De gebruikelijke aanpak bij de behandeling van chronische ziekten is de dosis medicatie te verhogen of nieuwe geneesmiddelen aan de behandeling toe te voegen naarmate de symptomen ernstiger worden. COPD vormt hierop geen uitzondering en de richtlijnen bevelen aan inhalatiecorticosteroïden (ICS) te introduceren wanneer de FEV1 daalt tot onder 50% van de voorspelde waarde.1,2 Uiteraard zijn de richtlijnen gebaseerd op het beste beschikbare bewijsmateriaal en studies zoals ISOLDE toonden aan dat fluticason (FLU) 500mg/12u in staat was exacerbaties aanzienlijk te verminderen bij patiënten met FEV13 Met betrekking tot deze resultaten dienen twee opmerkingen te worden gemaakt: (a) de exacerbaties verminderden ook bij patiënten met FEV1>50%; de vermindering was zelfs nog groter, van 0,92 episodes/jaar in de placebogroep tot 0,67 met FLU, een vermindering van 27%, niet significant wegens het lage aantal episodes en het gebrek aan voldoende statistische power, vergeleken met een vermindering van 16% bij patiënten met FEV1p

=.022, dankzij een groter aantal episoden)3; b) deze getallen zijn een gemiddeld resultaat voor de gehele populatie, en wij weten niet of er patiënten zijn bij wie de vermindering zeer belangrijk is en anderen bij wie deze onbestaande is, een feit dat van cruciaal belang is voor het nemen van therapeutische beslissingen bij elke specifieke patiënt in onze dagelijkse praktijk.

De identificatie van responders is van cruciaal belang in het geval van het gebruik van ICS bij COPD. De weerstand van de voor COPD typische neutrofiele ontsteking tegen de werking van de corticosteroïden is perfect beschreven.4 Bovendien is de inactivering van histon deacetylase bij COPD een bijkomend mechanisme van weerstand tegen ICS.5 COPD is echter een soort voddenzak waar alles kan,6 en de ongedefinieerde definitie van een FEV1/FVC7 Vanaf het begin van de jaren negentig weten we dat de patiënten met COPD die een positieve bronchusverwijderingstest (BT) vertonen, met grotere frequentie en intensiteit reageren op ICS.8,9 Latere studies hebben deze waarneming bevestigd10,11 en uitgebreid tot de ICS die worden gebruikt in combinatie met een langwerkend beta-adrenergicum (LABA).12 Het verband tussen BT en de respons op ICS wordt gezien in de ontstekingspatronen die gepaard gaan met de bronchusverwijdende respons. De patiënten met een positieve BT hebben een grotere bronchiale eosinofiele ontsteking in vergelijking met de niet-reversibele13 en de eosinofielen zijn buitengewoon gevoelig voor de werking van de corticosteroïden. In dezelfde zin hebben Leuppi et al.14 aangetoond dat bij hun COPD-patiënten alleen diegenen met bronchiale hyperrespons die werden geïdentificeerd door een positieve provocatietest met mannitol, reageerden op een 3 maanden durende behandeling met ICS. Van een andere marker van de eosinofiele ontsteking bij COPD, zoals de fractie uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO), is aangetoond dat er een verband bestaat met de respons op ICS, zowel wat betreft de longfunctie als de inspanningscapaciteit en de respiratoire symptomen.15-17 Er is zelfs aangetoond dat een normale concentratie FeNO bij COPD een negatief voorspellende waarde voor klinische respons op ICS heeft van 87%.16 Gezien deze resultaten is het onvermijdelijk om de vraag te stellen: hoe is het mogelijk om voor onbepaalde tijd ICS in hoge doses voor te schrijven aan COPD-patiënten, van wie de meesten senioren zijn, velen polymedicated en sommigen zelfs fragiel, zonder vooraf te bevestigen of te verifiëren of ze op de behandeling zullen reageren? Moeten we niet op alle mogelijke manieren trachten te verzekeren dat onze patiënt enig voordeel zal halen uit ICS vooraleer ze voor te schrijven enkel omdat hij/zij een FEV118 heeft en omdat ze bijdragen tot de hoge COPD-behandelingskosten.19 We beschikken over meer en meer eenvoudige strategieën om de responders op ICS te identificeren: voorgeschiedenis van astma, atopie, positieve BT, bronchiale hyperrespons, hoge FeNO, eosinofilie in sputum. Waarschijnlijk is geen enkel middel 100% gevoelig of specifiek, maar de integratie van al deze middelen of van verscheidene ervan in het klinisch oordeel zou een veel beter voorschrijven van deze geneesmiddelen mogelijk maken, die een onvervangbare hulp zijn bij de behandeling van degenen die reageren of een vijand kunnen zijn voor degenen die dat niet zijn.

Op dit punt moeten wij eraan worden herinnerd waarom BT is verguisd als een test met prognostische waarde bij COPD. De meeste schuld ligt bij de studie gepubliceerd door Calverley et al.20 met gegevens uit de screening van de ISOLDE studie. De eindconclusie, nadat de patiënten gedurende 2 maanden 3 BT hadden ondergaan, was dat de classificatie van de patiënten als positief of negatief door BT niet betrouwbaar was. Maar als we naar de opzet kijken, zien we drie kritieke punten: (a) de patiënten met een omkeerbaarheid van meer dan 10% in de eerste BT werden uitgesloten, wat betekent dat de meest omkeerbare patiënten werden uitgesloten en dat de resultaten bijgevolg niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar alle COPD-gevallen; (b) de 3 BT werden uitgevoerd met verschillende protocollen, zodat het niet zo vreemd zou moeten zijn om verschillende resultaten te vinden; en (c) de meerderheid van de patiënten vertoonde een omkeerbaarheid dicht bij de cut-point (+12%), zodat de variabiliteit van de meting zelf kan betekenen dat de ene dag de test positief is (bijv.bv. +12,2%) en de volgende dag negatief (bv. +11,8%), wat geenszins impliceert dat de omkeerbaarheid klinisch is veranderd. Wat deze studie aangeeft is dat we een continue variabele (omkeerbaarheid) niet als een categorische variabele (positief of negatief) moeten gebruiken. Wat belangrijk is, is de grootte ervan. In feite toont een recente studie een uitstekende correlatie aan tussen de respons op BT en de toename in FEV1 na 3 maanden behandeling met een ICS plus een LABA.21

Hoe hebben we deze situatie bereikt? Door valse oversimplificatie. We zijn van de “blauwe bloater”, “roze puffer”, rokersbronchiolitis, astmatische bronchitis, bronchiëctasieën bij rokers, enz. naar het unitaire concept van COPD als post-bronchodilatator FEV1/FVC22 gegaan en hebben gezien hoe de COPD ontwikkeld door sommige jonge astmapatiënten sterk verschilde van de COPD ontwikkeld door de niet-astmapatiënten. De eerste groep had een grotere bronchiale hyperrespons, grotere concentraties van immunoglobuline E, een grotere frequentie van positieve BT en werd geassocieerd met meer allergische rhinitis en piepende ademhaling. Het is wat later gedefinieerd werd als het overlappingssyndroom tussen astma en COPD7,23 bij patiënten met een FEV1/FVCI na bronchodilatator als de astmacomponent prominent is, kan een vroegere introductie van ICS gerechtvaardigd zijn”.24 Het concept van COPD als een ziekte die resistent is tegen ICS heeft ons geleid tot het foutieve concept van het gebruik van de grootst mogelijke dosis. Resistentie tegen corticosteroïden is geen probleem van dosis maar van type ontsteking en in feite zijn er geen studies die betere klinische resultaten aantonen met hogere doses ICS. De resultaten van de in de VS uitgevoerde studies met FLU in een dosis van 250 mg/12u (de door de Food and Drug Administration aanvaarde dosering voor de behandeling van COPD in de VS)25 zijn volkomen gelijkwaardig aan de resultaten van Europese studies met FLU in een dosis van 500 mg/12u.26 Bovendien werd in een recente systematische review geen verband gevonden tussen de bescheiden klinische voordelen van ICS bij COPD (zoals gedefinieerd door de auteurs) en de ernst van de obstructie.27

Het is dus tijd om het paradigma te veranderen van het huidige “ICS in hoge doses voor alle COPD-patiënten met FEV1-overlap), ongeacht hun FEV1”. Dit betekent een verschuiving van een indicatie op basis van ernst naar een indicatie op basis van fenotype.28-31 Het is duidelijk dat dit een extra inspanning van de specialist zal vergen, maar het zal ongetwijfeld de moeite waard zijn voor onze patiënten.

Ten slotte, voor de liefhebbers van geneeskunde gebaseerd op bewijs, herinner ik aan de resultaten van een gerandomiseerde klinische proef die de resultaten van de behandeling met ICS bij patiënten met COPD vergeleek, naargelang de behandeling vereist was volgens de richtlijnen (die van de British Thoracic Society, in feite dezelfde als GOLD) of volgens het eosinofiele ontstekingsprofiel in geïnduceerd sputum (alleen ICS toedienen aan die patiënten met een hoge concentratie eosinofielen). Aan het einde van een jaar follow-up hadden de patiënten die werden behandeld met ICS afhankelijk van hun concentratie eosinofielen aanzienlijk minder exacerbaties en ziekenhuisopnames dan de patiënten die strikt volgens de richtlijnen werden behandeld.32 De gegevens spreken voor zich: behandeling op basis van het fenotype wint het ruimschoots van behandeling op basis van de ernst van de aandoening. De enige optie die ons rest is de richtlijnen te wijzigen. Laten we hopen dat het licht van de rede en wetenschappelijk bewijs onze leiders leidt bij het samenstellen van de nieuwe richtlijnen voor COPD-behandeling.