Algemene toxiciteitsstudies

Inleiding

Toxiciteitsstudies onderzoeken het veiligheidsprofiel van de kandidaat-verbinding. Zij verschaffen ook belangrijke informatie over de absorptie, de distributie, het metabolisme en de excretie (ADME) van de verbinding in het lichaam. Een kandidaat-verbinding moet in veel verschillende soorten niet-klinische toxiciteitsstudies worden beoordeeld voordat het aan de eerste vrijwilliger kan worden toegediend; daarna zijn nog meer toxiciteitsstudies vereist voordat het geneesmiddel een vergunning krijgt om in de handel te worden gebracht. In het volgende artikel wordt nader ingegaan op de verschillende soorten toxicologisch onderzoek die in een niet-klinisch programma moeten worden opgenomen.

Gedurende het gehele ontwikkelingsproces en na het tijdstip van de vergunning voor het in de handel brengen wordt nog steeds meer vertrouwd op gegevens uit onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit en carcinogeniteit dan op klinische gegevens.

Typen toxicologisch onderzoek

Tijdens niet-klinisch onderzoek moeten de volgende soorten toxicologisch onderzoek worden uitgevoerd:

• Systemisch toxicologisch onderzoek
  • Enkele-dosis-onderzoeken
  • Herhaalde-dosisstudies
• Studies naar voortplantingstoxicologie
  • Fertiliteitsstudies bij mannen
  • Studies naar voortplantingstoxicologie en ontwikkelingstoxicologie bij vrouwen
• Lokale toxicologische studies
• Hypersensitiviteitsstudies
• Genotoxiciteitsstudies
• Carcinogeniteitsstudies

Deze worden achtereenvolgens in de onderstaande paragrafen toegelicht.

Systemische toxiciteitsstudies

Systemische toxiciteitsstudies onderzoeken het toxiciteitsprofiel van de kandidaat-verbinding in alle weefsels en organen van het dier. Systemisch toxicologisch onderzoek kan zowel onderzoek bij eenmalige toediening als onderzoek bij herhaalde toediening zijn.

Reproductietoxiciteitsonderzoek

Reproductietoxiciteitsonderzoek onderzoekt het effect van de kandidaat-verbinding op het vermogen om zich normaal voort te planten en te ontwikkelen. Deze studies moeten worden uitgevoerd zoals geschikt is voor de populatie die aan de kandidaat-verbinding zal worden blootgesteld, en overeenkomstig de volgende overwegingen:

• Mannen kunnen in klinische proeven van fase I en II worden opgenomen voordat het onderzoek naar de mannelijke fertiliteit is uitgevoerd, aangezien een evaluatie van de mannelijke voortplantingsorganen wordt uitgevoerd in de studies naar de toxiciteit bij herhaalde toediening, hoewel deze studies indien mogelijk vroeg in het proces moeten plaatsvinden. In elk geval moet een onderzoek naar de mannelijke fertiliteit worden voltooid voordat wordt begonnen met grootschalig of langdurig klinisch onderzoek (bijvoorbeeld fase III-onderzoek).
• Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (bijvoorbeeld permanent gesteriliseerde of postmenopauzale vrouwen), kunnen worden opgenomen in klinisch onderzoek zonder onderzoek naar de reproductietoxiciteit, indien het relevante onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening (waarin een evaluatie van de vrouwelijke voortplantingsorganen is opgenomen) is uitgevoerd.
• Als vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden geïdentificeerd als een potentiële gebruikerspopulatie van het geneesmiddel, moeten reproductietoxiciteitsstudies zo vroeg mogelijk worden uitgevoerd.

Lokale tolerantiestudies

Lokale tolerantiestudies onderzoeken het effect van de verbinding op de huid of de ogen. Deze lokale toxiciteitsstudies maken gewoonlijk deel uit van de algemene toxiciteitsstudies. Ter ondersteuning van beperkte toediening bij de mens via niet-therapeutische routes, bv. een eenmalige intraveneuze dosis ter bepaling van de absolute biologische beschikbaarheid, volstaat gewoonlijk een onderzoek naar lokale tolerantie bij een enkele soort.

Genotoxiciteitsonderzoek

Genotoxiciteitsonderzoek onderzoekt het effect van de kandidaat-verbinding op de chromosomen en genen, en is gewoonlijk nodig ter ondersteuning van de veiligheid bij de mens. Beoordeling van genmutatie wordt voldoende geacht om alle klinische proeven met eenmalige doses te ondersteunen. Voor klinische proeven met meervoudige doses is een aanvullende beoordeling van chromosoombeschadiging in zoogdiersystemen nodig en moet een volledige reeks genotoxiciteitstests worden uitgevoerd voordat met fase II van de klinische proeven wordt begonnen. Indien bij genotoxiciteitstests positieve bevindingen worden waargenomen, moet de noodzaak van aanvullende tests worden overwogen.

Carcinogeniteitsstudies

Carcinogeniteitsstudies beoordelen het effect dat de kandidaat-verbinding heeft op het ontstaan van kanker. Carcinogeniteitsstudies worden in het algemeen uitgevoerd ter ondersteuning van het in de handel brengen van een nieuw geneesmiddel. Als er echter significante reden tot bezorgdheid is, moeten carcinogeniteitsstudies worden uitgevoerd om de veiligheid binnen klinische proeven te versterken. In dat geval kan een klinische proef van langere duur met frequente monitoring worden uitgevoerd. In het algemeen kunnen voor geneesmiddelen die voor ernstige ziekten bij volwassenen of kinderen zijn geïndiceerd, de carcinogeniteitsonderzoeken na de goedkeuring worden afgesloten, ervan uitgaande dat de vroege toegang tot de geneesmiddelen voor de patiënten zwaarder weegt dan het mogelijke risico, hoewel hoe vroeger deze onderzoeken kunnen worden voltooid, hoe beter.

Bijlagen