Pathology and management

De clinicus dient een goed begrip te hebben van de pathogenese, immunologie, laboratoriumonderzoek en de meest recente behandelingsmogelijkheden bij de diagnose en behandeling van SLE . SLE wordt gekarakteriseerd door perioden van remissie en exacerbatie (opvlamming) met langdurige perioden van subklinische activiteit, waardoor het een zeer onvoorspelbare ziekte is. Bijna elk orgaan in het lichaam kan door de ziekte worden getroffen, vooral tijdens een opvlamming. In mildere versies van de ziekte zijn de gewrichten en de huid de belangrijkste aangetaste organen. Bij een gematigde vorm zijn meer organen betrokken, maar het is de ernstige vorm waarbij het hart en de nieren zijn aangetast die deze ziekte zo dodelijk maakt. Bij ongeveer 30%-50% van deze patiënten zijn de nieren betrokken, en dit wordt meestal in de vroege fase van de ziekte gemeld, zodat maatregelen moeten worden genomen om orgaanschade te voorkomen, aangezien deze aandoening klinisch geruisloos is. Anti-Smith antilichamen, anti-C1q antilichamen, laag complement, en anti-dsDNA zijn geassocieerd met nierbetrokkenheid.

Mastro-intestinale (GI) symptomen en leverkenmerken zijn aanwezig bij 39%-67% van de patiënten. Deze moeten samen met de cardiovasculaire manifestaties worden onderscheiden van die ten gevolge van infecties, comorbide aandoeningen en bijwerkingen van geneesmiddelen.

Neuropsychiatrische SLE kan zich in vele vormen presenteren aangezien het centrale en perifere zenuwstelsel kan zijn aangedaan met een focaal of diffuus syndroom. Hoofdpijn, hoewel een frequent verschijnsel, houdt geen verband met de activiteit van de ziekte; de clinicus moet echter alert blijven op de mogelijkheid van een subarachnoïdale bloeding of corticale veneuze trombose. “Hersenmist”, cognitieve achteruitgang en depressie komen ook vaak voor.

SLE patiënten bleken een verhoogd risico te hebben op verschillende maligniteiten. Bernatsky e.a., in een groot multicentrisch internationaal onderzoek, toonden aan dat SLE patiënten een drie maal grotere kans hadden op het ontwikkelen van hematologische maligniteiten, vooral non-Hodgkin lymfoom en leukemie, met een klein verhoogd risico op long-, schildklier-, en vulvarkanker, en cervicale dysplasie . Het gebruik van immunosuppressiva, de aanwezigheid van bepaalde SLE-gerelateerde autoantilichamen, chronische immuundisregulatie, omgevingsfactoren en gedeelde genetische gevoeligheid zijn enkele van de factoren die mogelijk het risico op maligniteit bij patiënten met SLE bepalen.

Miskramen, intra-uteriene groeibeperking (IUGR) en vroeggeboorte zijn enkele van de complicaties die het zwangerschapsrisico bij SLE verhogen. Het risico is hoger bij patiënten met LN en het antifosfolipide antilichaam (APLA) syndroom. Er is ook een risico van neonataal hartblok bij moeders met anti-Sjögren-syndroom gerelateerd antigen A, ook wel anti-Ro antilichaam positieve moeders genoemd (incidentie van 2%). Het risico neemt bij de volgende zwangerschap toe met 15% indien de vorige zwangerschap had geleid tot een neonataal hartblok. Optimale controle van SLE vier maanden voor de zwangerschap verbetert de uitkomsten .

Indices

De British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) index en de Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) zijn de meest gebruikte indices om de ziekteactiviteit te bepalen , met als doel het therapeutisch effect van verschillende geneesmiddelen te bepalen. Deze indices moeten echter als complementair worden beschouwd gezien de slechte correlatie tussen de verschillende aspecten die door hen worden gemeten.

Biomarker verwijst naar elke genetische, moleculaire, biochemische of cellulaire verandering of elk fysisch teken dat de herkenning en objectieve meting van normale of veranderde biologische processen mogelijk maakt, om een ziekte te diagnosticeren of de prognose ervan te bewaken. Met de komst van het post-genomische tijdperk heeft het gebruik van deze hoogontwikkelde moleculaire hulpmiddelen de diagnostische en prognostische benadering van ziekten, waaronder SLE, uitgebreid. Niettemin zijn aanvullende validatie en definitie van de klinische toepasbaarheid van deze methoden nog steeds noodzakelijk.

Genomics is een tak van de moleculaire biologie die zich bezighoudt met de studie van de structuur en de functionaliteit van cellulair DNA. De rol ervan bij het onderzoek naar SLE is het identificeren van de genetische risicoloci die verantwoordelijk zijn voor de gevoeligheid voor de ziekte. In feite zijn ten minste 50 genen geïdentificeerd die in verband worden gebracht met SLE; het risico van deze ziekte is echter het gevolg van een veelvoud van defecte allelen op verschillende loci. In die zin is het risico van erfelijkheid voor SLE 15%-20%, afhankelijk van de grootte van het cumulatieve effect van de geïdentificeerde loci.

Micro RNA’s (miRNA’s) zijn kleine, enkelstrengs, niet-coderende RNA moleculen die de post-transcriptionele genetische expressie die doel-mRNA bindt negatief reguleren met de daaropvolgende degradatie of blokkering. Er is ruim bewijsmateriaal voor de rol van RNA’s bij de regulering van adaptieve en aangeboren immuunreacties. Daarom is in verschillende studies geprobeerd de waarde ervan vast te stellen als een potentiële biomarker voor SLE.

Meting van miRNA’s in de urine biedt een minder invasieve benadering van het onderzoek naar SLE. Urine bevat RNA in extracellulaire blaasjes die op grond van hun morfologie, grootte en biochemische samenstelling kunnen worden ingedeeld in exosomen, ectosomen, en apoptotische lichaampjes. De exosomen hebben waarde in het onderzoek naar SLE omdat zij rijk zijn aan miRNA’s.

Transcriptomics is de uitputtende studie van de genetische expressie van het transcript mRNA, die de ontdekking van pathofysiologische routes in complexe ziekten, waaronder SLE, mogelijk maakt. Met dit biologische instrument kan de interferon-signatuur worden geïdentificeerd en werd ontdekt dat een hoog niveau van interferon-alfa (IFN-ɑ) in het serum van patiënten met SLE een positieve correlatie vertoont met de klinische activiteit van de ziekte.

Proteomics is de uitvoerige studie van de gehele reeks eiwitten die door een genoom in een specifieke cel op een bepaald tijdstip tot expressie worden gebracht. Honderden eiwitten zijn gedefinieerd als biomarkers met deze belangrijke studie, maar ze wachten nog steeds op nieuwe proeven en klinische validatie.

Behandeling

De behandeling voor deze kwaal hangt af van de organen en systemen die betrokken zijn, evenals de ernst. De behandeling kan bestaan uit lokale toepassingen voor huidproblemen, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) voor aandoeningen van het bewegingsapparaat, en immunosuppressie.

Corticosteroïden hebben een immunosuppressief en anti-inflammatoir effect door de wijziging van genomische en niet-genomische pathways. Het aangetaste orgaansysteem en de ernst van de ziekte bepalen de dosering en de toedieningsweg van het geneesmiddel. Bij levensbedreigende of orgaanbedreigende ziekte wordt intraveneus methylprednisolon als gepulseerde therapie gebruikt, terwijl bij milde ziekte een antimalarium in combinatie met prednisolon 5-15 mg/dag of een steroïdsparend middel wordt gebruikt. Patiënten die slecht reageren op steroïden en patiënten met bijzondere symptomen van SLE hebben baat bij een combinatie van steroïden en andere immunosuppressieve middelen. Prednisolon kan geïndiceerd zijn bij vrouwen met een zwangerschapswens of tijdens de lactatie.

Hydroxychloroquine (HCQ) heeft immunomodulerende eigenschappen die worden gebruikt om artritis en cutane flares te behandelen, bescherming te bieden tegen ultraviolette (UV) stralen, sicca symptomen te verbeteren, mildere ziekteverschijnselen te behandelen en het cardiovasculaire profiel van een patiënt te verbeteren door vermindering van cholesterol, het risico van diabetes en de ontwikkeling van carotisplaque; het heeft ook antitrombotische eigenschappen. Bovendien kan het ook aangewezen zijn tijdens zwangerschap of borstvoeding. Er zijn gevallen bekend van cardiotoxiciteit, een ernstige maar zeer zeldzame bijwerking. Er is ook een zeldzaam risico van retinale toxiciteit.

Immunosuppressieve middelen worden vaak geïndiceerd om het risico van schadeopbouw op lange termijn te verminderen, actieve ziekte onder controle te houden, en als steroïd-sparende middelen. Azathioprine is het meest gebruikte cytotoxische middel bij lupus, en het wordt gewoonlijk gestart voor de controle matige activiteit van lupus, het voorkomen van opflakkeringen, onderhoudstherapie na remissie, en steroïden dosis reductie. Het is ook het geneesmiddel bij uitstek voor het behoud van de vruchtbaarheid en tijdens de zwangerschap.

Cyclophosphamide wordt hoofdzakelijk gebruikt bij de behandeling van GI, spier, en pulmonale manifestaties. Hoewel mycofenolaatmofetil (MMF) een goed inductiemiddel is gebleken (even effectief als cyclofosfamide), kan het in combinatie met steroïden de matige en ernstige ziekteactiviteit van lupus verminderen, nier- en niet-renale opflakkeringen verminderen; het helpt ook bij het verminderen van de steroïdendosis en wordt goed verdragen. Het is effectiever dan azathioprine en minder toxisch dan cyclofosfamide. Cyclofosfamide en MMF zijn beide gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding.

In refractaire gevallen kunnen andere geneesmiddelen worden gebruikt. Cyclosporine en tacrolimus remmen calcineurine, dat op zijn beurt de produktie van cytokinen en de proliferatie van lymfocyten remt – vooral van T-helpercellen. Cyclosporine is nuttig als een middel dat steroïden spaart bij patiënten met een normale nierfunctie. Er zijn aanwijzingen dat tacrolimus kan worden gebruikt in geval van inductie van LN.

Directe B cel eliminatie of remming van B cel overlevingsmiddelen leidend tot B cel depletie is de meest gebruikte en logische biologische optie bij SLE .

Atacicept is een volledig humaan recombinant fusie-eiwit dat de activiteit blokkeert van zowel A proliferatie-inducerend ligand (APRIL) als B-lymfocyten stimulator (BLyS) – B cel activerende factoren, die volgens sommige studies de eigenschap hebben flares te voorkomen en de activiteit van de ziekte te verminderen. Een uitgebreider onderzoek is echter noodzakelijk om de werkzaamheid en het veiligheidsprofiel aan te tonen. Belimumab is een humaan monoklonaal IgG1 dat zich bindt aan BLyS, een belangrijk B cel stimulator eiwit (ook bekend als BAFF, B cel activerende factor). De werkzaamheid van Belimumab bij het verminderen van de ziekteactiviteit en bij het voorkomen van opvlammingen werd voldoende aangetoond in de klinische studies A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 EN BLISS-52). Het was nog gunstiger bij matig-ernstige seropositieve lupus (meestal musculoskeletale en cutane ziekte).

Een volledig gehumaniseerd IgG2/IgG4 monoklonaal antilichaam tegen C5, dat een fase 1-studie heeft ondergaan, is eculizumab. In het Verenigd Koninkrijk is belimumab het enige biologische middel dat voor SLE is goedgekeurd; verdere studies zijn vereist. Enkele benaderingen zoals het blokkeren van de Fc Gamma II receptor en het CD40 ligand bevinden zich in verschillende ontwikkelingsstadia, maar moeten nog worden goedgekeurd voor SLE.
Rituximab werkt tegen CD20 op het oppervlak van pre-B cellen die uitgroeien tot geheugen-B cellen. Het is een humaan/muis chimeer monoklonaal antilichaam. Deze binding leidt tot apoptose van B-cellen en verhindert de regeneratie van stamcellen niet. De eigenschappen ervan zijn ruimschoots aangetoond bij de vermindering van de ziekteactiviteit bij lupus van matige tot ernstige ernst in refractaire niet-renale gevallen, naast de rol ervan bij de vermindering van steroïdendoses. In een groot aantal open-label studies heeft rituximab zijn werkzaamheid aangetoond bij artritis, vermoeidheid, nieraandoeningen, en serositis en huidaandoeningen bij SLE. Het is veilig en wordt goed verdragen, zowel als een op zichzelf staand middel als in combinatie met cyclofosfamide.

Een ander monoklonaal antilichaam tegen het CD20 antigeen, ofatumumab (in tegenstelling tot rituximab is het volledig gehumaniseerd), is in case studies werkzaam gebleken bij de behandeling van SLE. Het belooft een nuttige therapie te worden bij SLE-patiënten die rituximab niet kunnen verdragen. IFN-ɑ-blokkerende middelen zoals anifrolumab, rontalizumab en sifalizumab worden thans onderzocht voor de behandeling van SLE. Inleidende proeven hebben een eerste belofte met sifalizumab en anifrolumab bij patiënten met een hoog IFN-ɑ-gehalte aangetoond. Rontalizumab werd geëvalueerd in een fase II gerandomiseerde studie en was niet effectief genoeg in het primaire resultaat.

Interleukine-6 (IL-6) receptor blokker tocilizumab, TNF-ɑ blokkers, en abatacept (het blokkeert de koppeling tussen T-cellen en antigeen-presenterende cellen) zijn andere monoklonale antilichamen die in kleine populaties enig voordeel bleken op te leveren.

Remissie

Treat to Target for SLE is een internationaal initiatief dat is opgezet om aanbevelingen te geven voor de behandeling van elke patiënt op basis van een uniek doel. Deze nieuwe benadering draagt bij tot de verbetering van het klinisch beheer van de ziekte, waarvoor de meting van de resultaten en de therapeutische opties beschikbaar moeten worden gemaakt. Een van de doelstellingen was “Remissie van systemische symptomen en orgaanmanifestaties”. De behandeling van SLE is gericht op het behandelen van de actieve ziekte om deze in een toestand van lage activiteit te brengen en uiteindelijk in remissie met behandeling, en het uiteindelijke doel is dat de patiënt in remissie blijft, ook zonder behandeling. Bij SLE hebben de onderzoeken naar remissie verschillende termen gebruikt om remissie te definiëren, waaronder de afwezigheid van serologische en klinische activiteit, klinisch rustig maar serologisch actief, en of de toestand werd bereikt met of zonder behandeling.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), een grote internationale werkgroep, heeft acht kernverklaringen en drie principes voor het definiëren van remissie gepubliceerd wegens een gebrek aan consensus over de definitie. Het doel is om de inspanningen in het onderzoek te harmoniseren. Volgens deze consensus van 2017 wordt remissie gedefinieerd als de klinische afwezigheid van de ziekte, gegeven door afwezigheid van ziekteactiviteit in een klinische en orgaangebaseerde laboratoriumtest, waarbij serumcomplement en anti-dsDNA-antilichamen buiten beschouwing worden gelaten. Afwezigheid of aanwezigheid van behandeling moet worden vermeld bij het definiëren van remissie.