Tot nu toe werden overgevoeligheidsreacties van het onmiddellijke type op heparines zeer zelden gepubliceerd. In de literatuur vonden wij 9 gedocumenteerde gevallen van overgevoeligheidsreacties van het onmiddellijke type voor heparines (Tabel 3). Helaas werd slechts in 5 van deze gevallen een afdoende allergologisch onderzoek uitgevoerd dat wees op IgE-gemedieerde allergische overgevoeligheid.
Het allergologisch onderzoek van overgevoeligheidsreacties van het onmiddellijke type op heparines berust op huidprik- en intradermale heparinetests met aflezing na 15 tot 20 minuten. De specificiteit van heparine huidtests lijkt hoog te zijn als duidelijk niet-irriterende heparineconcentraties werden gebruikt, terwijl de gevoeligheid van deze testprocedure grotendeels onbekend is. In het algemeen geldt dat lagere heparineconcentraties (d.w.z. hogere verdunningen) de specificiteit verhogen maar de gevoeligheid van de test kunnen verlagen. Daarom wordt aanbevolen om als eerste screeningsconcentratie voor heparineovergevoeligheid de onverdunde therapeutische heparineoplossingen te gebruiken voor respectievelijk priktesten en een 1:10 verdunning voor intradermale testen.
Bij gebruik van deze benadering, d.w.z. onverdunde therapeutische heparineconcentraties voor priktesten en een 1:10 verdunning voor intradermale testen, kunnen in maximaal 10% van de gevallen reacties van het onmiddellijke type worden waargenomen. Deze reacties mogen niet naïef worden geïnterpreteerd als bewijs van een IgE-gemedieerde allergie, omdat zij kunnen worden veroorzaakt door een aspecifieke, door heparine geïnduceerde vrijmaking van histamine. Deze fout-positieve reacties moeten worden onderscheiden van uiterst zeldzame allergische reacties van het onmiddellijke type door uitgebreidere huidtests met gebruikmaking van een verdere reeks verdunningen (1:100, 1:1.000, 1:10.000). Bij echte allergische reacties zouden deze lagere concentraties nog steeds positieve resultaten moeten opleveren.
Volgens de gepresenteerde patiënt waren de resultaten van de priktest positief tot een 1:10.000 verdunning van enoxaparine, wat wijst op IgE-gemedieerde allergie. Het enoxaparine-preparaat dat voor de huidtests werd gebruikt, bestond uit enoxaparine en aqua zonder verdere toevoegingen. Verder sloot de waargenomen kruisreactiviteit in een panel van geteste heparinepreparaten van verschillende fabrikanten een oorzakelijke rol van contaminanten of conserveringsmiddelen die aan sommige producten waren toegevoegd, zoals natriummetabisulfiet, benzylalcohol of chloorkresol, uit. De BAT werd voorgesteld als een aanvullende methode voor de in-vitro diagnose van heparine-allergie. Maar tot nu toe konden de resultaten van deze auteurs niet worden bevestigd door verder gepubliceerde gegevens. Bovendien zijn wij en andere groepen met ervaring op het gebied van heparine-allergie er herhaaldelijk niet in geslaagd om heparinesensibilisatie door BAT te detecteren.
Harr et al. diagnosticeerden IgE-gemedieerde allergie voor s.c. geïnjecteerde dalteparine door positieve huidprik- en intradermale tests bij een patiënt met gegeneraliseerde urticaria die gepaard ging met misselijkheid en milde dyspneu. Verrassend was dat huidtest-negatieve UFH werd getolereerd in een i.v. challenge test. Van Zuuren maakte melding van een patiënt met lokale urticariële reacties op de injectieplaatsen van nadroparine, eenmaal gevolgd door gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem en collaps. Zij meldden kruisreactiviteit met huidtestnegatief enoxaparine omdat zich bij een subcutane challenge test gegeneraliseerde urticaria ontwikkelde. Berkun en collega’s verwezen naar een patiënt met door heparine geïnduceerde recidiverende anafylaxie tijdens hemodialyse met hypotensie en bewustzijnsverlies, bevestigd door positieve intradermale huidtesten met UFH en LMWH’s. Een uur na een door heparine geïnduceerde anafylactische episode werd een verhoogde serum tryptase spiegel gemeten door enzyme-linked immunosorbent assay die binnen 24 uur weer normaal was. Vroeger werd allergische anafylaxie voor heparinepreparaten toegeschreven aan eiwitverontreinigingen van dierlijke oorsprong tijdens suboptimale productieprocessen, namelijk met varkensdarm-afgeleide heparinepreparaten.
Niet-allergische heparine-geassocieerde anafylaxie kan worden veroorzaakt door directe histamine-afgifte uit mestcellen en basofielen door niet-specifieke binding van verontreinigingen of indirect door complement/kinine-activatie. In 2008 konden oversulfaat van chondroïtinesulfaat en dermatansulfaat worden aangetoond als contaminanten van heparine in een reeks patiënten met anafylactische reacties. Oversulfated chondroïtinesulfaat activeert het kallikreïne-kininesysteem met generatie van bradykinine en activering van de krachtige anafylatoxines C3a en C5a, beide leidend tot anafylaxiesymptomen.
In geval van therapeutische noodzaak tot onmiddellijke antistolling bij onze patiënt is strikte vermijding van alle heparines verplicht. Als alternatief zou hij hirudines of directe trombineremmers kunnen krijgen, die beide een compleet andere moleculaire structuur hebben dan de heparine-polysacchariden. Argatroban als een competitieve remmer van trombine is een kleine molecule met een moleculair gewicht van 500 kDa. Het wordt toegediend als continue i.v. infusie, wat resulteert in een plasmahalfwaardetijd van 45 minuten, die kan worden gecontroleerd aan de hand van de tromboplastinetijd. Het is toegelaten voor de behandeling en preventie van trombose in verband met HIT en voor antistolling tijdens percutane coronaire interventies wanneer heparine gecontra-indiceerd is. Dabigatran is een oraal in te nemen directe trombineremmer die is goedgekeurd voor de profylaxe van diepe veneuze trombose na totale heup- en knieartroplastie. Onlangs werd de goedkeuring uitgebreid voor de preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren.
Hier rapporteerden wij een uiterst zeldzaam geval van heparine-geïnduceerde anafylaxie verzekerd door huidpriktesten tot indrukwekkend zeer hoge heparineverdunningen. Bovendien werd een vrij brede kruisreactiviteit tussen de beschikbare polysaccharide-anticoagulantia, zoals UFH, LMWH’s en heparinoïden, waargenomen. In een dergelijke situatie onder hirudines zijn de onlangs goedgekeurde directe trombineremmers argatroban of dagibatran potentiële alternatieven vanwege hun volledig verschillende chemische structuur.
Deze publicatie werd gefinancierd door de Duitse Onderzoeksstichting (DFG) en de Universiteit van Wuerzburg in het financieringsprogramma Open Access Publishing.
Geef een antwoord