Atorvastatine 10mg Filmomhulde Tabletten (PL 0142/1170)

Pharmacotherapeutische groep: Lipiden modificerende middelen, HMG-CoA-reductase remmers, ATC-code: C10AA05

Atorvastatine is een selectieve, competitieve remmer van HMG-CoA-reductase, het snelheidsbeperkende enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A in mevalonaat, een precursor van sterolen, waaronder cholesterol. Triglyceriden en cholesterol worden in de lever opgenomen in lipoproteïnen met zeer lage dichtheid (VLDL) en in het plasma vrijgegeven om naar de perifere weefsels te worden afgevoerd. Lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) wordt gevormd uit VLDL en wordt hoofdzakelijk gekataboliseerd via de receptor met hoge affiniteit voor LDL (LDL-receptor).

Atorvastatine verlaagt de serumconcentraties van plasmacholesterol en -lipoproteïne door remming van HMG-CoA-reductase en vervolgens van de biosynthese van cholesterol in de lever en verhoogt het aantal lever-LDL-receptoren op het celoppervlak voor een verhoogde opname en katabolisme van LDL.

Atorvastatine vermindert de LDL-productie en het aantal LDL-deeltjes. Atorvastatine veroorzaakt een diepgaande en aanhoudende toename van de LDL-receptoractiviteit, gekoppeld aan een gunstige verandering in de kwaliteit van de circulerende LDL-deeltjes. Atorvastatine is effectief in het verlagen van LDL-C bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolaemie, een populatie die gewoonlijk niet heeft gereageerd op lipidenverlagende geneesmiddelen.

Atorvastatine blijkt de concentraties van totaal-C (30% – 46%), LDL-C (41% – 61%), apolipoproteïne B (34% – 50%), en triglyceriden (14% – 33%) te verlagen, terwijl het variabele toenames in HDL-C en apolipoproteïne A1 veroorzaakt in een dosis-responsstudie. Deze resultaten zijn consistent bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolaemie, niet-familiaire vormen van hypercholesterolaemie en gemengde hyperlipidemie, met inbegrip van patiënten met niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus.

Het is bewezen dat verlagingen van totaal-C, LDL-C, en apolipoproteïne B het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen en cardiovasculaire mortaliteit verminderen.

Homozygote familiaire hypercholesterolaemie

In een multicentrisch 8 weken durend open-label compassionate-use onderzoek met een optionele verlengingsfase van variabele lengte, werden 335 patiënten ingeschreven, waarvan 89 werden geïdentificeerd als homozygote familiaire hypercholesterolaemiepatiënten. Van deze 89 patiënten bedroeg de gemiddelde procentuele vermindering van LDL-C ongeveer 20%. Atorvastatine werd toegediend in doses tot 80 mg/dag.

Atherosclerose

In de Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) werd het effect van intensieve lipidenverlaging met atorvastatine 80 mg en standaard graad van lipidenverlaging met pravastatine 40 mg op coronaire atherosclerose beoordeeld door middel van intravasculaire echografie (IVUS), tijdens angiografie, bij patiënten met coronaire hartziekten. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, gecontroleerde klinische studie, werd IVUS uitgevoerd bij baseline en na 18 maanden bij 502 patiënten. In de atorvastatinegroep (n=253) was er geen progressie van atherosclerose.

De mediane procentuele verandering, vanaf de baseline, in het totale atheroomvolume (het primaire onderzoekscriterium) was -0,4% (p=0,98) in de atorvastatinegroep en +2,7% (p=0,001) in de pravastatinegroep (n=249). In vergelijking met pravastatine waren de effecten van atorvastatine statistisch significant (p=0,02). Het effect van intensieve lipidenverlaging op cardiovasculaire eindpunten (b.v. noodzaak tot revascularisatie, niet fataal myocardinfarct, coronaire dood) werd in deze studie niet onderzocht.

In de atorvastatinegroep werd LDL-C verlaagd tot een gemiddelde van 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) ten opzichte van een uitgangswaarde van 3,89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) en in de pravastatinegroep werd LDL-C verminderd tot een gemiddelde van 2,85 mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) ten opzichte van de uitgangswaarde van 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorvastatine verminderde ook significant het gemiddelde TC met 34,1% (pravastatine: -18,4%, p<0,0001), het gemiddelde TG-niveau met 20% (pravastatine: -6,8%, p<0,0009), en het gemiddelde apolipoproteïne B met 39,1% (pravastatine: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatine verhoogde het gemiddelde HDL-C met 2,9% (pravastatine: +5,6%, p=NS). Er was een gemiddelde daling van 36,4% in CRP in de atorvastatinegroep vergeleken met een daling van 5,2% in de pravastatinegroep (p<0,0001).

De resultaten van de studie werden verkregen met de dosissterkte van 80 mg. Daarom kunnen ze niet worden geëxtrapoleerd naar de lagere dosissterktes.

De veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen van de twee behandelingsgroepen waren vergelijkbaar.

Het effect van intensieve lipidenverlaging op belangrijke cardiovasculaire eindpunten werd in deze studie niet onderzocht. Daarom is de klinische betekenis van deze beeldvormingsresultaten met betrekking tot de primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen onbekend.

Acuut coronair syndroom

In de MIRACL-studie is atorvastatine 80 mg geëvalueerd bij 3.086 patiënten (atorvastatine n=1.538; placebo n=1.548) met een acuut coronair syndroom (niet Q-wave MI of instabiele angina). De behandeling werd gestart tijdens de acute fase na ziekenhuisopname en duurde 16 weken. Behandeling met atorvastatine 80 mg/dag verlengde de tijd tot het optreden van het gecombineerde primaire eindpunt, gedefinieerd als overlijden door welke oorzaak dan ook, niet-fataal MI, hartstilstand na reanimatie, of angina pectoris met bewijs van myocardischemie waarvoor ziekenhuisopname nodig was, wat duidde op een risicovermindering met 16% (p=0,048). Dit was voornamelijk het gevolg van een vermindering van 26% in heropname voor angina pectoris met bewijs van myocardischemie (p=0,018). De andere secundaire eindpunten bereikten op zichzelf geen statistische significantie (totaal: Placebo: 22,2%, Atorvastatine: 22,4%).

Het veiligheidsprofiel van atorvastatine in de MIRACL-studie was consistent met wat is beschreven in rubriek 4.8.

Preventie van hart- en vaatziekten

Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale coronaire hartziekten werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). De patiënten waren hypertensief, 40-79 jaar oud, zonder voorafgaand myocardinfarct of behandeling voor angina pectoris, en met TC niveaus ≤6.5 mmol/L (251 mg/dL). Alle patiënten hadden ten minste 3 van de vooraf gedefinieerde cardiovasculaire risicofactoren: mannelijk geslacht, leeftijd ≥55 jaar, roken, diabetes, voorgeschiedenis van CHD bij een eerstegraads familielid, TC:HDL-C >6, perifere vaatziekten, linkerventrikelhypertrofie, voorafgaand cerebrovasculair accident, specifieke ECG-afwijking, proteïnurie/albuminurie. Niet alle geïncludeerde patiënten hadden naar schatting een hoog risico op een eerste cardiovasculair voorval.

Patiënten werden behandeld met anti-hypertensieve therapie (hetzij amlodipine of atenolol-gebaseerd regime) en hetzij atorvastatine 10mg per dag (n=5.168) of placebo (n=5.137).

Het absolute en relatieve risicoverlagende effect van atorvastatine was als volgt:

1Gebaseerd op het verschil in het aantal ruwe voorvallen tijdens een mediane follow-up van 3,3 jaar.

CHD = coronaire hartziekte; MI = myocardinfarct.

Totale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit waren niet significant verminderd (185 vs. 212 voorvallen, p=0,17 en 74 vs. 82 voorvallen, p=0,51). In de subgroepanalyses naar geslacht (81% mannen, 19% vrouwen) werd een gunstig effect van atorvastatine gezien bij mannen, maar kon dit niet worden vastgesteld bij vrouwen, mogelijk als gevolg van het lage aantal voorvallen in de vrouwelijke subgroep. De totale mortaliteit en de cardiovasculaire mortaliteit waren numeriek hoger bij de vrouwelijke patiënten (38 vs. 30 en 17 vs. 12), maar dit was niet statistisch significant. Er was een significante interactie tussen behandeling en antihypertensieve basistherapie. Het primaire eindpunt (fatale CHD plus niet-fatale MI) werd significant verlaagd door atorvastatine bij patiënten behandeld met amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), maar niet bij die behandeld met atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale hart- en vaatziekten werd ook beoordeeld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, placebogecontroleerde studie, de Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) bij patiënten met type 2-diabetes, 40-75 jaar oud, zonder voorafgaande voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, en met LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) en TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Alle patiënten hadden ten minste 1 van de volgende risicofactoren: hypertensie, huidig roken, retinopathie, microalbuminurie of macroalbuminurie.

Patiënten werden behandeld met ofwel atorvastatine 10mg per dag (n=1.428) of placebo (n=1.410) voor een mediane follow-up van 3,9 jaar.

Het absolute en relatieve risicoverlagende effect van atorvastatine was als volgt:

1Gebaseerd op het verschil in het aantal ruwe voorvallen tijdens een mediane follow-up van 3,9 jaar.

AMI = acuut myocardinfarct; CABG = coronaire arteriële bypass graft; CHD = coronaire hartziekte; MI = myocardinfarct; PTCA = percutane transluminale coronaire angioplastie.

Er was geen bewijs voor een verschil in het behandelingseffect naar geslacht, leeftijd of LDL-C-niveau op de basislijn van de patiënt. Er werd een gunstige trend waargenomen met betrekking tot het sterftecijfer (82 sterfgevallen in de placebogroep vs. 61 sterfgevallen in de atorvastatinegroep, p=0,0592).

Recidief beroerte

In de studie Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) werd het effect van atorvastatine 80 mg per dag of placebo op beroerte geëvalueerd bij 4.731 patiënten die in de voorafgaande 6 maanden een beroerte of een transient ischaemic attack (TIA) hadden gehad en geen voorgeschiedenis van coronaire hartziekten (CHD) hadden. De patiënten waren 60% mannen, 21-92 jaar oud (gemiddelde leeftijd 63 jaar), en hadden een gemiddeld LDL van 133 mg/dL (3,4 mmol/L) op de basislijn. De gemiddelde LDL-C was 73 mg/dL (1,9 mmol/L) tijdens de behandeling met atorvastatine en 129 mg/dL (3,3 mmol/L) tijdens de behandeling met placebo. De mediane follow-up bedroeg 4,9 jaar.

Atorvastatine 80 mg verlaagde het risico op het primaire eindpunt van fatale of niet-fatale beroerte met 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 of 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 na correctie voor basislijnfactoren) in vergelijking met placebo. De mortaliteit door alle oorzaken was 9,1% (216/2.365) voor atorvastatine versus 8,9% (211/2.366) voor placebo.

In een post-hoc analyse verminderde atorvastatine 80 mg de incidentie van ischemische beroerte (218/2.365, 9,2% versus 274/2.366, 11,6%, p=0,01) en verhoogde de incidentie van hemorragische beroerte (55/2.365, 2,3% versus 33/2.366, 1,4%, p=0,02) in vergelijking met placebo.

– Het risico van hemorragische beroerte was verhoogd bij patiënten die aan het onderzoek deelnamen met een eerdere hemorragische beroerte (7/45 voor atorvastatine versus 2/48 voor placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), en het risico van ischemische beroerte was vergelijkbaar tussen de groepen (3/45 voor atorvastatine versus 2/48 voor placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

– Het risico van hemorragische beroerte was verhoogd bij patiënten die aan de studie deelnamen met een voorafgaand lacunair infarct (20/708 voor atorvastatine versus 4/701 voor placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), maar het risico van ischemische beroerte was ook verlaagd bij deze patiënten (79/708 voor atorvastatine versus 102/701 voor placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Het is mogelijk dat het netto risico op beroerte verhoogd is bij patiënten met een voorafgaand lacunair infarct die atorvastatine 80 mg/dag krijgen.

De mortaliteit door alle oorzaken was 15,6% (7/45) voor atorvastatine versus 10,4% (5/48) in de subgroep van patiënten met een eerdere hemorragische beroerte. De mortaliteit door alle oorzaken was 10,9% (77/708) voor atorvastatine versus 9,1% (64/701) voor placebo in de subgroep van patiënten met een voorafgaand lacunair infarct.

Pediatrische populatie

Heterozygote familiale hypercholesterolaemie bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar

Een 8 weken durend, open-label onderzoek ter beoordeling van de farmacokinetiek, farmacodynamiek, en veiligheid en verdraagbaarheid van atorvastatine werd uitgevoerd bij kinderen en adolescenten met genetisch bevestigde heterozygote familiale hypercholesterolaemie en LDL-C ≥4 mmol/L op de uitgangswaarde. In totaal werden 39 kinderen en adolescenten, 6 tot 17 jaar oud, ingeschreven. Cohort A omvatte 15 kinderen, 6 tot 12 jaar oud en in Tanner stadium 1. Cohort B omvatte 24 kinderen, 10 tot 17 jaar oud en in Tanner stadium ≥2.

De initiële dosis atorvastatine was 5 mg per dag van een kauwtablet in Cohort A en 10 mg per dag van een tabletformulering in Cohort B. De atorvastatine dosis mocht worden verdubbeld als een proefpersoon geen streefwaarde voor LDL-C van <3 mmol/L had bereikt in week 4 en week 5.35 mmol/L in week 4 en als atorvastatine goed werd verdragen.

Gemiddelde waarden voor LDL-C, TC, VLDL-C en Apo B daalden in week 2 bij alle proefpersonen.

Bij proefpersonen van wie de dosis werd verdubbeld, werden reeds 2 weken, bij de eerste beoordeling, na de dosisescalatie extra dalingen waargenomen. De gemiddelde procentuele dalingen in lipidenparameters waren vergelijkbaar voor beide cohorten, ongeacht of de proefpersonen bij hun oorspronkelijke dosis bleven of hun oorspronkelijke dosis verdubbelden. In week 8 bedroeg de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in LDL-C en TC gemiddeld respectievelijk ongeveer 40% en 30% over het gehele blootstellingsbereik.

In een tweede open-label, eenarmige studie, werden 271 mannelijke en vrouwelijke HeFH-kinderen van 6-15 jaar oud ingeschreven en gedurende maximaal drie jaar behandeld met atorvastatine. Voor deelname aan de studie was een bevestigde HeFH en een LDL-C-gehalte ≥ 4 mmol/L (ongeveer 152 mg/dL) op de basislijn vereist. De studie omvatte 139 kinderen in het Tanner 1-ontwikkelingsstadium (over het algemeen tussen 6-10 jaar oud). De dosering van atorvastatine (eenmaal daags) werd gestart met 5 mg (kauwtablet) bij kinderen jonger dan 10 jaar. Kinderen van 10 jaar en ouder werden gestart met 10 mg atorvastatine (eenmaal daags). Alle kinderen konden titreren naar hogere doses om een doel van < 3,35 mmol/L LDL-C te bereiken. De gemiddelde gewogen dosis voor kinderen van 6 tot 9 jaar was 19,6 mg en de gemiddelde gewogen dosis voor kinderen van 10 jaar en ouder was 23,9 mg.

De gemiddelde (+/- SD) uitgangswaarde van LDL-C was 6,12 (1,26) mmol/L, wat ongeveer 233 (48) mg/dL was. Zie tabel 3 hieronder voor de eindresultaten.

De gegevens waren consistent met geen effect van het geneesmiddel op een van de parameters van groei en ontwikkeling (d.w.z. lengte, gewicht, BMI, Tanner-stadium, Onderzoekersbeoordeling van algehele rijping en ontwikkeling) bij pediatrische en adolescente proefpersonen met HeFH die atorvastatine kregen gedurende de 3 jaar durende studie. Er werd geen door de onderzoeker beoordeeld geneesmiddeleffect waargenomen in lengte, gewicht, BMI per leeftijd of per geslacht per bezoek.

Heterozygote Familiaire Hypercholesterolaemie bij Pediatrische Patiënten van 10-17 jaar

In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een open-labelfase, werden 187 jongens en postmenarchale meisjes van 10-17 jaar (gemiddelde leeftijd 14.1 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolaemie (FH) of ernstige hypercholesterolaemie werden gerandomiseerd naar atorvastatine (n=140) of placebo (n=47) gedurende 26 weken en kregen vervolgens allen atorvastatine gedurende 26 weken. De dosering van atorvastatine (eenmaal daags) was 10 mg gedurende de eerste 4 weken en werd verhoogd tot 20 mg indien de LDL-C-spiegel >3,36 mmol/L was. Atorvastatine verlaagde de plasmawaarden van totaal-C, LDL-C, triglyceriden en apolipoproteïne B aanzienlijk gedurende de 26 weken durende dubbelblinde fase. De gemiddelde bereikte LDL-C-waarde was 3,38 mmol/L (range: 1,81-6,26 mmol/L) in de atorvastatinegroep vergeleken met 5,91 mmol/L (range: 3,93-9,96 mmol/L) in de placebogroep tijdens de 26 weken durende dubbelblinde fase.

Een aanvullend pediatrisch onderzoek van atorvastatine versus colestipol bij patiënten met hypercholesterolaemie in de leeftijd van 10-18 jaar toonde aan dat atorvastatine (N=25) een significante verlaging van LDL-C veroorzaakte in week 26 (p<0.05) in vergelijking met colestipol (N=31).

Een compassionate use studie bij patiënten met ernstige hypercholesterolaemie (inclusief homozygote hypercholesterolaemie) omvatte 46 pediatrische patiënten die werden behandeld met atorvastatine getitreerd op basis van respons (sommige proefpersonen kregen 80 mg atorvastatine per dag). De studie heeft 3 jaar geduurd: Het LDL-cholesterolgehalte daalde met 36%.

De doeltreffendheid op lange termijn van een atorvastatinetherapie bij kinderen om de morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd te verminderen, is niet vastgesteld.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten van onderzoek met atorvastatine bij kinderen van 0 tot jonger dan 6 jaar in te dienen bij de behandeling van heterozygote hypercholesterolaemie en bij kinderen van 0 tot jonger dan 18 jaar bij de behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolaemie, gecombineerde (gemengde) hypercholesterolaemie, primaire hypercholesterolaemie en bij de preventie van cardiovasculaire voorvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).