Inleiding

Er is een toenemende bezorgdheid over het wijdverbreide gebruik van pesticiden en de mogelijke gevolgen daarvan voor de volksgezondheid. Pesticiden verschillen van andere chemische stoffen omdat het toxische chemische stoffen zijn die doelbewust in het milieu worden verspreid met het doel ongewenste levende soorten te bestrijden. Aangezien hun toxiciteit voor de doelorganismen mogelijk niet volledig specifiek is, kan het gebruik ervan een risico voor de volksgezondheid inhouden. Vergiftiging door pesticiden blijft wereldwijd een ernstig probleem voor de volksgezondheid. Wereldwijd wordt jaarlijks meer dan 5 miljard pond pesticiden gebruikt, waarvan ongeveer 25% in de Verenigde Staten (US Environmental Protection Agency 2001, 2002). Blootstelling aan pesticiden vindt plaats tijdens de toepassing ervan, via de afvoer ervan in watervoorraden en door de consumptie van voedsel. Volgens een schatting van de Wereldgezondheidsorganisatie doen zich elk jaar 3 miljoen gevallen van pesticidenvergiftiging voor, met meer dan 250.000 sterfgevallen tot gevolg. Dit aantal maakt ook een substantieel deel uit van de bijna 900.000 mensen die wereldwijd elk jaar door zelfmoord om het leven komen. Organische-fosforpesticiden (OP’s) zijn momenteel de meest gebruikte pesticiden ter wereld, en bestaan uit bijna 40 verschillende chemische leden die door de US-EPA zijn geregistreerd (http://www.epa.gov). In 2001 werd in de Verenigde Staten ongeveer 73 miljoen pond OP-pesticiden gebruikt (70% van alle insecticiden; Kiely et al.,2004).

Pesticidevergiftigingen komen relatief vaak voor in landen als Sri Lanka, Venezuela, Indonesië, Zuid-Afrika, en Brazilië. Van de vele pesticiden die tot de dood kunnen leiden, zijn organofosfaat-insecticiden de meest voorkomende boosdoeners vanwege hun hoge toxiciteit. In ontwikkelingslanden, waar het gebruik van OP-verbindingen bijzonder wijdverbreid is vanwege de warme klimatologische omstandigheden, kan het aantal sterfgevallen hoog zijn. Er bestaat een toenemende bezorgdheid over het wijdverbreide gebruik van pesticiden en de mogelijke gevolgen daarvan voor de volksgezondheid. In de Verenigde Staten wordt een mengsel van residuen van bestrijdingsmiddelen aangetroffen in het bloed en/of de urine van bijna alle bemonsterde personen (Barr et al., 2005). In de jaren negentig werden ongeveer 2,5-5,0 miljoen landarbeiders blootgesteld aan OP’s, die overal ter wereld als insecticide worden gebruikt (Abou-Donia, 2003; Das et al., 2001; Farahat et al., 2010; London et al., 1997). Hoewel het gebruik van OP’s in de VS steeds meer aan banden wordt gelegd (EPA, 2002), worden veel van de pesticiden die in de VS en andere ontwikkelde landen niet meer verkrijgbaar zijn, nog steeds geproduceerd en gebruikt in landbouw- of stedelijke toepassingen in ontwikkelingslanden.

Het werkingsmechanisme van pesticiden gaat vaak gepaard met een neurotoxisch effect: organische fosforverbindingen werken door remming van cholinesterase in het centrale zenuwstelsel (Jeyaratnam en Maroni, 1994; Machemer en Pickel, 1994); pyrethroïden beïnvloeden de natriumkanalen van het zenuwmembraan en houden deze langer open dan de paar milliseconden die nodig zijn voor het opwekken van de actiepotentiaal (He, 1994); organochloorverbindingen werken in het algemeen stimulerend op het centrale zenuwstelsel, maar het werkingsmechanisme varieert voor de verschillende werkzame bestanddelen (Tordoir en Van Sittert, 1994); morfolinederivaten veranderen het evenwicht tussen de excitatoire en de inhibitoire drempel in neuronen, waardoor de functie van het zenuwstelsel wordt aangetast (Barbieri en Ferioli, 1994), terwijl formamidines een agonistische werking hebben op de alfa-2 catecholaminereceptor (Xue en Loosly, 1994).

Organofosfaat (OP) bestrijdingsmiddelen kunnen verschillende neurotoxische effecten hebben, afhankelijk van de dosis, de blootstellingsfrequentie, het type OP, en een groot aantal andere factoren die de gevoeligheid en gevoeligheid beïnvloeden. Deze effecten omvatten acute cholinerge toxiciteit, een vertraagde ataxie die bekend staat als organofosforester-geïnduceerde vertraagde neurotoxiciteit (OPIDN), chronische neurotoxiciteit en ontwikkelingsneurotoxiciteit. Het acute cholinerge syndroom, als gevolg van de remming van de ace-tylcholinesterase activiteit, die binnen enkele minuten of uren na blootstelling optreedt, verdwijnt gewoonlijk binnen enkele dagen of weken, en plasma of erythocytische acetylcholinesterase activiteit worden gebruikt voor het monitoren van acute blootstelling aan OP (Lessenger en Reese, 1999); Acute blootstelling aan OP bestrijdingsmiddelen kan gepaard gaan met een breed scala van zowel centrale als perifere neurologische symptomen. Een verhoogde prevalentie van neurologische symptomen kan een vroeg bewijs zijn van neurologische disfuncties, voordat klinisch meetbare verschijnselen duidelijk zijn.

Rastogi et al. (2010) analyseerden de cross-sectionele gegevens over neurologische tekenen en symptomen van 225 plattelandskinderen, zowel mannen (n = 132) als vrouwen (n = 93) die beroeps- en para-beroepshalve waren blootgesteld aan methyl OP’s (dichloorvos, fenthion, malathion, methylparathion) en ethyl OP’s (chloorpyrifos, diazinon, ethylparathion) omdat ze behoorden tot landbouwfamilies die de OP-pesticiden hanteerden, mengden en sproeiden. Van alle neurologische zelfgerapporteerde symptomen waren hoofdpijn, tranende ogen en een branderig gevoel in oog/gezicht de belangrijkste klinische manifestaties die werden toegeschreven aan de blootstelling aan OP pesticiden. Deze symptomen zouden waarschijnlijk het gevolg kunnen zijn van de chronische effecten van de meeste pesticiden op het centrale zenuwstelsel. De hoge frequentie van neurologische symptomen waargenomen in de studie kan te wijten zijn aan parasympatische hyperactiviteit als gevolg van de opgestapelde ACh als gevolg van AChE remming (Rastogi, 2010).

Tussentijds syndroom, dat gewoonlijk 24 tot 96 uur na het acute syndroom begint en wordt gekenmerkt door ademhalingsparese, zwakte, gedeprimeerde peesreflexes, en voorbijgaande extrapyramidale symptomen, zonder reactie op behandeling met de cholinerge receptorantagonist atropine (Bhatt et al., 1999; Mileson et al., 1998; Senanayake and Johnson, 1982; Shahar and Andraws, 2001); Organofosfaat-geïnduceerde vertraagde neuropathie, dat is een symmetrische distale neuropathie, die gewoonlijk weken na een acute blootstelling optreedt en waarschijnlijk verband houdt met de remming van het enzym neuropathie-doel esterase dat in het zenuwstelsel aanwezig is (Aiuto et al., 1993).

Lange blootstelling aan relatief lage concentraties OP-agentia komt in een verscheidenheid van omgevingen voor. Pesticiden worden vaak toegepast in een combinatie met verschillende klassen van verbindingen die synergistische interacties vertonen. Een van de neurologische functies waarvoor herhaaldelijk een schadelijk effect van neurotoxische bestrijdingsmiddelen is verondersteld, is gedrag. Gedrag is het product van diverse sensorische, motorische en daarmee samenhangende functies van het zenuwstelsel, en de hypothese is dat neurotoxische stoffen een of meer van deze functies ongunstig kunnen beïnvloeden, leer- en geheugenprocessen kunnen verstoren, of schadelijke gedragseffecten kunnen veroorzaken (IPCS/WHO, 2001). Aangezien gedrag een zeer complex systeem is, dat bestaat uit verschillende functies en biochemische activiteiten, kan het alleen worden bestudeerd op basis van een zeer complexe aanpak, waarbij verschillende tests worden uitgevoerd, gericht op een groot spectrum van functies, in sommige gevallen met verschillende benaderingen voor verschillende subgroepen van de bevolking (Anger et al., 2000; Cassitto et al., 1990; Fiedler et al., 1996; Krasnegor et al., 1995; Wetherell, 1996), en kunnen alleen conclusies worden getrokken op basis van een geïntegreerde evaluatie van de beschikbare gegevens. Vanwege deze complexiteit is het niet verrassend dat verschillende onderzoekers voor verschillende benaderingen hebben gekozen, waardoor vergelijkingen tussen verschillende studies zeer moeilijk zijn. Neurogedragstoxiciteit is echter een zeer belangrijk onderwerp voor preventie, omdat sommige van de verbindingen waarvan wordt aangenomen dat zij hierbij betrokken zijn, op grote schaal in de landbouw worden gebruikt en grote delen van de menselijke bevolking beroepsmatig en/of door het milieu worden blootgesteld, waaronder mogelijk kwetsbare subgroepen zoals kinderen of zwangere vrouwen. (Colosio et al, 2009). Er is en wordt een toenemend aantal artikelen gepubliceerd over de neurobehaviorale effecten van pesticiden. Afgezien van wat reeds vaststaat (bv. acute effecten; OP-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie; intermediair syndroom) (Jayawardane et al., 2009; Lotti, 2001; Lotti en Moretto, 2005), blijven er echter nog verschillende onzekerheden bestaan over de reële risico’s voor werknemers en consumenten van het ontwikkelen van neurobehaviorale veranderingen na langdurige blootstelling aan lage doses neurotoxische pesticiden (Colosio et al., 2003; Moser, 2007). Experimentele gegevens over neurotoxicologische uitkomsten bij dieren zijn er in overvloed, maar er zijn relatief weinig studies die betrekking hebben op langdurige blootstellingen (voor een overzicht zie Moser, 2007). In feite hebben de meeste rapporten in de literatuur betrekking op herhaalde blootstelling aan bestrijdingsmiddelen, voornamelijk OP’s, van zo kort als five dagen en zelden langer dan drie maanden. Bovendien werd in een nog kleiner aantal studies het neurogedrag dagen of weken na het einde van de blootstelling beoordeeld.

In Zuid-Brazilië gebruiken landarbeiders die betrokken zijn bij de tabaksplantage een combinatie van OP’s (chloorpyrifos en acefaat), herbiciden (glyfosaat en clomazone), plantengroeiregulatoren (flumetralin), fungiciden (iprodione), en insecticiden (imidacloprid). Het is bekend dat blootstelling aan OP bij de mens klinische syndromen en biochemische veranderingen teweegbrengt. Naast acute cholinerge symptomen, die verband houden met de remming van de acetylcholinesterase-activiteit, kan acute of chronische blootstelling aan OP ook vertraagd toxische en gedragsmatige effecten veroorzaken die niet duidelijk verband houden met de remming van esterases (Brown en Brix, 1998; Jamal, 1997; Mileson et al., 1998; Peter en Cherian, 2000; Sudakin et al., 2000). De meeste effecten van OP op het zenuwstelsel lijken verband te houden met organofosforylering van eiwitdoelen, zoals acetylcholinesterase en neuropathie-doelesterase, of direct met binding van OP aan nicotinereceptoren (Mileson et al., 1998).

Chronische door organofosfaat geïnduceerde neuropsychiatrische stoornissen (COPIND) zijn een minder goed gekarakteriseerd syndroom bij chronische OP-vergiftiging. COPIND kan worden veroorzaakt door chronische blootstelling aan OP op lage niveaus, zonder cholinerge symptomen (Ray en Richards, 2001). De onderliggende mechanismen zijn niet vastgesteld, maar zijn niet afhankelijk van remming van esterasen (Levin et al., 1976). De meest voorkomende klinische symptomen zijn geheugen-, concentratie- en leerstoornissen; angst, depressie, psychotische symptomen, chronische vermoeidheid, perifere neuropathie, autonome disfunctie en extrapyramidale symptomen zoals dystonie, rusttrillingen, bradikynesie, posturale instabiliteit en rigiditeit van de gezichtsspieren; en niet-reageren op behandeling met levodopa. Wat de psychiatrische symptomen betreft, zijn de neurobehaviorale effecten van blootstelling aan pesticiden op lage niveaus niet uitgebreid onderzocht met gestandaardiseerde, kwantitatieve neuropsychologische batterijen.

OP’s hopen zich niet op in levende organismen en de acute tekenen en symptomen verdwijnen wanneer de AChE-activiteit naar het normale niveau terugkeert. Daarom worden zij als betrekkelijk veilig beschouwd. Uit sommige literatuurgegevens blijkt echter dat na acute of langdurige blootstelling aan OP’s subtiele neurogedragsstoornissen kunnen blijven bestaan lang nadat de AChE-activiteit is genormaliseerd. De mogelijkheid dat blootstelling aan OP’s dergelijke langetermijneffecten kan veroorzaken, is tegenwoordig een probleem dat de regelgevende instanties grote zorgen baart. Rodnitzky e.a. (1975) en Durham e.a. (1965) hebben in hun transversale epidemiologische studies met gebruikmaking van neurogedragstests gesuggereerd dat subtiele gedragsstoornissen bij plaagdierbestrijders, landbouwers en werknemers in de verwerkende industrie verband houden met een geringe blootstelling aan pesticiden of persistente effecten zijn van ernstige acute pesticidenvergiftiging (Metcalf en Holmes, 1969; Burkhart et al, 1978; Korsak and Sato, 1977; Levin et al, 1976; Xintaras et al, 1978; Savage et al, 1983, besproken door; Johnson and Anger, 1983). Er zijn ook talrijke case reports en case registries die aangeven dat 4-9% van de personen met acute organofosfaatvergiftiging vertraagde of persisterende neuropsychiatrische effecten ondervindt, waaronder depressie, zwakte, nervositeit, prikkelbaarheid, vermoeidheid, slapeloosheid, vergeetachtigheid, verwardheid, en schizoïde en depressieve reacties (Gershon en Shaw, 1961). Gedragsstoornissen als gevolg van blootstelling aan pesticiden zijn ook in verband gebracht met ernstige ongevallen onder landarbeiders (Redhead, 1968; Wood e.a., 1971; Smith e.a., 1968).

Amr e.a. (1997) ontdekten dat, in vergelijking met controles, proefpersonen die zwaar aan pesticiden waren blootgesteld (40 uur/week, 9 maanden/jaar) een significante toename hadden in de frequentie van psychiatrische stoornissen, vooral depressieve neurose en dysthymische stoornis (DSM-III-R). Deze resultaten lieten de kwestie van de omkeerbaarheid van psychiatrische symptomen na een pesticidenvrije periode en het optreden van syndromen bij proefpersonen die niet zo zwaar aan OP-verbindingen waren blootgesteld, onopgelost. Een andere verwarrende factor in deze studies was de blootstelling aan verschillende soorten pesticiden, waarvan is aangetoond dat zij kenmerken van de ziekte van Parkinson reproduceren (Binukumar et al, 2010). Enkele van de factoren waarvan is aangetoond dat zij van invloed zijn op de haalbaarheid van een epidemiologische beoordeling van afwijkingen van het CZS bij werknemers die met pesticiden werken, hangen af van 1) de mate waarin de blootstelling kan worden gekwantificeerd; 2) de veelheid van chemische blootstellingen; 3) de gevoeligheid en specificiteit van de neurobehaviorale test; en 4) de tijd die nodig is om de test uit te voeren. Stephens, et al. (1995) onderzochten de relatie tussen chronische (niet-omkeerbare) neuropsychologische effecten en acute blootstellingseffecten en onderzochten 77 aan organofosfaten blootgestelde mannelijke schapendrijvers. Acute blootstellingseffecten werden prospectief beoordeeld met behulp van een speciaal samengestelde symptomenvragenlijst, die vóór en 24 uur na de blootstelling werd afgenomen. Urine werd geanalyseerd op dialkylfosfaat niveaus om recente blootstelling te bevestigen. Chronische effecten werden beoordeeld in een cross-sectionele neuropsychologische studie in afwezigheid van recente blootstelling met behulp van gecomputeriseerde neuropsychologische tests, de Algemene Gezondheidsvragenlijst en de subjectieve Geheugenvragenlijst. Eenvoudige correlatie- en meervoudige lineaire regressieanalyses werden gebruikt om verbanden te beoordelen tussen de veranderingen in de totale rapportage van symptomen van baseline tot 24 uur na blootstelling en chronische effectresultaten. Er was geen bewijs van een verband tussen gerapporteerde symptoomniveaus en chronische neuropsychologische effecten. Dit suggereert dat chronische effecten van blootstelling aan OP zich onafhankelijk lijken voor te doen van symptomen die onmiddellijk zouden kunnen volgen op acute blootstelling aan OP. Dit heeft gevolgen voor de controle op blootstelling: personen kunnen chronische effecten ondervinden zonder het voordeel van eerdere waarschuwingssignalen van toxische effecten tijdens acute blootstellingen.

Militairen die terugkeerden uit de Golfoorlog (GW) hebben symptomen gerapporteerd die niet alleen gediagnosticeerd zijn aan de hand van bekende ziekte-entiteiten, maar ook niet lijken voor te komen in een voorspelbare constellatie die kan worden geclassificeerd als een enkel syndroom (Persian Gulf Veterans Coordinating Board, 1995; Institute of Medicine, 1996; Iowa Persian Gulf Study Group, 1997; Proctor et al, 1998; Wolfe e.a., 1998). Onder de klachten die door een hoog percentage van verschillende steekproeven van GW-veteranen worden gerapporteerd, zijn echter symptomen die wijzen op een disfunctie van het centrale zenuwstelsel (CZS). Deze omvatten geheugenverlies, concentratieproblemen, hoofdpijn en vermoeidheid. Freya Kame et al. (2005) analyseerden cross-sectionele gegevens van 18.782 blanke mannelijke gediplomeerde particuliere pesticiden toepassers die deelnamen aan de Agricultural Health Study in 1993-1997. De toepassers gaven informatie over hun levenslange gebruik van pesticiden en 23 neurologische symptomen die typisch geassocieerd worden met intoxicatie door pesticiden. Onder de chemische klassen van insecticiden waren de associaties het sterkst voor organofosfaten en organochloorverbindingen. Associaties met cumulatieve blootstelling bleven bestaan na uitsluiting van personen die een geschiedenis van pesticidevergiftiging hadden of een gebeurtenis hadden meegemaakt waarbij sprake was van hoge persoonlijke blootstelling aan pesticiden. Deze resultaten suggereren dat zelfgerapporteerde neurologische symptomen geassocieerd zijn met cumulatieve blootstelling aan gematigde niveaus van fumiganten en organofosfaat- en organochloorinsecticiden, ongeacht recente blootstelling of voorgeschiedenis van vergiftiging.