THE BUCCAL REGION – AN ADVANTAGEOUS ROUTE FOR DRUG DELIVERY

Innovaties in de toediening van geneesmiddelen houden de belofte in van het minimaliseren van dosisafhankelijke bijwerkingen en het maximaliseren van de biologische activiteit terwijl de therapietrouw van de patiënt wordt verbeterd.

Perorale toediening van geneesmiddelen, de voorkeursroute voor toediening van geneesmiddelen in termen van patiëntervaring, heeft verschillende nadelen, zoals het hepatische first-pass metabolisme, een langere werking en enzymatische afbraak van geneesmiddelen in het maag-darmkanaal (GI). Wanneer GI en hepatische afbraak de veiligheid of werkzaamheid van een geneesmiddel beperken, zijn invasieve injecties vaak de enige levensvatbare toedieningswijze – met als mogelijk gevolg een lagere therapietrouw van de patiënt.

Toediening via de mond kan lokale en systemische effecten hebben en is aantrekkelijk omdat het de tekortkomingen van perorale toediening ondervangt. Stoffen die via het mondslijmvlies worden geabsorbeerd, omzeilen namelijk de gastro-intestinale enzymatische afbraak en het hepatische first-pass-effect. Bovendien is toediening via de mond een beter alternatief voor injecties of tabletten voor patiënten die moeite hebben met slikken.

Wat is de mondholte?
De mondholte is de binnenbekleding van de wang en de lip, die ongeveer een derde van de oppervlakte van de mondholte beslaat (Figuur 1).1 De mondholte bestaat uit een oppervlaktelaag van gelaagd plaveiselepitheel, verbonden met het onderliggende bindweefsel door een basale lamina. In het bindweefsel is een netwerk van bloedcapillairen aanwezig waar geneesmiddelen die door het epitheel zijn gepermitteerd via de interne halsader in de systemische circulatie kunnen komen.2

Het buccale epitheel fungeert als barrière voor de permeatie van hydrofiele geneesmiddelen, terwijl het bindweefsel, dat meer hydrofiel van aard is, de diffusielagetijd van lipofiele verbindingen lijkt te beïnvloeden.3 Het geneesmiddelentransport door de mucosa kan trans- of paracellulair zijn (figuur 2), waarbij de meeste hydrofiele geneesmiddelen en macromoleculen doordringen via passieve paracellulaire diffusie en lipofiele verbindingen en kleine hydrofobe moleculen voornamelijk passeren via paracellulair transport.4 Het celmembraan fungeert dus als de belangrijkste transportbarrière voor hydrofiele verbindingen, en de intercellulaire ruimten vormen de belangrijkste barrière voor de permeatie van lipofiele verbindingen.

Het belang van mucoadhesie
Mucoadhesie is wanneer twee oppervlakken, waarvan één een slijmmembraan is, aan elkaar kleven. Het is een kritische parameter voor buccale toediening en formuleringsmaterialen met optimale adhesieve eigenschappen moeten worden geselecteerd. Mucoadhesie verloopt in twee fasen – de contactfase gevolgd door de consolidatiefase wanneer adhesieve interacties tot stand komen. Er zijn waarschijnlijk meerdere mechanismen in het spel die adhesie veroorzaken. Belangrijk is dat het falen van de adhesieve verbinding optreedt als gevolg van overhydratatie van een doseringsvorm, of als gevolg van de turnover van epithelia of mucus. De turnover tijd voor het buccale epitheel is geschat op 3 tot 8 dagen, vergeleken met ongeveer 30 dagen voor de huid.4

Voordelen van de plaats
Naast het grote voordeel van systemische toediening die de lever- en darmafbraak omzeilt voor een grotere biologische beschikbaarheid en minder bijwerkingen, heeft de mond een relatief groot gebied voor de toediening van geneesmiddelen en een goede toegankelijkheid in vergelijking met de neus, het rectum en de vagina.5 Ook vermindert de snelle celvernieuwing in het buccale slijmvlies het risico van weefselbeschadiging of -irritatie.6 Het sublinguale slijmvlies is weliswaar meer doorlaatbaar, gevasculariseerd en dunner dan het buccale slijmvlies, maar het oppervlak van dit slijmvlies is kleiner, wordt voortdurend gewassen door het speeksel, en de afschuiving door de tong maakt het moeilijk om de doseringsvorm in contact te houden met het sublinguale slijmvlies.7 Om al deze redenen geniet het wangslijmvlies in de mondholte de voorkeur voor de toediening van systemen met gereguleerde afgifte die gedurende langere tijd moeten blijven kleven.8

Site Limitations
Verbetering van de absorptiesnelheid (μg/mm2/s) of permeabiliteit van het buccale weefsel is vaak nodig om het beperkte beschikbare oppervlak te compenseren. Het gebruik van permeatieversterkers (d.w.z. stoffen die de epidermis of epitheliale structuren reorganiseren of de intercellulaire tight junctions openen) is op dit gebied van groot belang. Macromoleculen zijn moeilijker door het slijmvlies af te geven door enzymatische afbraak in het speeksel en slechte permeatie door het buccale epitheel zonder permeatieversterking op chemische of elektrische basis.9 Het onjuiste gebruik van permeatieversterkers kan leiden tot veiligheidsproblemen in de vorm van lokale weefselirritatie, maar ook als gevolg van een ongewenst boluseffect dat de concentratie van het geneesmiddel in het bloed opdrijft tot niveaus die niet veilig zijn.

Een alternatieve strategie om te zorgen voor een hogere absorptie van slecht oplosbare of permeabele geneesmiddelen in het weefsel, is het verlengen van de verblijftijd in de mond. Net als bij permeatieversterkers kan een langere verblijftijd weefselirritatie en ongemak voor de patiënt veroorzaken en moeten de onmiddellijke en langetermijneffecten op de integriteit en functionaliteit van het weefsel zorgvuldig worden geëvalueerd. Het verlengen van de verblijftijd in de mondholte kan verder een uitdaging vormen omdat het geneesmiddel snel kan worden geëlimineerd als gevolg van de spoelwerking van speeksel. Als gevolg daarvan kunnen herhaalde en frequente doses nodig zijn, tenzij de doseringsvorm een sterke binding met de absorberende mucosa tot stand brengt. Onderzoek is nodig om te kwantificeren in welke mate speekselspoeling de efficiëntie van orale transmucosale toediening van verschillende geneesmiddelafgiftesystemen beïnvloedt.

Menselijke factoren zijn belangrijk om rekening mee te houden bij de ontwikkeling van een buccaal product. Aangezien het buccale slijmvlies zich uitstrekt van de bovenste en onderste ruimten tussen de wangen, lippen en tandvlees, kan de precieze plaats waar de patiënt de toedieningsvorm plaatst van invloed zijn op de hechting en absorptie van het geneesmiddel, en deze menselijke factoren implicaties kunnen van invloed zijn op de interpatiënt variabiliteit. De manier waarop de doseervorm wordt geplaatst kan extra complicaties veroorzaken wanneer de doseervorm is ontworpen voor unidirectionele afgifte en een specifieke kleefzijde heeft die tegen de binnenzijde van de wang moet worden geplaatst. Ten slotte kan wanneer en wat de patiënt eet, drinkt of rookt de absorptie van het geneesmiddel door het slijmvlies verder beïnvloeden.

Het risico van dislodgement en patiëntvariabiliteit als gevolg van speekselstimulatie kan worden geminimaliseerd als het geneesmiddel ’s nachts wordt toegediend, bijvoorbeeld wanneer de patiënt niet eet of spreekt.

Buccale toedieningsvormen
Hoewel het buccale slijmvlies nu pas uitgebreid wordt bestudeerd als een nieuwe toedieningsweg voor geneesmiddelen, is het potentieel ervan voor toediening van geneesmiddelen al eeuwenlang bekend bij de mensheid. Inheemse Amerikanen introduceerden pruimtabak bij de Europese kolonisten in de jaren 1500, en cocabladeren werden 8.000 jaar geleden al gekauwd door Peruaanse foerageerders. Het buccale slijmvlies wordt gebruikt voor conventionele toedieningsvormen, zoals tabletten, tabletten en zuigtabletten, en mondspoelingen en sprays, waarvan er momenteel verschillende op de markt zijn. De uitdaging ligt in het vasthouden van deze doseringsvormen op de plaats van absorptie, de doseringsprecisie (vloeistoffen) en het ongemak (tabletten). Tabletten kunnen van het slijmvlies loslaten, worden doorgeslikt en vervolgens aan de slokdarmwand blijven kleven, waardoor verstikkingsgevaar ontstaat, vooral bij kinderen en ouderen.

Meer geavanceerde medicijnafgiftesystemen, waaronder films, patches, bilaagtabletten, hydrogels en tapes, worden samen met het gebruik van micro- en nanodeeltjes ontwikkeld om de beperkingen van conventionele toedieningsvormen te overwinnen.

FILMS FOR BUCCAL DELIVERY – CUREFILM

Mucoadhesive films zijn een voorkeursdoseringsvorm voor toediening via het buccale slijmvlies vanwege hun flexibiliteit, comfort, smakelijkheid en aanpasbare grootte. In tegenstelling tot vloeibare, gel- en zalfformuleringen, blijven mucoadhesive films langer in contact met het slijmvlies, bedekken een groter oppervlak, en zorgen daarom voor een nauwkeurigere dosering van het geneesmiddel.12 Mucoadhesive films kunnen door zorgvuldige materiaalkeuze zo ontworpen worden dat ze een uitgebreid kleefcontact met het slijmvlies houden, waardoor de retentietijd van het afgiftesysteem verlengd wordt en de totale absorptie van het geneesmiddel verhoogd wordt. Bovendien zijn mucoadhesive films zeer geschikt voor lokale therapie, bijvoorbeeld om mondwondoppervlakken te beschermen tegen infectie.13

Filmsamenstellingen worden ontworpen om de volgende fysische eigenschappen te bereiken: bioadhesieve sterkte, treksterkte, plooibaarheid, flexibiliteit, en verlengde desintegratie. Deze eigenschappen zijn van cruciaal belang om het beoogde drug-release profiel, aanvaardbaarheid voor de patiënt, en compatibiliteit met commerciële productieprocessen te bereiken. Het bereiken van de beoogde specificaties van buccale polymere films is sterk afhankelijk van het type en de concentratie van de geselecteerde polymeren en de dosis actieve bestanddelen die worden afgegeven.

Zoals hier besproken, zelfs met een sterk klevende film, zal de speekselvloed ervoor zorgen dat een deel van de film in de mondholte oplost en wordt ingeslikt. Dubbellaagse films met een occlusieve steunlaag zijn ontworpen om unidirectionele geneesmiddelafgifte en -absorptie in het buccale slijmvlies te bewerkstelligen en kunnen hoge doses van het actieve bestanddeel afgeven. Hoewel dergelijke ontwerpen de buccale absorptie kunnen verbeteren, hebben ze verschillende nadelen. Ze kunnen leiden tot gebruikersfouten bij het aanbrengen, de occlusieve laag kan losraken en een verstikkingsgevaar worden, en ten slotte drijft de complexiteit van het opschalen van een dubbellaagse film de productiekosten op.

Rekening houdend met deze beperkingen, maakt CURE Pharmaceutical’s benadering van de ontwikkeling van buccale films met CUREfilm gebruik van de onvermijdelijke speekselvloed van een enkellaagse film om betere geneesmiddel-afgifteprofielen te creëren. Onze producten zijn zo ontworpen dat het snelle boluseffect van toediening via de mond wordt gecombineerd met de verlengde afgifte van toediening via het spijsverteringskanaal, waardoor een pulsatie- of langetermijn-afgifteprofiel wordt verkregen. Bij toediening via de mond kan de bloedspiegel namelijk snel pieken, en een kortere halfwaardetijd kan betekenen dat het effect snel wegebt. Ook kan bij toediening van hoge doses van een geneesmiddel uitsluitend buccaal (bv. meer dan 100 mg) de plaatselijke weefselconcentratie te hoog zijn en het weefsel beschadigen. Een éénlaagse aanpak verdient de voorkeur omdat dit de kosten en gebruikersfouten minimaliseert.

Om een buccale CUREfilm te maken, wordt een zorgvuldig geselecteerd mengsel van polymeren, permeatieversterkers en lipiden gecombineerd om adhesie, geneesmiddeldiffusie en permeatie door het mucosa te optimaliseren. Lipiden spelen een cruciale rol bij de solubilisering en stabiliteit van actieve bestanddelen. Zij helpen hydrofiele verbindingen door het mucosale epitheel te dringen en bevorderen het transcellulaire transport van lipofiele verbindingen door het epitheel om de bloedvaten te bereiken. Nano-particulatie van de actieve stof kan een extra pijl zijn in de koker van de formuleerder om de absorptiesnelheid te verhogen.

Om voldoende maagbescherming en efficiënte intestinale afgifte van het deel van het geneesmiddel dat wordt ingeslikt te bereiken, kunnen geneesmiddeldeeltjes geheel of gedeeltelijk worden ingekapseld, enterisch gecoat, of cross-linked aan polymeren, zoals chitosan, voordat ze worden opgenomen in de filmmatrix. Andere strategieën zijn liposomale of micellaire vorming, co-kristallisatie en het gebruik van gelerende of opzwellende polymeren.

Deze dubbele strategie kan zeer nuttig zijn voor combinatiegeneesmiddelen met verschillende stofwisselingsprofielen, waarbij het ene geneesmiddel wordt bereid voor buccale absorptie (d.w.z. als het een hoog first-pass effect heeft), en het andere wordt bereid voor afgifte in de GI.

Samenvatting

Het eigenlijke ontwerp en de constructie van een orale film die in staat is tot doeltreffende therapeutische toediening kan een uitdaging zijn en vereist de ontwikkeling van nieuwe technologieën. Als gevolg van deze innovaties zijn buccale films nu een commercieel levensvatbare doseringsvorm die veel problemen kan oplossen waarmee de farmaceutische industrie, patiënten en hun verzorgers worden geconfronteerd. Zij kunnen dagelijkse injecties vervangen, zoals apomorfine-injecties die worden genomen door patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson. Zij kunnen de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen, zoals cannabinoïden, verbeteren, waardoor de dosis en de psychoactieve bijwerkingen kunnen worden verlaagd. Wanneer een snelle verlichting van de symptomen nodig is, kunnen ze een boluseffect geven. Ze zijn een handig alternatief voor onsmakelijke vloeistoffen voor kinderen en moeilijk te slikken pillen voor ouderen.

Gezien de belangrijke onvervulde marktbehoeften waarin ze voorzien, is de adoptiesnelheid van orale films hoog geweest. De wereldwijde markt werd in 2017 geschat op $ 2,1 miljard en zal naar verwachting groeien met een CAGR van 13% tijdens de prognoseperiode van 2018 tot 2026.14 Deze commerciële groei van orale films, waaronder buccale films, weerspiegelt de toegenomen focus van de farmaceutische industrie op patiëntgerichte innovatie bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en de verbetering van oude geneesmiddelen – waarbij de ervaring van de patiënt het ontwerp van de geneesmiddeltoediening stuurt, wat op zijn beurt de resultaten voor de patiënt verbetert.

  1. Curatolo W. The lipoidal permeability barriers of the skin and alimentary tract. Pharm Res. 1987;4(4):271-277.
  2. Colombo P, Cagnani S, Buttini F, Santi P, et al. Biological In Vitro Models for Absorption by Non-Oral Routes, Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, Elsevier. 2013.
  3. Kulkarni U, Mahalingam R, Pather SI, Li X, Jasti B. Porcine buccal mucosa as an in vitro model: relative contribution of epithelium and connective tissue as permeability barriers. J Pharm Sci. 2009;98(2):471-483. doi: 10.1002/jps.21436.
  4. Gandhi RB, Robinson JR. Oral cavity as a site for bioadhesive drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:43-74.
  5. Rathbone MJ, Drummond BK, Tucker IG. The oral cavity as a site for systemic drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:1-22.
  6. Squier CA, Wertz PW. Structure and Function of the Oral Mucosa and Implications for Drug Delivery M.J. Rathbone (Ed.), Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker, New York. 1996:1-26.
  7. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review. J Control Release. 2009;140:2-11.
  8. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review J Control Release. 2009;140:2-11.
  9. Morales JO, Brayden DJ. Buccal delivery of small molecules and biologics: of mucoadhesive polymers, films, and nanoparticles. Current Opinion Pharmacol. 2017;36:22-28.
  10. Kraisit P, Limmatvapirat S, Nunthanid J, et al. Bereiding en karakterisering van hydroxypropylmethylcellulose/polycarbophil mucoadhesive blend films using a mixture design approach Chem Pharm Bull. 2017;65(3):284-294.
  11. Giovino C, Ayensu I, Tetteh J, et al. Development and characterisation of chitosan films impregnated with insulin loaded PEGb-PLA nanoparticles (NPs): a potential approach for buccal delivery of macromolecules. Int J Pharm. 2012;428(1-2):143-151.
  12. Abruzzo A, Bigucci F, Cerchiara T, et al. Mucoadhesive chitosan/gelatin films for buccal delivery of propranolol hydrochloride. Carbohydr Polym. 2012;87(1):581-588.
  13. Tejada G, Lamas MC, Svetaz L, Salomón CJ, Alvarez VA, et al. Effect van drug incorporation techniek en polymeercombinatie op de prestaties van biopolymere antischimmel buccale films. Int J Pharmaceut. 2018;548(1):431-442.
  14. Transparency Market Research (TMR) report. Oral Thin Films Market – Global Industry Analysis, Size, Share, Growth, Trends, and Forecast, 2018-2026.

Robert Davidson is CURE’s CEO en Chariman van de Raad van Bestuur. Voor zijn functie bij CURE Pharmaceutical was hij President en Chief Executive Officer van InnoZen Inc., Chief Executive Officer van Gel Tech LLC, Chief Executive Officer van Bio Delivery Technologies Inc. en heeft hij in meerdere raden van bestuur van ondernemingen gezeten. De heer Davidson was verantwoordelijk voor de ontwikkeling van verschillende medicijnleveringstechnologieën en commerciële merkextensies. Hij heeft een Masters-certificaat in Toegepast Projectbeheer van Villanova University, Masters of Public Health van American Military University, Virginia en een Masters in Gezondheid en Welzijn van Liberty University, Virginia. Davidson voltooide ook zijn Post Graduate Studies aan de Universiteit van Cambridge met aanbevelingsbrief.

Jessica Rousset is CURE’s Chief Operating Officer. Mevrouw Rousset houdt toezicht op de activiteiten en stuurt de bedrijfsstrategie en groei aan. Mevrouw Rousset was voorheen Hoofd Innovatie bij het Children’s Hospital Los Angeles, waar zij in een periode van tien jaar hielp bij de lancering van zowel therapeutische als medische hulpmiddelenbedrijven en een nationale pediatrische technologieversneller oprichtte en leidde. Daarvoor was mevrouw Rousset werkzaam bij The Scripps Research Institute en GlaxoSmithkline Biologicals in laboratoriumfuncties, klinisch onderzoek en bedrijfsontwikkeling. Ze is opgeleid als biochemisch ingenieur aan het Institut National des Sciences Appliquées in Lyon, Frankrijk.