ABSTRACT: In den letzten zwei Jahrzehnten wurde ein stetiger Anstieg der Häufigkeit invasiver Pilzinfektionen beobachtet, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten. Bei Empfängern von Knochenmarktransplantaten sind Candida albicans und Aspergillus fumigatus nach wie vor die wichtigsten Erreger. In vielen Zentren überwiegen jedoch inzwischen andere Candida-Arten als C albicans, und viele Fälle von Aspergillose sind auf andere Arten als A fumigatus zurückzuführen. Darüber hinaus tauchen allmählich bisher unerkannte und/oder seltene Pilzerreger auf, darunter Blastoschizomyces capitatus, Fusarium-Arten, Malassezia furfur und Trichosporon beigelii. Diese opportunistischen Pilzerreger werden mit verschiedenen lokalisierten und verbreiteten klinischen Syndromen sowie mit erheblicher Morbidität und Mortalität in Verbindung gebracht. Diese etablierten, invasiven Mykosen, insbesondere bei Empfängern von Knochenmarktransplantaten, stehen im Mittelpunkt dieser Diskussion.

Die Häufigkeit invasiver Pilzinfektionen nimmt weiter zu, sowohl in der Allgemeinbevölkerung als auch bei immunsupprimierten Patienten (Knochenmarktransplantat-Empfänger, Patienten mit schwerer und lang anhaltender Neutropenie). Für diese Zunahme der Pilzinfektionen sind mehrere Faktoren verantwortlich, darunter die steigende Zahl von Patienten mit geschwächten Abwehrkräften aufgrund von Grunderkrankungen und/oder einer immunsuppressiven Therapie. Die Unfähigkeit, viele invasive Pilzinfektionen rechtzeitig zu erkennen, stellt nach wie vor ein großes Problem dar, und es bedarf verbesserter Diagnosemethoden, die eine frühzeitige Erkennung der Infektion ermöglichen. Trotz der Verfügbarkeit mehrerer neuerer Antimykotika ist die Therapie nach wie vor suboptimal, und es bleibt noch viel zu tun, um die Rolle etablierter und neuer Modalitäten für die Behandlung und Prävention von Infektionen zu definieren.

Risikofaktoren und Infektionshäufigkeit

Sehr viele Risikofaktoren sind für die erhöhte Häufigkeit invasiver Pilzinfektionen verantwortlich (Tabelle 1). Außerdem können bei ein und demselben Patienten mehrere Risikofaktoren vorliegen, was das Risiko weiter erhöht. Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer Pilzinfektion, insbesondere bei Patienten mit hämatologischen Malignomen (mit oder ohne BMT), ist eine schwere und lang anhaltende Neutropenie. Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen, immunsuppressive Therapien, mehrfache Behandlungen mit Breitbandantibiotika, das Vorhandensein von Gefäßkathetern, parenterale Ernährung, Kolonisierung an mehreren Stellen und ein längerer Aufenthalt auf einer Intensivstation sind mit einer erhöhten Häufigkeit von invasiven Pilzinfektionen verbunden. Schließlich kann auch die Umweltexposition (Krankenhausbaustellen, kontaminierte Kühl-/Heizsysteme) einen wesentlichen Beitrag leisten. Zu den Präventionsstrategien gehört daher die Verwendung von Räumen, die mit HEPA-Filtern ausgestattet sind, um das Risiko einer Umweltexposition zu verringern.

Daten aus dem Nationalen Überwachungssystem für nosokomiale Infektionen (NNIS) haben die sich verändernde Epidemiologie nosokomialer Infektionen in US-Krankenhäusern am besten dokumentiert. Diese Daten zeigen, dass die Rate nosokomialer Pilzinfektionen zwischen 1980 und 1990 zwischen 2,0 und 3,8 Infektionen pro 1.000 Krankenhausentlassungen lag, wobei der Anteil der Pilzblutstrominfektionen an allen nosokomialen Blutstrominfektionen von 5,4 % auf 9,9 % stieg.

Die deutlichsten Anstiege gab es in der Chirurgie (124 %) und in der Medizin (73 %), und die Rate der nosokomialen Candidämie stieg in großen Lehrkrankenhäusern um etwa 500 %, in kleinen Lehrkrankenhäusern um 219 % und in großen Nicht-Lehrkrankenhäusern um 370 %. Es ist interessant, darauf hinzuweisen, dass die kürzlich gemeldeten SCOPE-Daten (Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance) aus 49 US-amerikanischen Krankenhäusern darauf hinweisen, dass Candida-Blutbahninfektionen im allgemeinen Krankenhaus (43 %) fast ebenso häufig vorkamen wie auf der Intensivstation (57 %). In dieser Erhebung waren Candida-Arten mit 7,6 % der Infektionen der vierthäufigste Erreger von Blutbahninfektionen, wobei solche Infektionen mit einer rohen Sterblichkeitsrate von 40 % verbunden waren.

Spektrum der Infektion

Die häufigste Hefeinfektion bei BMT (und anderen neutropenischen Patienten) ist die Candidose. Vor dem Einsatz der Fluconazol-Prophylaxe lag die Inzidenz invasiver Candida-Infektionen zwischen 10 und 20 %, und die häufigste Spezies war C. albicans. Seitdem Fluconazol (Diflucan) und seit kurzem auch Itraconazol (Sporanox) zur Prophylaxe eingesetzt werden, ist diese Zahl deutlich zurückgegangen. Viele Studien haben die sich verändernde Epidemiologie von Candida-Infektionen mit abnehmenden Isolationsraten für C albicans und zunehmenden Isolationsraten für andere Candida-Spezies dokumentiert.

In einer Studie von 491 Episoden hämatogener Candidiasis des University ofTexas M. D. Anderson Cancer Center wurden 42 % der Fälle durch C albicans, 18 % durch C tropicalis, 17 % durch C parapsilosis, 11 % durch C glabrata und der Rest durch andere Candida-Spezies verursacht. Die breite Anwendung von Fluconazol scheint eine wichtige Rolle bei dieser beobachteten Verschiebung zu spielen. Eine neuere Untersuchung derselben Einrichtung über die Verteilung der Candida-Spezies bei pädiatrischen Patienten mit Candidämie ergab jedoch das gleiche Muster (Tabelle 2). Diese Patienten erhalten keine Fluconazol-Prophylaxe, sind in einer separaten Abteilung untergebracht und werden von speziell für die pädiatrische Abteilung zuständigem Personal betreut. Während die antimykotische Prophylaxe, insbesondere mit Fluconazol, und die nosokomiale Übertragung zu der sich verändernden Epidemiologie der Infektion beigetragen haben, unterstreichen diese Daten, dass auch andere Faktoren eine Rolle spielen können.

Auch wenn A. fumigatus die vorherrschende Aspergillus-Spezies war, scheinen Aterreus und andere Aspergillus-Spezies immer häufiger aufzutreten, während andere, weniger verbreitete Schimmelpilze, darunter Fusarium-Spezies, Zygomyceten, Bipolaris und andere Halbschimmelpilze sowie die Hefe Trichosporon beigelii immer häufiger anzutreffen sind. Die endemischen Mykosen (Histoplasmose, Blastomykose, Kryptokokkose, Kokzidioidose usw.) treten sporadisch bei immungeschwächten Patienten auf.

Charakteristika der Candida-Infektion

Das klinische Spektrum der Candidose besteht aus lokalen und systemischen Infektionen. Zu den lokalen Infektionen gehören die mukokutane Candidose (Soor, Rektalkandidose), Ösophagitis, Epiglottitis und Harnwegsinfektionen. Unter den systemischen Infektionen stellt die akute (hämatogene) Dissemination das Hauptproblem im Rahmen einer BMT dar. Chronische systemische (hepatosplenische) Candidiasis wird heute in vielen Einrichtungen seltener beobachtet, da Fluconazol in der Prophylaxe und Behandlung weit verbreitet ist.

Es ist jetzt klar, dass das, was früher als vorübergehende oder gutartige Candidämie angesehen wurde, d. h. eine positive Kultur für Candida, aber kein klinischer Hinweis auf eine Infektion (normale Temperatur und klinische Stabilität ohne kutane oder andere entfernte Läsionen oder Candida an anderen Stellen), weder als vorübergehend noch als gutartig angesehen werden sollte. Das Potenzial für die Verbreitung von Infektionen bei neutropenischen Patienten ist in solchen Fällen sehr hoch, mit einer zurechenbaren Mortalität von 35 % bis 40 %; viele Patienten, bei denen eine vorübergehende/benigne Candidämie festgestellt wurde, kehrten nach der Entlassung mit Ferninfektionen wie Leber- oder Milzerkrankungen, Endophthalmitis und Osteomyelitis zurück. Bei Patienten mit Candidämie ist häufig eine Katheterentfernung erforderlich, und alle benötigen eine antimykotische Therapie.

Investigatoren am M. D. Anderson Cancer Center haben anhand der histopathologischen Befunde zwischen einer akuten hämatogenen Candidose und dem Syndrom der chronischen systemischen Candidose unterschieden. Bei der akuten hämatogenen Candidose ist der Verdauungstrakt der wahrscheinlichste Verbreitungsherd, während die Niere, die Leber, die Milz, die Bauchspeicheldrüse, die Augen, die Haut und die Skelettmuskulatur zu den am häufigsten betroffenen Organen gehören. Histopathologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Bildung von Makroabszessen oder Mikroabszessen charakteristisch für die hämatogene Candidose bei neutropenischen Patienten ist. Blutkulturen sind bei etwa 50 % der Patienten positiv; eine spezifische Diagnose kann in einigen Fällen auf der Grundlage einer Biopsie gestellt werden.

Im Gegensatz dazu haben histopathologische Untersuchungen von Leber- und Milzläsionen bei chronisch-systemischer Candidose ergeben, dass die Wirtsreaktion eher in der Bildung von Granulomen als in der Bildung von Abszessen besteht. Obwohl die Krankheit bei chronischer systemischer Candidose während der Neutropenie erworben werden kann, sind ihre Manifestationen, einschließlich Fieber, erhöhter alkalischer Phosphatase und Röntgenbefunde, viel ausgeprägter, sobald eine Erholung von der Neutropenie eingetreten ist. Wie bereits angedeutet, könnte die chronische systemische Candidose heute vor allem von historischer Bedeutung sein; in den Fällen, in denen sie auftritt, ist die Fähigkeit, eine Langzeitbehandlung nach Abklingen der Neutropenie durchzuführen, mit hohen Ansprechraten verbunden.

Eines der Hauptprobleme bei der Behandlung von Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten ist das so genannte diagnostische Paradoxon, dass etwa 50 % der Patienten mit disseminierter Candidose keine positiven Blutkulturen haben, während positive Kulturen selbst von mehreren Stellen (z. B. Sputum, Stuhl, Urin) möglicherweise nicht genau die Gewebeinvasion widerspiegeln oder eine systemische Erkrankung darstellen. Röntgenaufnahmen sind nützlich, aber positive Befunde treten in der Regel erst auf, wenn die Krankheit bereits weit fortgeschritten ist. Bessere Diagnosetechniken sind erforderlich, um die Früherkennung der Candidose zu verbessern.

Charakteristika der Aspergillus-Infektion

Die zunehmende Häufigkeit der Aspergillose steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit der steigenden Zahl immunsupprimierter Patienten, der zunehmenden Erkennung der Krankheit bei AIDS-Patienten und dem aggressiveren Einsatz antineoplastischer Therapien, die auf eine maximale Antitumorwirkung ausgelegt sind. Im Bereich der Transplantation ist der Anstieg teilweise mit der Ausweitung der Indikationen für die Transplantation verbunden. Die Häufigkeit der Aspergillose ist von Einrichtung zu Einrichtung unterschiedlich; am M.D. Anderson Cancer Center beträgt die Inzidenz der Aspergillose bei BMT-Patienten etwa 10 % bis 15 % pro Jahr.

Zu den lokalisierten Infektionen zählen primäre Hautinfektionen, Sinusitis, Tracheobronchitis und Aspergillome. Zu den invasiven Infektionen gehören die pulmonale Aspergillose, die sino-orbitale Aspergillose und die disseminierte Infektion, einschließlich der zerebralen Aspergillose. Eine primäre kutane Aspergillose kann an den Einstichstellen intravenöser Katheter oder in Verbindung mit adhäsiven Hautverbänden auftreten. Die lokale Infektion ist durch eine Progression von lokalen Schmerzen zu Erythem und schwarzer Schorfbildung gekennzeichnet; die Histologie zeigt eine Invasion der lokalen Blutgefäße, die zu einer avaskulären Nekrose (Infarkt) führt. Die Behandlung mit chirurgischem Debridement und Antimykotika-Therapie kann zu besseren Ansprechraten führen als bei anderen Formen der Aspergillose.

Die Nasennebenhöhlen sind ein primärer Herd von Aspergillus und ein häufiger Infektionsort bei Patienten mit längerer Neutropenie. Patienten, die eine disseminierte Aspergillose entwickeln, weisen häufig einen Herd in den Nasennebenhöhlen auf. Eine lokale Invasion kann Fieber, Epistaxis, Nasenausfluss und Nasennebenhöhlenschmerzen verursachen und zu einer orbitalen, zerebralen, pulmonalen oder disseminierten Erkrankung führen. Plainradiographien sind relativ unempfindlich beim Nachweis einer Infektion. Computertomografien (CT) zeigen Trübungen, Flüssigkeitsansammlungen und bei fortgeschrittener Infektion Knochenerosionen.

Die invasive pulmonale Aspergillose ist die Krankheit, die bei BMT-Patienten am häufigsten auftritt. Zu den klinischen Manifestationen einer solchen Infektion gehören Fieber, Dyspnoe und Tachypnoe sowie Brustschmerzen, die pleuritisch sein können; gelegentlich werden Hämoptysen und Hypoxämie beobachtet, und es kann ein pleuraler Reibekörper vorhanden sein. Obwohl die Röntgenbefunde in der Frühphase der Infektion minimal sind, sind eine Reihe von Befunden auf normalen Röntgenaufnahmen und CT-Scans charakteristisch für eine Infektion. Zu diesen Befunden gehören keilförmige Läsionen im Pleuraraum, Nodulardensitäten, Halo-Zeichen und kavitäre Läsionen mit einem Luftsichel-Zeichen sowie diffuse, beidseitige Infiltrate; ein Pleuraerguss ist selten, kann aber hämorrhagisch sein. Blutkulturen bei Patienten mit invasiver Aspergillose sind fast immer negativ; in unserer Einrichtung weisen weniger als 1 % bis 2 % der Patienten mit disseminierter Aspergillose positive Blutkulturen auf, verglichen mit etwa 60 % bis 70 % der Patienten mit disseminierter Fusariuminfektion. Der Grund für diese Variabilität ist kaum bekannt.

Emerging Fungal Pathogens

Trichosporon beigelii verursacht lokalisierte und disseminierte Erkrankungen am häufigsten bei Patienten mit Leukämie und längerer Neutropenie. Das Infektionsspektrum ähnelt dem von Candida-Spezies, und die Sterblichkeitsrate liegt bei 60 bis 70 %. Die Therapie der Trichosporose ist suboptimal, da die Polyene keine konsistente Aktivität gegen diese Organismen aufweisen. Azol-Antimykotika scheinen eine bessere Aktivität zu haben.

Blastoschizomyces capitatus (früher Trichosporon capitatum oder Geotrichumcapitatum) ist eine weitere Hefeform, die als Ursache für eine disseminierte Erkrankung bei neutropenischen Patienten erkannt wurde.

Unter den Schimmelpilzen haben sich Fusarium-Arten als wichtige Krankheitserreger bei neutropenischen Patienten und BMT-Empfängern mit chronischer GVHD herausgestellt. Fusarium solani ist die am weitesten verbreitete Spezies und verursacht häufig invasive Erkrankungen, die mehrere Bereiche wie Nasennebenhöhlen, Lunge, Haut und Weichgewebe, Muskeln, Knochen, Nieren, Leber, Milz und das zentrale Nervensystem betreffen. Die Manifestationen sind oft nicht von denen der Aspergillose zu unterscheiden, mit Ausnahme einer viel höheren Häufigkeit von Hautläsionen und positiven Blutkulturen (75 %) bei der Fusariose.Es gibt keine Standard- oder hochwirksame Therapie für die Fusariose. Die Behebung des ursprünglichen immunologischen Defizits (Neutropenie usw.) verbessert die Heilungschancen.

Zusammenfassung

Die Inzidenz invasiver Pilzinfektionen nimmt weiter zu und hat enorme Auswirkungen auf das Gesamtüberleben von neutropenischen und anderen immungeschwächten Patienten. Methoden zur frühzeitigen Erkennung, bevor es zu einer invasiven Erkrankung und/oder Dissemination kommt, sind von entscheidender Bedeutung, da das Ansprechen auf die derzeitigen therapeutischen Maßnahmen suboptimal ist. Das Auftauchen neuerer und hartnäckigerer Pilzerreger ist ein großes Problem. Die Entwicklung neuartiger antimykotischer Wirkstoffe (neuere Azole, Echinocandine) und neuerer Formulierungen von Standardwirkstoffen (Lipidformulierungen von Amphotericin B und Nystatin; intravenöses Itraconazol) bieten den Klinikern neue Optionen, aber es bleibt noch viel zu tun, um diese Wirkstoffe zu bewerten und ihre Rolle in der Gesamtbehandlung von Pilzinfektionen festzulegen. Infektionsvorbeugung und Maßnahmen zur Umkehrung der zugrundeliegenden immunologischen Defizite oder zur Verstärkung der Immunantwort müssen in diesem schwierigen klinischen Umfeld eine größere Rolle spielen, als sie es derzeit tun.

1. Dismukes WE: Etablierte und neu auftretende invasive Mykosen. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: Die neuen pilzlichen Opportunisten sind im Kommen. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections inthe United States, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: A 3-year analysis. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Pilzinfektionen bei knochenmarktransplantierten Patienten. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance.Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia(abstract 47). Brussels, December 15-18, 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenic candidiasis: amanifestation of chronic disseminated candidiasis. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Cutaneous Rhizopus and Aspergillusinfections in five cancer patients. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Primary cutaneous aspergillosis: Eine neue Infektion bei immungeschwächten Patienten. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii infection: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinosis. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: Eine aufkommende Ursache für invasive Pilzerkrankungen bei leukämischen Patienten. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: The emerging role of Fusariuminfections in patients with cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.