Abstract
Chronische pijn is fysiologisch complex en er zijn veel invloeden op de pijnbeleving. De aanpak van de behandeling moet daarom multimodaal zijn, vaak met een aantal verschillende interventies, zowel fysieke als psychologische, die parallel worden toegediend. Farmacotherapie speelt een belangrijke rol bij de behandeling van aanhoudende pijn en het voorschrijven van de juiste geneesmiddelen is een van de belangrijkste taken van de pijnarts. Standaard analgetica zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) en acetaminofen alleen, en in combinatie met lichte opioïden zoals codeïne, zijn vaak voorgeschreven voordat de patiënt naar de pijnpoli wordt doorverwezen. Het gebruik van sterke opioïden komt steeds vaker voor.
Kernpunten
Farmacotherapie is een belangrijk onderdeel in de multimodale behandeling van chronische pijn.
Veel geneesmiddelen die zijn ontwikkeld voor niet-analgetische indicaties hebben relevante werkingen die ze nuttig maken bij de behandeling van pijn.
Tricyclische antidepressiva hebben specifieke analgetische werkingen die verband houden met effecten op de monoamines van het CZS (noradrenaline en serotonine).
Er is een fysiologische overeenkomst tussen de neurochemische mechanismen van epilepsie en neuropathische pijn; anti-epileptica zijn dus een rationele keuze bij de behandeling van neuropathische pijn.
Systemische plaatselijke verdovingsmiddelen zijn teleurstellend in de pijnbestrijding op lange termijn, maar topische preparaten spelen een nuttige rol.
Het gebruik van verschillende geneesmiddelen van verschillende klassen heeft theoretische steun in de behandeling van neuropathische pijn.
Een aantal andere (‘niet-analgetische’) klassen van geneesmiddelen hebben belangrijke neurochemische effecten op de pijnverwerking en worden vaak gebruikt door pijnartsen wanneer eerstelijnstherapieën hebben gefaald om adequate pijnverlichting te bieden. Pijnen die gepaard gaan met beschadiging of disfunctie van het zenuwstelsel (neuropathische en centrale pijnsyndromen) zijn vaak refractair voor conventionele pijnstillende therapie en het is in dit spectrum van aandoeningen dat niet-analgetische geneesmiddelen het vaakst worden gebruikt.
Dit artikel zal de reden voor, en het klinisch gebruik van, antidepressiva, anti-epileptica en anti-aritmica in de pijnkliniek beschrijven.
Antidepressiva
Al bijna 50% van de patiënten met pijn heeft een depressie, maar antidepressiva worden in de pijnkliniek voorgeschreven vanwege hun specifieke analgetische (in plaats van stemmingsveranderende) effecten. De aanwezigheid van een duidelijk effect op de pijn wordt bevestigd door een aantal observaties: (i) de doses die nodig zijn om de pijn te verbeteren zijn vaak lager dan de doses die gebruikt worden om depressies te behandelen; (ii) bij deze doses begint de werking sneller; (iii) de pijnstillende werking wordt meestal verkregen bij niet-depressieve patiënten en correleert niet met de verbetering van de stemming bij depressieve patiënten; en (iv) de middelen zijn nuttig bij acute en experimentele pijn.
Het exacte mechanisme van de pijnstillende werking van deze middelen is tot op heden onbekend. Over het algemeen wordt echter aangenomen dat hun werkzaamheid verband houdt met de centrale blokkade van de monoamine-opname in het centrale zenuwstelsel, met name serotonine en/of noradrenaline, naast andere neurotransmitters. Zij kunnen de nociceptieve verwerking veranderen door de synaptische activiteit van deze monoamines te verlengen, waardoor de neerwaartse remmende werking in het ruggenmerg wordt versterkt, naast de monoaminerge effecten elders in het CZS.1 De geneesmiddelen blokkeren ook, in verschillende mate, een aantal andere receptortypes die betrokken zijn bij de pijnverwerking, waaronder α-adrenerge, H1-histaminerge en N-methyl-d-aspartaat (NMDA)-receptoren. Zij kunnen ook een blokkerende werking hebben op calcium- en natriumkanalen en zwak stimulerend werken op μ-opioïdreceptoren. De best bestudeerde en meest gebruikte geneesmiddelen zijn de eerste generatie tricyclische antidepressiva, waaronder amitriptyline, doxepine, clomipramine en dosulepin. Dit zijn gemengde heropnameremmers, d.w.z. ze hebben zowel noradrenerge als serotonerge effecten.
Bijwerkingen (die gewoonlijk het gebruik ervan beperken) zijn onder meer sedatie en anticholinerge effecten, met name een droge mond. Constipatie en urineretentie komen minder vaak voor, maar zijn goed gedocumenteerd. De geneesmiddelen hebben een aantal effecten op het hart, waaronder vertraging van de atrioventriculaire en intraventriculaire geleiding. Cardiale bijwerkingen zijn belangrijk omdat ze het gebruik van deze geneesmiddelen kunnen uitsluiten bij patiënten met hartgeleidingsstoornissen of een recent infarct.
Velen denken dat gemengde heropnameremmers zoals amitriptyline doeltreffender zijn dan selectieve middelen, wat het belang benadrukt van zowel serotonerge als noradrenerge routes bij pijnperceptie. Deze geneesmiddelen kunnen ook andere veel voorkomende symptomen bij patiënten met chronische pijn verlichten, zoals slaapstoornissen. Het is belangrijk op te merken dat, hoewel antidepressiva al meer dan dertig jaar worden gebruikt om neuropathische pijn te beheersen, in het VK geen enkel antidepressivum een productvergunning heeft voor deze indicatie.
Clinisch gebruik van antidepressiva
Tricyclische antidepressiva blijven een van de eerstelijnstherapieën voor neuropathische pijn. Er zijn grote aantallen gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken, meestal bij patiënten met post-herpetische neuralgie, pijnlijke diabetische neuropathie en centrale pijn, die het voordeel van antidepressiva aantonen.2 Het number needed-to-treat (NNT) om >50% pijnverlichting te verkrijgen is ∼2,5.3 Deze klinische gegevens onderschrijven het belang van zowel serotonerge als noradrenerge activiteit bij het analgetische effect. Vergelijkende studies tonen aan dat geneesmiddelen met een evenwichtige noradrenerge en serotonerge werking effectiever zijn, met lagere NNT’s dan geneesmiddelen met een overwegend noradrenerge werking (nortriptyline, maprotiline) en selectieve seretonine heropname remmers (SSRI). Over het algemeen zijn de tricyclische antidepressiva effectief bij het verlichten van neuropathische pijn. Van 100 patiënten die antidepressiva voorgeschreven krijgen voor neuropathische pijn, zullen 30 >50% verlichting van de pijn krijgen, 30 zullen lichte bijwerkingen krijgen en vier zullen stoppen met de behandeling vanwege ernstige bijwerkingen.
Praktische kwesties bij het voorschrijven
De medicijnen worden meestal voorgeschreven als een eenmaal daagse, nachtelijke dosis. Het is belangrijk patiënten te waarschuwen voor de sederende werking van deze middelen (die vaak een voordeel kan zijn bij mensen die door pijn in hun slaap worden gestoord). De meeste patiënten zullen zich de eerste dagen van de behandeling ’s morgens nog enigszins verdoofd voelen, maar zullen dit effect vaak binnen 3-4 dagen verdragen. Als de slaperigheid overdag aanhoudt, moet het geneesmiddel vroeger op de avond worden ingenomen. De gunstige effecten op de slaap treden gewoonlijk binnen enkele dagen op, terwijl de verbetering van de pijn een week of langer zal duren. Er bestaat een aanzienlijke interindividuele variatie in farmacokinetiek, zodat de dosisvereisten sterk variëren. Typische doses zijn vermeld in tabel 1. De geneesmiddelen moeten worden getitreerd tot de werkzaamheid of tot de bijwerkingen een dosisescalatie onmogelijk maken.
Gewoonlijk gebruikte doses antidepressiva bij chronische pijn
| Drug . | Dosisbereik . |
|---|---|
| Amitriptyline | Initieel 10-25 mg, oplopend tot 75 mg nocte |
| Dosulepin | 25-75 mg nocte |
| Nortriptyline | Initieel 10-25 mg, oplopend tot 75 mg nocte |
| Venlafaxine | 37.5-75 mg nocte |
| Fluoxetine | 20 mg nocte |
| Drug . | Dosisbereik . |
|---|---|
| Amitriptyline | Initieel 10-25 mg, oplopend tot 75 mg nocte |
| Dosulepin | 25-75 mg nocte |
| Nortriptyline | Initieel 10-25 mg, oplopend tot 75 mg nocte |
| Venlafaxine | 37.5-75 mg nocte |
| Fluoxetine | 20 mg nocte |
Gewoonlijk gebruikte doses antidepressiva bij chronische pijn
| Drug . | Dosisbereik . |
|---|---|
| Amitriptyline | Initieel 10-25 mg, oplopend tot 75 mg nocte |
| Dosulepin | 25-75 mg nocte |
| Nortriptyline | Initieel 10-25 mg, oplopend tot 75 mg nocte |
| Venlafaxine | 37.5-75 mg nocte |
| Fluoxetine | 20 mg nocte |
| Drug . | Dosisbereik . |
|---|---|
| Amitriptyline | Initieel 10-25 mg, oplopend tot 75 mg nocte |
| Dosulepin | 25-75 mg nocte |
| Nortriptyline | Initieel 10-25 mg, oplopend tot 75 mg nocte |
| Venlafaxine | 37.5-75 mg nocte |
| Fluoxetine | 20 mg nocte |
Antiepileptica
Antiepileptica worden veel gebruikt in pijnklinieken om neuropathische pijn te behandelen. Zij hebben in dit opzicht een lange staat van dienst: fenytoïne werd voor het eerst gebruikt in het begin van de jaren veertig voor de behandeling van trigeminusneuralgie. Vervolgens werd carbamazepine onderzocht en succesvol bevonden bij het verlichten van deze aandoening. In de literatuur is veel steun te vinden voor het gebruik van anti-epileptica bij de behandeling van post-herpetische neuralgie, trigeminusneuralgie en pijnlijke diabetische neuropathie.4 Dit heeft geleid tot het gebruik van anti-epileptica bij andere neuropathische pijnklachten, zoals pijn na een beroerte, fantoompijn en pijn na ruggenmergletsel, hoewel het gepubliceerde bewijs voor het gebruik van anti-epileptica bij deze aandoeningen minder sterk is.
Werkingsmechanisme
Antiepileptica werken op een aantal verschillende manieren, die alle van belang zijn voor hun effect op pijn.5 Sommige geneesmiddelen hebben meer dan één werkingsmechanisme. Verschillende pathofysiologische mechanismen zijn verantwoordelijk voor neuropathische pijn en we weten nu dat er mechanistische overeenkomsten kunnen zijn in verschillende diagnosegroepen en dat bij patiënten met een vergelijkbare diagnose verschillende mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn voor hun pijn. Polyfarmacie met verschillende anti-epileptica of anti-epileptica in combinatie met andere soorten medicatie, met name antidepressiva, is een rationele aanpak. Typische doses worden beschreven in tabel 2.
Gewoonlijk gebruikte doses van anti-epileptica en anti-aritmica bij neuropathische pijn
| Gedrag . | Dosisbereik . |
|---|---|
| Gabapentin | Dag 1, 300 mg od; dag 2, 300 mg bd; dag 3, 300 mg tds, oplopend tot 800 mg tds |
| Pregabaline | 75 mg bd, ophogen tot 150 mg bd, vervolgens 300 mg bd indien ineffectief |
| Carbamazepine | 100-400 mg bd |
| Natriumvalproaat | 200 mg bd, oplopend tot 1 g bd |
| Phenytoïne | 150 mg, oplopend tot 500 mg od |
| Mexiletine | 400-1200 mg per dag in verdeelde doses |
| Drug . | Dosisbereik . |
|---|---|
| Gabapentin | Dag 1, 300 mg od; dag 2, 300 mg bd; dag 3, 300 mg tds, oplopend tot 800 mg tds |
| Pregabaline | 75 mg bd, ophogen tot 150 mg bd, vervolgens 300 mg bd indien ineffectief |
| Carbamazepine | 100-400 mg bd |
| Natriumvalproaat | 200 mg bd, ophogen tot 1 g bd |
| Phenytoïne | 150 mg, oplopend tot 500 mg od |
| Mexiletine | 400-1200 mg per dag in verdeelde doses |
Gewoonlijk gebruikte doses anti-epileptica en anti-aritmica bij neuropathische pijn
Gebruikte doses anti-epileptica en anti-aritmica bij neuropathische pijn
Oudere anti-epileptica zoals fenytoïne en carbamazepine verminderen de neuronale exciteerbaarheid door middel van frequentie-afhankelijke blokkade van natriumkanalen. Fenytoïne wordt nu nog maar zelden gebruikt, hoewel i.v. toegediend enig nut kan hebben bij de behandeling van acute opflakkeringen van neuropathische pijn.6 Carbamazepine blijft de behandeling bij uitstek bij trigeminusneuralgie. Ongeveer 70% van de patiënten krijgt aanzienlijke verlichting van de pijn. Het veroorzaakt zowel een vermindering van de pijnintensiteit als pijnparoxysmen en triggering van prikkels. Oxcarbazepine is een nieuwer chemisch verwant geneesmiddel met een gunstiger bijwerkingenprofiel. Lamotrigine werkt ook op natriumkanalen en onderdrukt waarschijnlijk via dit mechanisme de neuronale afgifte van glutamaat, een excitatoir aminozuur dat betrokken is bij centrale neuronale hyperexciteerbaarheid en aanhoudende pijn. Het geneesmiddel is van nut gebleken bij patiënten met centrale pijn en als aanvullende behandeling bij trigeminusneuralgie. Het is ook gebruikt bij andere vormen van neuropathische pijn. Natriumvalproaat verhoogt waarschijnlijk de niveaus van het remmende aminozuur GABA in het centrale zenuwstelsel en remt door potentiëring van GABA-erge functies, met name in de hersenen, pijn. Gabapentine is een anti-epilepticum dat, ondanks zijn naam, geen interactie heeft met GABA-receptoren of het GABA-metabolisme. Het lijkt een remmende werking te hebben op spanningsafhankelijke calciumkanalen, waar het de α2δ-subeenheid blokkeert, die in experimentele pijnmodellen is geüpreguleerd. Hoewel niet bekend is welke functie gabapentine eventueel speelt bij de modulatie van de calciumkanaalstroom, zouden effecten op de intracellulaire calciuminstroom een hele reeks NMDA-geactiveerde gebeurtenissen verstoren die betrokken zijn bij centrale sensibilisatie. De werkzaamheid is vergelijkbaar met die van oudere middelen, maar het is opmerkelijk vanwege het gunstige bijwerkingenprofiel, het ontbreken van interacties en de ongecompliceerde farmacokinetiek. Pregabaline is een recenter ontwikkeld geneesmiddel dat (net als gabapentine) is toegelaten voor de behandeling van perifere neuropathische pijn. Het werkt ook in op de α2δ-subeenheid van spanningsgevoelige calciumkanalen, hoewel de farmacokinetische eigenschappen niet identiek zijn aan die van gabapentine. Het middel is goed onderzocht bij de behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie en post-herpetische neuralgie.78 De werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel zijn vergelijkbaar met die van gabapentine, maar het is gemakkelijker te titreren en kan tweemaal in plaats van driemaal daags worden toegediend. Bijwerkingen van anti-epilepticaBijwerkingen van anti-epileptica die in klinisch onderzoek zijn gemeld, hebben meestal betrekking op acute toxiciteit. Zorgvuldige dosistitratie kan de kans op bijwerkingen minimaliseren. Informatie over bijwerkingen op langere termijn kan gedeeltelijk worden afgeleid uit het gebruik van deze geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie. Bijwerkingen van de anti-epileptica zijn meestal die welke betrekking hebben op het CZS, het maag-darmkanaal en het hematologische systeem. Lichte bijwerkingen van anti-epileptica komen vaak voor, maar leiden niet altijd tot het staken van de behandeling. Er zijn onvoldoende gegevens voor een degelijke vergelijking tussen geneesmiddelen met betrekking tot zeer zeldzame bijwerkingen. Het voorschrijven van deze geneesmiddelen in de praktijk wordt ook beïnvloed door een aantal belangrijke farmacokinetische aspecten, waaronder variabele orale absorptie, inductie van leverenzymen en uitgebreide eiwitbinding. Artsen moeten zich bewust zijn van de vele interacties die deze geneesmiddelen hebben met andere geneesmiddelen. Belangrijke bijwerkingen van anti-epileptica zijn samengevat in tabel 3. Tabel 3
Bijwerkingen van veel gebruikte anti-epileptica
Tabel 3
Bijwerkingen van veel gebruikte anti-epileptica
Lokale anesthetica en antiaritmicaNa zenuwletsel kunnen zich regenererende axonale uitlopers neuromata vormen, die, evenals de achterwortelganglia, spontane elektrische activiteit vertonen. Dit is, althans gedeeltelijk, het gevolg van een verandering in de hoeveelheid en de dispositie van ionkanaal-eiwitten. Dergelijke ontladingen kunnen zorgen voor een aanhoudende afferente input van de beschadigde zenuw naar het ruggenmerg en kunnen zelfonderhoudend zijn of aanhouden lang nadat een uitlokkende stimulus is verdwenen. Naast anti-epileptica (hierboven beschreven) blijken plaatselijke verdovingsmiddelen en anti-aritmica een dergelijke hyperexciteerbaarheid te onderdrukken door middel van een niet-specifieke blokkade van het natriumkanaal. Bovendien kan een lage dosis lidocaïne de door glutamaat opgewekte activiteit in de dorsale hoorn van het ruggenmerg blokkeren. Lidocaïne systemisch toegediend werd aanvankelijk als effectief gerapporteerd voor verlichting van postoperatieve pijn en meer recentelijk voor de vermindering van deafferentatiepijn, centrale pijn en diabetische neuropathie.9 De resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar i.v. lidocaïne beoordelen acute veranderingen in pijnniveaus en zijn, hoewel interessant en informatief, niet nuttig bij de behandeling van chronische neuropathische pijn. Het geneesmiddel is niet geschikt voor langdurig gebruik omdat het niet oraal kan worden toegediend, maar wordt nog steeds i.v. gebruikt om het mogelijke nut van andere membraanstabiliserende geneesmiddelen te voorspellen, hoewel deze praktijk niet door de literatuur wordt ondersteund. Lidocaïne 5% is beschikbaar als een 10 × 14 cm patch met een polyethyleen drager en is werkzaam gebleken en verdraagbaar bij de behandeling van postherpetische neuralgie.10 Er zijn open-label gegevens die suggereren dat het ook nuttig kan zijn bij andere neuropathische pijnsyndromen zoals post-thoracotomiepijn en complex regionaal pijnsyndroom (CRPS). Mexiletine is het orale analoog van lidocaïne en is onderzocht in een aantal chronische (neuropathische en centrale) pijnmodellen met tegenstrijdige en over het algemeen teleurstellende resultaten. Gastro-intestinale bijwerkingen van mexiletine zijn zeer algemeen en beperken vaak de behandeling; andere problemen zijn verergering van bestaande aritmieën en neurologische symptomen (met name tremor). Het gebruik van andere antiaritmica is thans uitgesloten wegens de incidentie van ernstige bijwerkingen. Jasmin L, Tien D, Janni G en Ohara P. Is noradrenaline een belangrijke factor in het pijnstillende effect van antidepressiva? Pain
2003
; 106
: 3
-8 Kakyama M, Fukuda K. De rol van antidepressiva bij de behandeling van chronische pijn. Pain Reviews
2000
; 7
: 119
-29 Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain
1999
; 83
: 389
-400 Backonja MM. Gebruik van anticonvulsiva voor de behandeling van neuropathische pijn. Neurologie
2002
; 59
: S14
-17 Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med
2004
; 10
: 685
-92 McCleane GJ. Intraveneuze infusie van fenytoïne verlicht neuropathische pijn: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie. Anesth Analg
1999
; 89
: 985
-8 Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabaline voor de behandeling van pijnlijke diabetische perifere neuropathie: een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Pain
2004
; 110
: 628
-38 Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, et al. Pregabaline vermindert pijn en verbetert slaap- en stemmingsstoornissen bij patiënten met post-herpetische neuralgie: resultaten van een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie. Pain
2004
; 109
: 26
-35 Mao J, Chen LL. Systemische lidocaïne voor neuropathische pijnbestrijding. Pain
2000
; 87
: 7
-17 Meier T, Wasner G, Faust M, et al
. Werkzaamheid van lidocaïnepleister 5% bij de behandeling van focale perifere neuropathische pijnsyndromen: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Pain
2003
; 106
: 151
-8 |
|---|
Geef een antwoord