Acute myeloïde leukemie (AML) – Classificatie en overlevingskansen

Afbeelding: “Myeloblasten met Auer-staven gezien in Acute Myeloïde Leukemie (AML).” door Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licentie: CC BY-SA 3.0

Definitie

Wat is Acute Myeloïde Leukemie?

Acute myeloïde leukemie is een kwaadaardige ziekte die wordt veroorzaakt door transformatie van de stamcellen die in het beenmerg aanwezig zijn. De ziekte wordt gekenmerkt door de ontwikkelingsstilstand van kwaadaardige cellen in hun primitief stadium.

Epidemiologie en Etiologie

Hogere prevalentie van AML bij mannen

Acute myeloïde leukemie komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en treft gewoonlijk personen boven de leeftijd van 65 jaar.

Risicofactoren bij de ontwikkeling van AML

• Hereditaire oorzaken
• Trisomie 21 (syndroom van Down)
• Defectief DNA-herstel (Bloom-syndroom, Fanconi-anemie, ataxia-telangiectasia)
• Myeloproliferatieve syndromen (polycythemia vera, essentiële trombocytose)
• Blootstelling aan ioniserende straling (nucleaire fall-out) met een extreem hoge stralingsdosis
• Blootstelling aan chemische stoffen zoals benzeen, vaak gebruikt in de chemische industrie
• Geneesmiddelen (chemotherapiemiddelen zijn de voornaamste oorzaak van door geneesmiddelen veroorzaakte AML)
• Alkylaatvormer (busulfan)
• Topoisomeraseremmers

Presentatie van leukemie op basis van leeftijd

De presenterende factoren omvatten:

• Leeftijd 40-60 jaar: myeloïde leukemie (AML en chronische myeloïde leukemie (CML))
• Leeftijd 0-14 jaar: acute lymfocytaire leukemie
• Leeftijd 60 jaar en ouder: chronische lymfocytaire leukemie

Classificatie

De FAB en WHO-classificaties

AML wordt geclassificeerd volgens de volgende normen:

• Frans-Amerikaanse-Britse (FAB) classificatie
• Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) classificatie

WHO-classificatie

• AML met recidiverende genetische afwijkingen
• AML met t(8;21)(q22;q22)
• AML met inv(16)(p13q22) of t(16;16)(p13;q22)
• Acute promyelocytische leukemie met t(15;17)(q22;q12)
• AML met t(9;11)(p22;q23)
• AML met t(6;9)(p23;q34)
• AML met inv(3)(q21q26.2) of t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megakaryoblastisch) met t(1;22)(p13;q13)
• AML met gemuteerd NPM1
• AML met gemuteerd CEBPA
• AML met myelodysplasie-gerelateerde kenmerken
• Therapie-gerelateerde AML en MDS
• AML met minimale differentiatie
• AML zonder maturatie
• AML met maturatie
• Acute myelomonocytische leukemie
• Acute monoblastaire/acute monocytische leukemie
• Acute erytroïde leukemie (erytroïde/myeloïde en zuivere erytroleukemie-varianten)
• Acute megakaryoblastaire leukemie
• Acute basofiele leukemie
• Acute panmyelose met myelofibrose
• Myeloïd sarcoom
• Myeloïd proliferaties gerelateerd aan Down syndroom
• Transientele abnormale myelopoëse
• Myeloïd leukemie in verband met het syndroom van Down
• Blastische plasmacytoïde dendritische celneoplasma

Pathofysiologie

AML op cellulair niveau

Acute myeloïde leukemie ontstaat uit de stamcellen van het hematopoëtisch systeem, die aanleiding geven tot monoclonale woekering en de normale beenmergcellen vervangen.

In de vroegere stadia van AML is er sprake van een ontwikkelingsblokkade van de myeloïde cellen; bij CML treedt deze blokkade in een later stadium op. Deze onrijpe myeloïde cellen (blastcellen) zijn aanwezig in het beenmerg en komen in de perifere circulatie terecht. Een minimum van 20% blastcellen is vereist om de diagnose AML te stellen. Deze blastcellen kunnen het volledige beenmerg vullen en kunnen leiden tot droge tap en myelofibrose.

Pathogenese

Chromosomale mutaties kunnen ook leiden tot de ontwikkeling van AML. Translocatie van t(15:17 ) veroorzaakt acute promyelocytische leukemie. Dit resulteert in een fusie van de retinoïnezuurreceptor op chromosoom 17 met een PML-gen op chromosoom 15. Het fusieproduct blokkeert de rijping in het promyelocytaire stadium, wat resulteert in acute promyelocytaire leukemie. Toediening van retinoïnezuur bij acute promyelocytische leukemie kan deze blokkade opheffen en kan worden gebruikt bij de behandeling.

Pathognomonic

Intracytoplasmatische staafjes worden gezien in de myeloblasten. Zij hebben de volgende kenmerken:

• Samengesteld uit abnormale lysosomen
• Bevat met Sudan Black b-kleuring
• Myeloperoxidase positief

Histochemie

Myeloperoxidase positiviteit duidt op de aanwezigheid van granulocyte differentiatie. Auer staafjes zijn typisch positief voor myeloperoxidase. Positiviteit voor aspecifieke esterase wijst op de aanwezigheid van monocytendifferentiatie.

Immunochemie

Dit wijst op de aanwezigheid van myeloïde differentiatiemerkers CD13, CD14, CD15, en CD64.

Klinisch onderzoek en symptomen

Hoe herkent u AML

Bij lichamelijk onderzoek van AML wordt een verhoogde bloeduitstorting uit de intraveneuze lijn en ecchymose gevonden. Deze bevinding wijst op de aanwezigheid van gedissemineerde intravasculaire stolling, waarbij er een verbruik is van alle stollingsfactoren die nodig zijn voor het stoppen van bloedingen. De aanwezigheid van papilledema, netvliesinfiltraten en hersenzenuwverlamming wijst op de aanwezigheid van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. Monocytaire leukemie presenteert zich meestal met hypertrofie van het tandvlees en vorming van huidknobbels. De aanwezigheid van rugpijn wijst op sarcomateuze veranderingen in de wervelkolom.

Pancytopenie

Pancytopenie is de belangrijkste oorzaak van de meeste AML-symptomen, waaronder algemene zwakte en toegenomen infecties en episoden van bloedingen, vooral uit het tandvlees en epistaxis. Verhoogde vermoeidheid en zwakte worden toegeschreven aan anemie en gaan gewoonlijk vooraf aan AML. Botpijn bij AML is te wijten aan de expansie van de medullaire holte in zowel de bovenste als de onderste extremiteiten.

Koorts

Koorts moet grondig worden geëvalueerd omdat het meestal te wijten is aan neutropenie. Behandeling met breedspectrum empirische antibiotica is gerechtvaardigd, vooral als het aantal neutrofielen < 1.000 is.

Huid

Verschijnselen in de huid zijn onder meer de aanwezigheid van petechiën ecchymose als gevolg van trombocytopenie en bleekheid als gevolg van anemie. Deze kunnen leiden tot leukocytoclastische vasculitis.

Ogen

Pale conjunctiva als gevolg van de aanwezigheid van anemie en fundusonderzoek wijst op de aanwezigheid van bloedingen.

Centraal zenuwstelsel

Klachten van hoofdpijn en nervus cranialis palsies wijzen op betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (CZS); acute monocytaire en myelomonocytaire leukemie hebben een grotere predispositie voor de ontwikkeling van CZS manifestaties. Markante verhogingen van LDH worden ook gezien bij betrokkenheid van het CZS.

Oropharynx

Monocytische subtypes vertonen typisch de aanwezigheid van gingivale hypertrofie.

Organomegalie

Lymfadenopathie komt zelden voor bij AML. Zij wordt gekenmerkt door de afwezigheid van hepatomegalie en splenomegalie. Hun betrokkenheid suggereert het ontstaan van AML als gevolg van een complicatie van een reeds bestaande myeloproliferatieve aandoening. Dit kan het gevolg zijn van de ontwikkeling van blastencrisis bij acute lymfoïde leukemie.

Gewrichtspijn

Gewrichtspijn treedt op door de aanwezigheid van verhoogde afzetting van urinezuur in de gewrichten, wat jicht tot gevolg heeft. Er is ook een mogelijkheid van gewrichtssynoviale infiltratie door de neoplastische cellen, met gewrichtspijn tot gevolg.

Diagnose

Labresultaten

Laboratoriumbevindingen omvatten het volgende:

• WBC-telling variërend van 10.000 cellen/mm3 tot 100.000 cellen/mm3 samen met de aanwezigheid van blastcellen
• Anemie: meestal normocytisch of macrocytair in aanwezigheid van een foliumzuurtekort
• Thrombocytopenie
• Beenmergbevindingen tonen de aanwezigheid van blastcellen. Een bevinding van dry tap wijst op uitgebreide fibrose of hypercellulair beenmerg.

De diagnose AML kan worden gesteld door het aantreffen van leukemische blastcellen in het perifere uitstrijkje. De definitieve diagnose is gebaseerd op de aanwezigheid van beenmergaspiratie en biopsie. Immunofenotypische, morfologische en cytogenetische studies zijn nodig voor de subclassificatie van AML en voor een nauwkeurige behandeling.

De volgende 2 criteria zijn nodig voor een nauwkeurige diagnose:

• Minimaal 20% blastcellen in het beenmergaspiraat of het perifere bloed. Uitzonderingen zijn t(8;21), t(15;17), en inv(16).
• Documentatie van de myeloïde oorsprong, die kan worden bevestigd door de aanwezigheid van het volgende:
  • Auer staafjes
  • MPO positiviteit
  • Myeloïde markers

Therapie

Mogelijke behandelingen

Remissie-inductietherapie omvat een initiële kuur van intensieve chemotherapie gericht op complete remissie van AML. Deze wordt gevolgd door post-inductie chemotherapie. Jongere volwassenen zullen betere overlevingskansen hebben dan oudere volwassenen. Oudere volwassenen hebben ook meer kans op complicaties bij de chemotherapie in vergelijking met hun jongere tegenhangers. Een beenmergtransplantatie wordt gebruikt in resistente gevallen en van geval tot geval.

Behandeling van jongere patiënten

Inductietherapieregimes voor AML omvatten de volgende:

• Regime 1: cytarabine plus daunorubicine.
  • Standaard 7+3-regime: toediening van cytarabine gedurende de eerste 7 dagen en daunorubicine gedurende de eerste 3 dagen (daunorubicine wordt na de eerste 3 dagen gestaakt). Met deze therapie wordt een remissie van 60%-80% bereikt met minimale toxiciteit.
• Regime 2: toediening van cytarabine plus idarubicine. Het doseringsschema voor cytarabine omvat een tweemaal daagse dosis gedurende 12 doses samen met idarubicine.

Idarubicine wordt onmiddellijk na idarubicine toegediend op de eerste 3 dagen. Dit schema bereikt een remissiepercentage van 90%, maar heeft een aanzienlijke toxiciteit. Cytarabine en idarubicine laten hogere remissiepercentages zien in vergelijking met cytarabine en daunorubicine.

Behandeling van oudere patiënten

Inductiechemotherapie wordt uitgevoerd met anthracycline en cytarabine; dit verschilt van andere chemotherapieregimes.

Post-inductiechemotherapie

Deze therapie is gebaseerd op cytogenetica en moleculaire genetica die voorafgaan aan de behandeling. Gunstige cytogenetica voor post-inductie chemotherapie zijn t(8:21) en inv(16). Voor patiënten met intermitterende cytogenetica omvat de behandeling chemotherapie of beenmergtransplantatie. De behandelingsopties worden van geval tot geval bekeken.

Hematopoëtische beenmergtransplantatie is de keuze van behandeling in refractaire gevallen. Controle tijdens de therapie geschiedt door regelmatige volledige bloedtellingen en nierfunctietests. Leverfunctietests worden wekelijks uitgevoerd. Voortdurende controle van urinezuur, calcium en fosfor is nodig tot deze weer normaal zijn.

Complicaties

Bloedingen en bloedarmoede

De meest voorkomende complicaties van AML zijn bloedarmoede, infecties en bloedingen. De aanwezigheid van neutropene enterocolitis, gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC), hyperleukocytose en tumorlysissyndroom worden beschouwd als medische noodsituaties.

Anemie

Anemie is voornamelijk normocytaire normochrome anemie, die typisch toeneemt bij inductiechemotherapie. Het moet worden beheerd met recidiverende bloedtransfusies.

Infectie

De aanwezigheid van neutropenie predisponeert patiënten voor recidiverende infecties, die kunnen worden beheerd met breedspectrumantibiotica.

Bloedingen

Bloedingen zijn aanwezig als gevolg van verlaagde trombocytenaantallen of van DIC. Gedissemineerde intravasculaire stolling wordt voornamelijk gezien bij acute promyelocytische leukemie (M3). Het wordt gekenmerkt door een snelle depletie van stollingsfactoren en resulteert in verhoogde bloedingsepisoden. Behandeling met bloedplaatjestransfusies is geïndiceerd.

Hyperleukocytose

Hyperleukocytose wordt beschouwd als een medische noodsituatie en wordt aangegeven door de aanwezigheid van een verhoogd totaal WBC aantal > 50 x109/L. Het vertoont symptomen van ademhalings- en neurologische distress.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom wordt beschouwd als een medische noodsituatie. Het presenteert zich met acuut nierfalen als gevolg van massale tumorlyse. Er komt een aanzienlijke hoeveelheid kalium, urinezuur en fosfaten vrij in de systemische circulatie. Deze blokkeren de niertubuli, wat resulteert in acuut anuraal nierfalen.

Er moeten minimaal 2 criteria aanwezig zijn om tumorlysissyndroom te diagnosticeren: verhoogde urinezuur-, kalium- en fosforspiegels; en verlaagde calciumspiegels (zoals aangegeven in de tabel). Deze kunnen worden voorkomen door profylactische hydratatie en alkalinisatie van de urine. Allopurinol en rasburicase kunnen worden gebruikt op basis van risicofactoren.

Neutropene enterocolitis moet worden overwogen wanneer de absolute neutropenie < 500/μL bedraagt. De diagnose wordt meestal gesteld na chemotherapie. De klinische presentatie bestaat uit buikpijn in het lage kwadrant die gepaard gaat met distensie. De behandeling bestaat uit het geven van ondersteunende maatregelen.

Prognose en overlevingskans

Hogere kansen voor jongere AML-patiënten

Factoren die een gunstige uitkomst bij AML voorspellen, zijn onder meer een jongere leeftijd bij presentatie zonder eerdere geschiedenis van chemotherapie of andere hematologische aandoeningen.

De volgende tabel bevat risicofactoren voor het resultaat bij volwassenen met AML: