Blood Pressure Response to Heart Rate During Exercise Test and Risk of Future Hypertension

Hypertensie wordt erkend als een belangrijke risicofactor voor sterfte en morbiditeit door hart- en vaatziekten.1 Toenemend bewijs dat niet-fatale en fatale hart- en vaatziekten progressief toenemen met hogere bloeddrukniveaus (BP)2,3 maakt vroege identificatie van personen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van hypertensie een prioriteit. Er is geopperd dat de ontwikkeling van hypertensie wordt voorafgegaan door een prehypertensieve toestand die tot uiting kan komen in een abnormale cardiovasculaire reactiviteit op omgevings- en gedragsuitdagingen, zoals mentale rekenopdrachten,4 koudwateronderdompeling,5 en zowel isometrische als dynamische fysieke stresstests.6-14 Een van de nuttigste is wellicht de inspanningsstresstest, die nu op grote schaal in ziekenhuizen wordt gebruikt om coronaire hartziekten op te sporen en in de sport- en bedrijfsgeneeskunde om de cardiorespiratoire fitheid te evalueren. Over de betrouwbaarheid van deze test voor het identificeren van personen met een verhoogde bloeddruk en als een test voor het voorspellen van het ontstaan van verhoogde bloeddruk wordt echter nog gediscussieerd. Eerdere studies die zich met deze kwestie hebben beziggehouden, hebben verschillende definities voor een overdreven bloeddrukreactie op inspanning gebruikt, waaronder enkele die alleen op de systolische bloeddruk (SBP)7,11-14 en andere die op de SBP en de diastolische bloeddruk (DBP) samen zijn gebaseerd.6,8-10 Bovendien is aangegeven dat het afkappunt tussen normale en abnormale reacties moet worden bepaald op basis van geslacht, leeftijd en lichamelijke fitheid,15 waarvan is aangetoond dat ze allemaal onafhankelijk en significant van elkaar de bloeddrukreactie beïnvloeden.13 Zonder rekening te houden met de invloed van deze factoren, hebben de meeste studies er echter voor gekozen om een verhoogde bloeddrukrespons alleen te definiëren in termen van een bepaald bloeddrukniveau bij maximale inspanning en bij submaximale belasting.7-9,11,14 Door deze methodologische onzekerheden kan het onduidelijk zijn of de informatie die wordt verzameld door het meten van de inspanningsdruk waardevol is voor het evalueren van het hypertensieve risicoprofiel van een individu. Daarom moet de validiteit van een inspanningstest voor het voorspellen van toekomstige hypertensie verder methodologisch worden ontwikkeld en bevestigd.

In de huidige studie onderzochten we inspanningstestgegevens van een populatiegebaseerde steekproef van normotensieve mannen van middelbare leeftijd om abnormale bereiken van BP-respons tijdens inspanning in relatie tot de toename van de hartslag (HR) te bepalen, en we evalueerden de klinische bruikbaarheid van inspannings-BP-meting als een middel om enig verhoogd risico voor het ontwikkelen van hypertensie te identificeren na aanpassing voor traditionele belangrijke risicofactoren.

Methoden

Studiebevolking

In totaal namen 2483 mannen deel aan tweejaarlijkse medische onderzoeken die tussen 1992 en 1995 in ons laboratorium werden uitgevoerd. Hiervan ondergingen 1514 deelnemers een fietsergometrische test. Proefpersonen werden uitgesloten indien zij (1) een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, nierziekten of diabetes hadden; (2) elektrocardiografische aanwijzingen hadden voor coronaire hartziekten of hartritmestoornissen; (3) hypertensief waren, zoals gedefinieerd door het huidige gebruik van een antihypertensivum of een gemiddelde bloeddruk in rust van ≥140/90 mm Hg tijdens 3 afzonderlijke bezoeken; (4) <20 jaar of >59 jaar oud waren; of (5) onvolledige gegevens hadden over de bloeddrukmetingen tijdens de oefeningen. Bijgevolg kwamen 1033 personen die vrij waren van hart- en vaatziekten en normale ECG-resultaten hadden, in aanmerking voor dit onderzoek. Op basis van hun inspanningstestresultaten werden de BP en HR reacties op inspanning geëvalueerd. Klinische kenmerken van de studiegroep zijn weergegeven in tabel 1.

Na de inspanningstest op baseline, werden de proefpersonen gevolgd voor hypertensieve resultaten tot 1999. Bij 47 van hen ontbraken gegevens over covariaten op de uitgangswaarde, 84 namen niet deel aan de tweejaarlijkse vervolgonderzoeken en 139 hadden onvolledige bloeddrukgegevens. Bovendien werden 37 proefpersonen van verdere analyse uitgesloten, omdat zij begonnen waren met regelmatige sportactiviteiten na educatieve programma’s over leefstijlverandering. Het is bekend dat het risico van een persoon op het ontwikkelen van hypertensie kan worden verminderd door een programma van aërobe lichaamsbeweging.2 Daarom was de follow-up studie gebaseerd op 726 proefpersonen die beschikten over volledige gegevens van de inspanningstest, alsmede over covariaten bij aanvang en hypertensieve status bij follow-up. De gemiddelde duur van de follow-up was 4,7 jaar (range, 3,6 tot 6,9 jaar). De proefpersonen ondergingen gestandaardiseerde medische onderzoeken bestaande uit antropometrische, fysiologische, en bloed biochemische metingen. Zij vulden ook een vragenlijst in over persoonlijke en ouderlijke medische geschiedenis, gebruikte medicatie, en gewoonten in het dagelijks leven, waaronder roken, alcoholgebruik, en lichamelijke activiteit. Schriftelijke geïnformeerde toestemming, inclusief toestemming voor het gebruik van de onderzoeksgegevens, werd verkregen na een uitleg van de doelstellingen en procedures van het onderzoek.

Meting van de bloeddruk in rustpositie

De bloeddruk in rustpositie werd 3 keer gemeten in zittende positie door goed opgeleide artsen met behulp van een kwikhygmomanometer. Het gemiddelde van de 3 metingen werd gebruikt voor de representatieve onderzoekswaarde. De meting werd uitgevoerd onder gecontroleerde omstandigheden in een rustige kamer en volgens hetzelfde protocol bij zowel het basis- als het vervolgonderzoek.

Ergometer Oefentests

Een graded symptom-limited maximum inspanningstest werd uitgevoerd op een elektronisch geremde fietsergometer (Fukuda Denshi, ML-1400). De belasting werd progressief opgevoerd met behulp van een lineaire hellingsmethode met een snelheid van 12,5 W/min tot de proefpersonen klaagden van uitputting. Tijdens de test werden ECG-afleiding V3 en de hartslag continu gecontroleerd en werd de bloeddruk elke minuut niet-invasief gemeten met een automatische sfygmomanometer (Nippon Colin, STBP-780B). Het toestel was een auscultatoir toestel dat gebruik maakte van R-golf gating voor de identificatie van Korotkoff-geluiden.16

Hypertensieve status bij follow-up

Tijdens de follow-up periode werd het hypertensieve resultaat van de proefpersonen vastgesteld op basis van antwoorden op de vragenlijst betreffende de medische voorgeschiedenis en bloeddrukmetingen die tijdens het tweejaarlijks medisch onderzoek werden uitgevoerd. Een proefpersoon werd als hypertensief beschouwd als (1) zijn bloeddruk in rust ≥140/90 mm Hg was en niet opnieuw daalde tot het normotensieve bereik of (2) hij tijdens de follow-up periode antihypertensieve medicatie begon te gebruiken.

Gegevensanalyses

We evalueerden de individuele relaties van SBP- en DBP-respons met HR-stijgingen op basis van gegevens verkregen tijdens submaximale oefeningen bij een belasting van 50, 75 en 100 W. In deze analyse werd HR relatief uitgedrukt als een percentage van maximale HR reserve (HRR) om evaluatie mogelijk te maken bij dezelfde metabolische werkbelasting bij personen met verschillende niveaus van rust en maximale HR, die gerelateerd waren aan geslacht, leeftijd en fysieke fitheid. HRR werd berekend volgens de volgende formule: HRR=. Vervolgens werden de 10e, 25e, 50e, 75e en 90e percentielwaarden van SBP en DBP berekend voor HRR in elke toename van 5% volgens een niet-parametrische methode. Percentielcurven van SBP- en DBP-respons naar HRR werden geconstrueerd door met behulp van meervoudige regressieanalyse een polynomiaal model van de derde orde aan te passen aan de regressievergelijkingen van SBP en DBP met een procentuele toename van de HRR. Een overdreven BP-respons op inspanning werd bepaald door de gemeten SBP en DBP van een individuele proefpersoon bij een werkbelasting van 100 W uit te zetten op de BP-responspercentielcurven per HRR. Een persoon werd geacht een overdreven bloeddrukrespons te hebben als zijn SBP of DBP gelijk was aan of hoger was dan de druk op elk van de 90-percentielcurven.

Associaties tussen de bloeddrukrespons op inspanning en de toekomstige ontwikkeling van hypertensie werden geëvalueerd door een schatting te maken met Kaplan-Meier overlevingscurven. In deze analyse werden de SBP- en DBP-respons op inspanning willekeurig onderverdeeld in subcategorieën op basis van elk van de kwartielwaarden die werden afgeleid uit de BP-responspercentielcurven per HRR. Een Cox proportioneel hazard survival model werd gebruikt om de sterkte en onafhankelijkheid van de BP respons op inspanning te schatten bij het bepalen van het risico van toekomstige hypertensie. Relatieve risico’s met het bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval werden geschat in het model en gebruikt om de hypertensierisico’s te kwantificeren. Inspanningsresponsen op SBP en DBP werden afzonderlijk beoordeeld door middel van niet-gecorrigeerde, leeftijd-gecorrigeerde en klinische covariaten-gecorrigeerde analyses. De klinische covariaten waren ingangsleeftijd, body mass index, fysieke werkcapaciteit (als cardiorespiratoir prestatievermogen), SBP en DBP in rust, nuchtere bloedglucose, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden, alcoholconsumptie, lichamelijke activiteit, en ouderlijke voorgeschiedenis van hypertensie. Bovendien werd een secundaire multivariate Cox analyse uitgevoerd om onafhankelijke factoren te identificeren die significant geassocieerd waren met hypertensief resultaat vanuit een normotensieve toestand. De volgende erkende belangrijke risicofactoren voor hypertensie werden in het stapsgewijze Cox-model ingevoerd als onafhankelijke variabelen: overdreven bloeddrukreactie bij inspanning, hoge-normale bloeddruk in rust, leeftijd bij binnenkomst, body mass index, fysieke werkcapaciteit, nuchtere bloedglucose, atherogene index, alcoholconsumptie, en ouderlijke geschiedenis van hypertensie. De referentieniveaus voor hoog-normale bloeddruk in rust waren drukwaarden van <130/85 mm Hg. De nulhypothese werd verworpen bij P<0,05 als significantieniveau. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van het statistisch pakket SPSS 10.0 voor Windows (SPSS Software).

Resultaten

Bloeddrukreactie tijdens inspanning

De waarden van gemiddelde±SD van SBP, DBP, en HR van de studiesteekproef gemeten tijdens zitten in rust en tijdens submaximale inspanning bij ergometrische werkbelastingen van 25, 50, 75, 100, en 125 W per leeftijdsgroep van 10 jaar worden weergegeven in Tabel 2. Een vergelijking van proefpersonen in verschillende leeftijdsgroepen toonde aan dat bij oudere proefpersonen de SBP en DBP tijdens de inspanning sterker stegen, ondanks geen duidelijke significante verschillen terwijl de proefpersonen in rust waren. Associaties van SBP en DBP tijdens inspanning met andere fysiologische en bloed-biochemische variabelen na correctie voor het effect van SBP en DBP in rust worden getoond in Tabel 3. Alle variabelen, behalve de body mass index en HDL-cholesterol, waren significant gecorreleerd met de SBP en DBP in rust. De hoogste correlatiecoëfficiënt werd gevonden in de procentuele toename van de HRR voor de inspannings-SBP (r=0,53, P<0,01) en – DBP (r=0,50, P<0,01). De percentielcurven (10e, 25e, 50e, 75e en 90e) van SBP- en DBP-responsen per HRR worden in figuur 1 geïllustreerd.

Volganalyse

Over de 3427 persoonsjaren follow-up ontwikkelden 114 proefpersonen (15,7%) zich tot hypertensie. De overlevingscurven toonden dosis-respons associaties aan van de ontwikkeling van hypertensie met inspannings-SBP- en DBP-respons in kwartielen op de BP-responscurven per HRR, waarbij een significant hogere geneigdheid tot het ontwikkelen van hypertensie werd waargenomen bij degenen met het hoogste kwartiel van inspannings-SBP- en DBP-respons (figuur 2). Ongecorrigeerde Cox-modellen toonden aan dat overdreven SBP- en DBP-responsen op inspanning significant geassocieerd waren met toekomstige hypertensie. Na aanpassing voor leeftijd was het risico voor het ontwikkelen van hypertensie verhoogd voor beide drukken. Verdere correctie voor potentiële verwarrende factoren bracht geen effectieve verandering in de associatie, waarbij de personen met een overdreven bloeddrukrespons een bijna 3- tot 4-voudig hoger risico liepen op het ontwikkelen van hypertensie in vergelijking met personen met een normale bloeddrukrespons (tabel 4).

Een secundaire stapsgewijze Cox-analyse toonde aan dat de volgende onafhankelijke variabelen significant geassocieerd waren met de incidentie van hypertensie; overdreven bloeddrukrespons (P<0,001), hoge-normale bloeddruk in rust (P<0,001), leeftijd bij binnenkomst (P=0,008), en body mass index (P=0,023). Een overdreven bloeddrukrespons had een sterkere associatie met hypertensieve uitkomst vergeleken met die van een hoog-normale bloeddruk in rust en andere geselecteerde variabelen (R=0,21) (Tabel 5).

Discussie

Het primaire doel van deze studie was het evalueren van de klinische betekenis van abnormale pressor reactiviteit op fysieke inspanning, die wordt beschouwd als een vroege marker van toekomstige hypertensie. We hebben gevonden dat een overdreven BP reactie op HR verhoging tijdens ergometrische inspanning geassocieerd was met een 3- tot 4-voudig hoger risico voor het ontwikkelen van hypertensie, na controle voor traditionele risicofactoren. Daarom ondersteunt deze benadering verder het concept dat het meten van de inspanningsdruk een waardevol middel is voor de identificatie van een verhoogd risico op toekomstige hypertensie bij ogenschijnlijk gezonde normotensieve volwassenen.

Er is verondersteld dat door inspanning veroorzaakte stress een latente neiging tot hypertensie zou kunnen ontmaskeren.12 Dienovereenkomstig is een overdreven bloeddrukreactie op inspanning bij normotensieve personen grondig onderzocht in relatie tot het risico van toekomstige hypertensie.6-14 De meeste eerdere studies waarin deze kwestie aan de orde kwam, richtten zich alleen op de SBP7,11-14 in plaats van op de SBP en DBP samen.6,8-10 Omdat lichamelijke inspanning leidt tot een toename van de cardiale output, is een stijging van de SBP een natuurlijk gevolg van dynamische inspanning. De DBP daarentegen blijft onveranderd of vertoont slechts een geringe stijging als gevolg van metabole vaatverwijding van de perifere vaten.17 Sommige onderzoekers11,17,18 hebben echter een aanzienlijke stijging van de DBP waargenomen, zelfs bij normotensieve personen, wat wijst op een verhoogde perifere vaatweerstand in rust11,19 en een verminderd vermogen tot door inspanning geïnduceerde vaatverwijding.20,21 Dit hemodynamische patroon kan worden verklaard door een hyperreactiviteit van de sympathische zenuwen en een verhoogde vasculaire respons op adrenerge stimulatie of door een verdikking van de arteriolaire wand waardoor deze minder goed op vasoconstrictiestimuli reageert.18 Bij personen met dergelijke vasculaire kenmerken leidt een hogere cardiale output niet alleen tot een hogere SBP, maar ook tot duidelijke DBP-verhogingen, zoals die zich voordoen bij bestaande hypertensie. Daarom lijken zowel DBP als SBP belangrijke criteria te zijn voor het bepalen van abnormale cardiovasculaire reactiviteit op fysieke stress. Bovendien kunnen de definities van een overdreven bloeddrukreactie bij maximale inspanningsniveaus8,9,11,13 problematisch zijn. Tijdens ergometrische inspanning wordt vaak manuele of geautomatiseerde bloeddrukmeting gebruikt omdat het een niet-invasieve, relatief goedkope en eenvoudige procedure is. Er bestaat algemene overeenstemming over het feit dat indirecte metingen SBP-metingen opleveren die niet significant verschillen van directe intravasculaire metingen.22 Daarentegen treden er statistisch significante verschillen op in indirecte DBP-metingen, met name tijdens maximale inspanning16,22,23 omdat maximale ergometrische arbeid isometrische spiersamentrekkingen vereist, die een duidelijke toename van de totale perifere weerstand veroorzaken.11,17,18 Er is echter aangetoond dat directe en indirecte metingen van de DBP bevredigend correleren onder de werkbelasting van lichte of matige inspanning.17,18,22,23 Bovendien hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat duurgetrainde personen een grotere kans hebben op significant hogere SBP-stijgingen tijdens maximale inspanning dan ongetrainde personen, ondanks hun verminderde risico op het ontwikkelen van hypertensie.24,25 Deze bevindingen leiden tot het idee dat een overdreven BP-respons op inspanning moet worden bepaald op basis van SBP en DBP samen, op basis van gegevens die zijn verkregen tijdens relatief lage submaximale inspanningsbelasting. Dit inspanningsniveau heeft als bijkomend voordeel dat het een minimale medewerking van de proefpersonen vereist, en het beperkt de invloed van de duur van de inspanning en de fysieke conditie.

Hoewel in eerdere studies de overdreven bloeddrukrespons alleen gedefinieerd is in termen van een bepaald bloeddrukniveau, is aangegeven dat het afkappunt tussen normale en abnormale pressor reactiviteit bepaald moet worden op basis van geslacht, leeftijd en fysieke fitheid.15 Dit betekent dat er enige aanpassingen nodig zijn voor de verschillen in het metabole stressniveau van een proefpersoon bij een werkbelasting waarvoor een overdreven bloeddrukrespons wordt bepaald. In deze studie werd de hoogste correlatie tussen SBP en DBP tijdens submaximale inspanning waargenomen in de HR toename tot de werkbelasting, die relatief werd uitgedrukt als het percentage van de HRR. Algemeen wordt aangenomen dat het volgen van de HR-respons tijdens inspanning een belangrijke rol speelt bij de beoordeling van de inspanningsintensiteit, omdat deze lineair reageert op de belasting en nauw samenhangt met de zuurstofopname.26 Ondanks het nut van beoordeling aan de hand van de HR-respons, moet echter rekening worden gehouden met individuele verschillen in de HR in rust en de maximale HR.27 Eerdere studies hebben aangetoond dat de relatieve HR, zoals gedefinieerd door het percentage van het HR-bereik van rust tot maximaal, de individuele verschillen kan compenseren en nauwkeurigere schattingen van de inspanningsintensiteit kan opleveren, zowel bij atleten als bij niet-atleten.27,28 Daarom hebben wij de inspannings-SBP- en – DBP-respons geëvalueerd op basis van de relatieve HR-toename ten opzichte van de werklast. Deze aanpak kan een vergelijking mogelijk maken van personen met verschillende niveaus van conditionering die gerelateerd zijn aan geslacht, leeftijd en fysieke fitheid en kan zo bijdragen aan een vermindering van de misclassificatie van abnormale bloeddrukreactiviteit en duidelijker de associatie ervan met het risico van toekomstige hypertensie identificeren.

De resultaten van ons stapsgewijs multivariaat model toonden een significant en onafhankelijk risico aan voor het ontwikkelen van hypertensie in een specifieke groep met een hoog-normale bloeddruk in rust. Deze bevinding bevestigt duidelijk de beweringen in eerdere studies dat de prevalentie van de rustbloeddruk op baseline zelf sterk geassocieerd is met toekomstige hypertensie. Het model vond echter ook een sterker verband tussen de inspanningsdrukrespons en latere hypertensie dan met de bloeddruk in rust. Onze resultaten worden ondersteund door sommige studies,6,8,9,11 terwijl verschillende andere hebben gesuggereerd dat de voorspellende waarde van de tijdens de inspanning gemeten bloeddruk voor toekomstige hypertensie lager is dan de in rust gemeten bloeddruk.7,10,14 Welke druk informatiever en waardevoller is als vroege marker van hypertensie moet dus nog worden opgehelderd. De inconsistentie kan het gevolg zijn van verschillen in methodologie, kenmerken van de studiepopulatie, en klinische covariaten die in de analyse in aanmerking werden genomen. De bevinding dat het individuele relatieve risico voor het ontwikkelen van hypertensie bij normotensieve volwassenen met een licht verhoogde bloeddruk in rust sterk toeneemt als zij een overdreven bloeddrukreactie op inspanning vertonen, wijst er echter op dat het meten van de bloeddruk in rust een aantal aanvullende, belangrijke gegevens kan opleveren over het risico voor het ontwikkelen van hypertensie die niet kan worden geschat met alleen de bloeddruk in rust. Bovendien vertonen metingen van de bloeddruk in rust vaak ten onrechte verhoogde waarden ten gevolge van angst, wat de reproduceerbaarheid van de resultaten en hun bruikbaarheid voor het voorspellen van toekomstige hypertensie vermindert. Er is aangegeven dat een betere test-hertestbetrouwbaarheid kan worden bereikt door een bloeddrukmeting tijdens een inspanningstest.29,30 De informatie die deze relatief eenvoudige beoordeling oplevert, zou dus nuttiger kunnen zijn dan de informatie die wordt verkregen door de herhaalde, gestandaardiseerde en zorgvuldige meting van de bloeddruk in rust.

Concluderend: om de impact van latere cardiovasculaire complicaties te verminderen, is de vroegtijdige identificatie van een subgroep die een grotere kans heeft om hypertensie te ontwikkelen, van cruciaal belang. Onze resultaten toonden aan dat het individuele relatieve risico op hypertensie bij normotensieve personen sterk verhoogd was als zij een overdreven bloeddrukreactie op inspanning vertoonden. Deze bevinding bevestigt de extra en incrementele bijdrage van de BP respons op inspanning boven de BP in rust bij het voorspellen van latere hypertensie. Hoewel routinematige massale inspanningstesten niet worden aanbevolen om toekomstige hypertensieve personen te identificeren, is het mogelijk om de resultaten van inspanningstesten te verkrijgen, aangezien deze testen nu op grote schaal worden gebruikt om het cardio-respiratoire prestatievermogen in de sport- en bedrijfsgeneeskunde te evalueren en om coronaire hartziekten op te sporen in ziekenhuis- of kantooromgevingen. De gegevens kunnen belangrijke informatie verschaffen over een hypertensief risicoprofiel in een populatie van ogenschijnlijk gezonde normotensieve volwassenen.

Footnotes