatozyten verursachen. Es wurde vermutet, dass immunvermittelte Mechanismen bei Amphetamin-induzierten Leberschäden eine Rolle spielen. Eine durch Hyperthermie verursachte oxidative Schädigung der Hepatozyten durch Lipidperoxidation bleibt eine wichtige ätiologische Möglichkeit. Da Amphetamin ähnliche Wirkungen wie Kokain hat, wurde eine ischämische Schädigung in Betracht gezogen, die jedoch in Rattenmodellen nicht nachgewiesen werden konnte. Die kokaininduzierte Hepatotoxizität kann zu zonalen und periportalen koagulativen Nekrosen mit makrovesikulären und mikrovesikulären fetthaltigen Veränderungen in den verbleibenden Hepatozyten führen. Amphetamin-induzierte Hepatotoxizität kann sich auf histologischer Ebene als mikrovesikuläre Fettveränderung, kleine Zellnekroseherde oder massive Lebernekrose manifestieren. Es gibt keine Hinweise auf hämodynamische Veränderungen der Leberdurchblutung bei Amphetamin- oder Ecstasy-Intoxikation.

Da Amphetamine die seltene Ursache einer akuten Leberschädigung sind, sollten Ärzte zunächst die üblichen Ursachen eines akuten Leberversagens ausschließen, zu denen Paracetamol-Überdosierung, Virushepatitis, Autoimmunerkrankungen, Morbus Wilson, Hämochromatose sowie Pfortader- und Lebervenenthrombose gehören. Das Intervall zwischen Einnahme und Verabreichung und die kurze Halbwertszeit des Medikaments führen häufig zu einem negativen Ergebnis im Blut oder Urin. Es ist wichtig, die seriellen Prothrombinzeitbestimmungen, Serumbilirubin, Transaminasen und Albuminwerte zu überwachen. Eine Leberbiopsie sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Ausmaß der Leberschädigung oder die Ätiologie zweifelhaft ist (sollte transjugulär durchgeführt werden, wenn die PT deutlich verlängert ist). Eine genaue klinische Beurteilung der Nierenfunktion und eine angemessene Flüssigkeitszufuhr sind ebenfalls erforderlich. Hyperthermie sollte aggressiv behandelt werden. Bei medikamenteninduziertem akutem Leberversagen wird von einem schlechteren klinischen Outcome ausgegangen. Bei Patienten, bei denen die konservativen Maßnahmen versagen, sollte im Einzelfall eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden. Die Daten über die Überlebensrate nach Lebertransplantation bei Amphetamin-induziertem fulminantem Leberversagen sind jedoch begrenzt.

4. Schlussfolgerung

Obwohl in der medizinischen Fachliteratur nur wenige Fälle von Ecstasy- und Amphetamin-induziertem akutem Leberversagen berichtet wurden, ist kein Fall von Adderall-induziertem akutem Leberversagen bekannt. Bei unserem Patienten könnte die Leberresektion zu einer Beeinträchtigung der Funktionsreserve geführt haben, was wiederum zu einem Adderall-induzierten Leberinsult geführt haben könnte. Eine sorgfältige unterstützende Behandlung war für unseren Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von entscheidender Bedeutung. Kliniker müssen auf mögliche Leberschäden achten, wenn sie Adderall verwenden, insbesondere in einer ähnlichen Situation.

Interessenkonflikt

Die Autoren dieser Publikation legen keine Interessenkonflikte offen, die für diesen Beitrag relevant sind.