Abstract
Adderall (dextroamfetamine/amfetamine) is een veel voorgeschreven geneesmiddel voor de behandeling van attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) en wordt als veilig beschouwd met de nodige voorzorgsmaatregelen. Gebruik van voorgeschreven Adderall zonder intentie tot overdosering als oorzaak van acute leverschade is uiterst zeldzaam, en voor zover wij weten zijn er geen gevallen gemeld in de Engelse literatuur. Amfetamine is een ingrediënt van recreatieve drugs zoals Ecstacy en staat erom bekend dat het hepatotoxiciteit kan veroorzaken. Wij beschrijven hier het geval van een 55-jarige vrouw die acuut leverfalen ontwikkelde tijdens de behandeling van ADHD met Adderall. Ze kwam op de spoedeisende hulp met verergerende buikpijn, malaise en geelzucht, waardoor ziekenhuisopname noodzakelijk was. Ze had in het verleden een gedeeltelijke leverresectie ondergaan als gevolg van metastasen van darmkanker, die op het moment van de presentatie in remissie was. Ze herstelde na intensieve controle en conservatieve behandeling. Adderall moet voorzichtig worden gebruikt bij personen met onderliggende leveraandoeningen.
1. Inleiding
Acute hepatitis kan het gevolg zijn van een grote verscheidenheid van oorzaken, waaronder virale en toxine geïnduceerde letsels de meest voorkomende zijn. Toxine-geïnduceerde leverschade draagt bij tot 30% van de acute leverschade. Overdosering van acetaminophen is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen en is goed voor 39% van de gevallen in de Verenigde Staten. Amfetaminen en hun derivaten behoren tot de zeldzaamste oorzaken van idiosyncratische drugsreacties, die in 13% van alle gevallen de vermoedelijke oorzaak zijn. Amfetamine en ecstasy (MDMA) blijven populaire recreatieve drugs in de westerse wereld, maar komen minder vaak voor in de Verenigde Staten. In Spanje is het de tweede meest voorkomende oorzaak van acute hepatitis bij patiënten jonger dan 25 jaar, met virale hepatitis als de meest voorkomende oorzaak . De presentatie kan variëren van subklinische verhoging van leverenzymen tot fulminant leverfalen dat een orthotope levertransplantatie vereist. Het is uiterst zeldzaam om levertoxiciteit te ontwikkelen bij voorgeschreven doses. Voor zover wij weten, is er slechts één geval gemeld in de Verenigde Staten bij een 14-jarige jongen. Wij rapporteren hier het eerste geval van Adderall geïnduceerde acute leverschade bij een 55-jarige vrouw.
Toestemming van Institutional Review Board werd verkregen voor het indienen van het case report.
2. Case Report
Een 55-jarige vrouw presenteerde zich aan het Washington Hospital Center met drie dagen geschiedenis van malaise, anorexia, misselijkheid, braken, geelzucht, intense pruritus, en pijn in de bovenbuik. Ze ontkende koorts, rillingen, gewichtsverlies en diarree. Ze ontkende ook alcoholmisbruik, illegaal drugsgebruik en het gebruik van kruidensupplementen. Haar medische voorgeschiedenis bestond uit hypertensie, hypothyreoïdie, Roux-En-Y Gastric bypass, ADHD, en colorectale kanker. Patiënte werd gediagnosticeerd met stadium IV (T3, M1, N1) maligne neoplasma van het colon ascendens in 2002 waarvoor zij een rechter hemicolectomie onderging. Zij had een gedeeltelijke leverresectie (segmenten 4 en 7) in 2005 secundair aan levermetastase van colonkanker. Haar darmkanker was in remissie op het moment van de presentatie. Ze gebruikte Adderall 30 mg tweemaal per dag gedurende ongeveer elf maanden. Patiënte nam zelf tweemaal de aanbevolen dosis (vanwege verergering van ADHD) gedurende 5 dagen voordat zij zich in het ziekenhuis meldde. Haar andere medicatie omvatte aspirine 81 mg, carvedilol 12,5 mg, en synthroid 50 mcg. De familiegeschiedenis was negatief voor chronische leverziekte, waaronder de ziekte van Wilson, α-1-antitrypsinedeficiëntie, en auto-immune hepatitis.
Patiënte bleef hemodynamisch stabiel gedurende de eerste 24 uur. Haar hepatocellulair letsel werd bevestigd met biochemische markers. Aanvullend onderzoek omvatte serologische testen op cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, en hepatitis A, B, en C virussen; resultaten van alle serologieën waren negatief voor huidige of vroegere infectie. Haar toestand verslechterde door verslechtering van de encefalopathie, verslechtering van leverenzymen, en acute nierschade op de tweede dag. Verdere evaluatie omvatte ook het testen van haar niveaus van acetaminophen, ceruloplasmine, α-1-antitrypsine niveau, antinucleaire antilichaam, anti-lever/nier microsomale antilichaam, anti-spier antilichaam, amylase, en lipase. Beeldvorming van de lever en het biliaire systeem was onopvallend. Bewijzen van hepatocellulair en biliair letsel werden getoond in haar lever-panel resultaten. In Figuren 1(a) en 1(b) was het bilirubine gehalte van de patiënt verhoogd, het serum albumine gehalte was laag, en de protrombine tijd was verhoogd. Na 72 uur opname verbeterde de encefalopathie van de patiënt met lactulose, de leverenzymen begonnen te dalen en het stollingsprofiel normaliseerde. De nierfunctie verbeterde ook met agressieve intraveneuze hydratatie. Gezien de opmerkelijke verbetering in haar algemene gezondheidstoestand, werd een leverbiopsie op dat moment uitgesteld. De patiënte werd op de zevende ziekenhuisdag ontslagen en bleef het goed doen bij de follow-up in de kliniek een week na ontslag. Bij de 3-maanden follow-up waren haar aminotransferasewaarden AST van 25 U/L en ALT van 22 U/L (normaal <40 U/L volgens de laboratoriumstandaard).
(a)
(b)
(a)
(b)
Biochemische markers van hepatocellulair letsel.
We kwamen tot de diagnose van door Adderall veroorzaakte acute leverschade na een uitgebreide evaluatie op virale, metabole en auto-immuunaandoeningen die geen oorzaak voor hepatitis bij deze patiënte aan het licht brachten. Haar klinische presentatie, met symptomen die opkwamen na toediening van het medicijn en het verdwijnen van de symptomen kort na het stoppen van het medicijn, leidde tot onze conclusie dat de hepatitis het gevolg was van een reactie op Adderall. Volgens de schaal van Naranjo is het waarschijnlijk (score = 5) dat dit geval van acuut leverfalen het gevolg was van een bijwerking van het geneesmiddel. We pasten ook de aangepaste CIOMS-criteria (Council for International Organizations of Medical Sciences) toe op onze casus om geneesmiddelgerelateerde hepatotoxiciteit vast te stellen. De CIOMS-criteria omvatten een rechallenge met de verdachte medicatie, wat wij niet ethisch achtten. Een waarschijnlijke score (score = 6) werd echter ook bereikt zonder de mogelijke punten voor een rechallenge.
3. Discussie
Onze casus is het eerste geval in de medische literatuur waarbij een enorme verhoging van transaminasen is opgetreden als gevolg van amfetaminevergiftiging. Verschillende mechanismen van amfetamine en zijn derivaten die leverschade veroorzaken, zijn in de literatuur vermeld. Gebrek aan cytochroom P450-oxidase CYP2D6 bij 5%-9% van de Kaukasiërs leidt tot accumulatie van methoxyamfetamine en hydroxyamfetamine, wat hepatocytschade veroorzaakt. Er wordt verondersteld dat immuungemedieerde mechanismen een rol spelen bij door amfetamine veroorzaakte leverschade. Hyperthermie geïnduceerde hepatocytaire oxidatieve schade door lipide peroxidatie blijft een belangrijke etiologische mogelijkheid. Aangezien amfetamine een soortgelijke werking heeft als cocaïne , ischemisch letsel geïmpliceerd , maar er was geen bewijs van in rattenmodellen . Door cocaïne veroorzaakte hepatotoxiciteit kan leiden tot zonale en periportale coagulatieve necrose met zowel macrovesiculaire als microvesiculaire vetveranderingen in resterende hepatocyten. Door amfetamine veroorzaakte hepatotoxiciteit kan zich op histologisch niveau op verschillende manieren uiten als microvesiculaire vetverandering, kleine foci van celnecrose of massale levernecrose. Er zijn geen aanwijzingen voor hemodynamische veranderingen in de bloedstroom door de lever bij amfetamine- of ecstasyintoxicatie. Aangezien amfetaminen de zeldzame oorzaak van acuut leverletsel zijn, moeten artsen eerst gangbare etiologie van acuut leverfalen uitsluiten, waaronder overdosis acetaminophen, virale hepatitis, auto-immuunoorzaken, de ziekte van Wilson, hemochromatose, en portale en leverveneuze trombose. Het inname-presentatie-interval en de korte halfwaardetijd van het geneesmiddel leiden vaak tot een negatief resultaat in bloed of urine. Het is van cruciaal belang om de seriële protrombinetijdschattingen, serumbilirubine, transaminasen en albuminespiegels te controleren. Leverbiopsie moet worden overwogen als er twijfel bestaat over de omvang van de leverschade of de etiologie (moet worden uitgevoerd via transjugulaire weg als de PT aanzienlijk is verlengd). Nauwkeurige klinische beoordeling van de nierfunctie en adequate hydratatie zijn eveneens noodzakelijk. Hyperthermie moet agressief worden behandeld. Door geneesmiddelen veroorzaakte acute leverinsufficiëntie wordt geacht slechtere klinische resultaten te hebben. Patiënten moeten op individuele basis in aanmerking komen voor een spoedlevertransplantatie als de conservatieve maatregelen falen. Gegevens over de overlevingskans na levertransplantatie bij door amfetamine geïnduceerd fulminant leverfalen zijn echter beperkt.
4. Conclusie
Hoewel er enkele gevallen van door ecstasy en amfetamine geïnduceerd acuut leverletsel in de medische literatuur zijn gemeld, is er geen geval van door Adderall geïnduceerd acuut leverletsel gerapporteerd. Bij onze patiënt kan de leverresectie hebben geleid tot een verminderde functionele reserve, die op zijn beurt kan hebben geleid tot een door Adderall veroorzaakt leverletsel. Nauwgezette ondersteunende zorg was van cruciaal belang voor onze patiënt met een gecompromitteerde leverfunctie. Artsen moeten alert zijn op mogelijke leverschade bij gebruik van Adderall, vooral in een soortgelijke setting.
Conflict of Interests
De auteurs van deze publicatie maken geen belangenconflicten bekend die relevant zijn voor deze inzending.
Geef een antwoord