Grupa farmacoterapeutică: Valsartan 80 mg capsule: Antagoniști ai angiotensinei II, simplu, cod ATC: C09CA03.

Valsartan este un antagonist al receptorilor de angiotensină II (Ang II), activ pe cale orală, puternic și specific. Acesta acționează selectiv asupra subtipului de receptor AT1, care este responsabil pentru acțiunile cunoscute ale angiotensinei II. Nivelurile plasmatice crescute de Ang II în urma blocării receptorului AT1 cu valsartan pot stimula receptorul AT2 deblocat, care pare să contrabalanseze efectul receptorului AT1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate agonistă parțială la receptorul AT1 și are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Nu se cunoaște faptul că Valsartanul se leagă sau blochează alți receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ACE (cunoscută și sub numele de kininaza II), care transformă Ang I în Ang II și degradează bradikinina. Deoarece nu există nici un efect asupra ACE și nici o potențare a bradikininei sau a substanței P, este puțin probabil ca antagoniștii angiotensinei II să fie asociați cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor al ECA, incidența tusei uscate a fost semnificativ (P < 0,05) mai mică la pacienții tratați cu valsartan decât la cei tratați cu un inhibitor al ECA (2,6 % față de 7,9 %, respectiv). Într-un studiu clinic la pacienții cu antecedente de tuse seacă în timpul tratamentului cu inhibitori ECA, 19,5 % dintre subiecții studiului care au primit valsartan și 19,0 % dintre cei care au primit un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5 % dintre cei tratați cu un inhibitor ECA (P < 0,05).

Hipertensiune arterială

Administrarea de valsartan la pacienții cu hipertensiune arterială are ca rezultat reducerea tensiunii arteriale fără a afecta frecvența pulsului.

La majoritatea pacienților, după administrarea unei doze orale unice, debutul activității antihipertensive are loc în decurs de 2 ore, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este obținută în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 de ore după administrarea dozei. În timpul administrării repetate, efectul antihipertensiv este prezent în mod substanțial în 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt atinse în 4 săptămâni și persistă în timpul tratamentului pe termen lung. În asociere cu hidroclorotiazidă, se obține o reducere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a valsartanului nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau alte evenimente clinice adverse.

La pacienții hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie, s-a demonstrat că valsartanul reduce excreția urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat reducerea excreției urinare de albumină (UAE) cu valsartan (80-160 mg/od) față de amlodipină (5-10 mg/od), la 332 de pacienți diabetici de tip 2 (vârsta medie: 58 ani; 265 bărbați) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µ g/min; amlodipină: 55.4 µ g/min), tensiune arterială normală sau ridicată și cu funcție renală păstrată (creatinină sanguină <120 µ mol/l). La 24 de săptămâni, EAU a fost redusă (p<0,001) cu 42% (-24,2 µ g/min; IC 95%: -40,4 până la -19,1) cu valsartan și cu aproximativ 3% (-1,7 µ g/min; IC 95%: -5,6 până la 14,9) cu amlodipină, în ciuda unor rate similare de reducere a tensiunii arteriale în ambele grupuri.

Studiul Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în continuare eficacitatea valsartanului în reducerea UAE la 391 de pacienți hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie (medie=102 µ g/min; 20-700 µ g/min) și funcție renală păstrată (creatinină serică medie = 80 µ mol/l). Pacienții au fost repartizați aleatoriu la una dintre cele 3 doze de valsartan (160, 320 și 640 mg/odă) și au fost tratați timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului a fost de a determina doza optimă de valsartan pentru reducerea EAU la pacienții hipertensivi cu diabet de tip 2. La 30 de săptămâni, modificarea procentuală a UAE a fost redusă semnificativ cu 36% față de valoarea inițială cu valsartan 160 mg (95%CI: 22 până la 47%) și cu 44% cu valsartan 320 mg (95%CI: 31 până la 54%). S-a concluzionat că 160-320 mg de valsartan au produs reduceri relevante din punct de vedere clinic ale UAE la pacienții hipertensivi cu diabet de tip 2.

Infarct miocardic recent

Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat, multinațional, dublu-orb, la 14.703 pacienți cu infarct miocardic acut și semne, simptome sau dovezi radiologice de insuficiență cardiacă congestivă și/sau dovezi de disfuncție sistolică ventriculară stângă (manifestată ca o fracție de ejecție ≤ 40% prin ventriculografie cu radionuclizi sau ≤ 35% prin ecocardiografie sau angiografie ventriculară cu contrast). Pacienții au fost randomizați între 12 ore și 10 zile de la debutul simptomelor de infarct miocardic la valsartan, captopril sau combinația celor două. Durata medie a tratamentului a fost de doi ani. Criteriul principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea din toate cauzele.

Valsartanul a fost la fel de eficient ca și captoprilul în reducerea mortalității din toate cauzele după infarctul miocardic. Mortalitatea din toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %) și valsartan+captopril (19,3 %). Combinarea valsartanului cu captopril nu a adus un beneficiu suplimentar față de captoprilul singur. Nu a existat nicio diferență între valsartan și captopril în ceea ce privește mortalitatea din toate cauzele pe baza vârstei, sexului, rasei, terapiilor inițiale sau a bolii de bază. Valsartanul a fost, de asemenea, eficient în ceea ce privește prelungirea timpului până la și reducerea mortalității cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficiență cardiacă, a infarctului miocardic recurent, a stopului cardiac resuscitat și a accidentului vascular cerebral non-fatal (parametru secundar compozit.)

Profilul de siguranță al valsartanului a fost în concordanță cu evoluția clinică a pacienților tratați în contextul postinfarct miocardic. În ceea ce privește funcția renală, dublarea creatininei serice a fost observată la 4,2% dintre pacienții tratați cu valsartan, la 4,8% dintre pacienții tratați cu valsartan+captopril și la 3,4% dintre pacienții tratați cu captopril. Întreruperile datorate diferitelor tipuri de disfuncție renală au apărut la 1,1% dintre pacienții tratați cu valsartan, la 1,3% dintre pacienții tratați cu valsartan+captopril și la 0,8% dintre pacienții cu captopril. O evaluare a funcției renale trebuie să fie inclusă în evaluarea pacienților după infarctul miocardic.

Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește mortalitatea din toate cauzele, mortalitatea sau morbiditatea cardiovasculară atunci când beta-blocantele au fost administrate împreună cu combinația valsartan+captopril, valsartan singur sau captopril singur. Indiferent de tratament, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienți tratați cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului în această populație a fost menținut în acest studiu.

Insuficiență cardiacă

Val-HeFT a fost un studiu clinic multinațional randomizat, controlat, multinațional al valsartanului în comparație cu placebo asupra morbidității și mortalității la 5.010 pacienți cu insuficiență cardiacă din clasele NYHA II (62%), III (36%) și IV (2%) care primeau tratament obișnuit cu FEVS <40% și diametru diastolic intern al ventriculului stâng (LVIDD) >2,9 cm/m2. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) și betablocante (36%). Durata medie de urmărire a fost de aproape doi ani. Doza zilnică medie de valsartan Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii primare de evaluare: mortalitate din toate cauzele (timp până la deces) și mortalitate compozită și morbiditate prin insuficiență cardiacă (timp până la primul eveniment morbid) definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau administrarea de agenți inotropi sau vasodilatatori intravenos timp de patru ore sau mai mult fără spitalizare.

Mortalitatea din toate cauzele a fost similară (p=NS) în grupurile valsartan (19,7%) și placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost o reducere de 27,5% (IC 95%: 17 până la 37%) a riscului de timp până la prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele care par să favorizeze placebo (mortalitatea și morbiditatea compozită a fost de 21,9% în grupul placebo vs. 25,4% în grupul valsartan) au fost observate pentru acei pacienți care au primit combinația triplă de un inhibitor ECA, un betablocant și valsartan.

Într-un subgrup de pacienți care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile în ceea ce privește morbiditatea au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea din toate cauzele a fost redusă semnificativ cu valsartan comparativ cu placebo cu 33% (IC 95%: -6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo), iar riscul compozit de mortalitate și morbiditate a fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

La pacienții care au primit un inhibitor ECA fără beta-blocant, mortalitatea din toate cauzele a fost similară (p=NS) în grupurile valsartan (21,8%) și placebo (22,5%). Riscul compozit de mortalitate și morbiditate a fost redus semnificativ cu 18,3% (IC 95%: 8% până la 28%) cu valsartan comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).

În ansamblul populației Val-HeFT, pacienții tratați cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă a clasei NYHA și a semnelor și simptomelor de insuficiență cardiacă, inclusiv dispnee, oboseală, edem și raluri, comparativ cu placebo. Pacienții tratați cu valsartan au avut o calitate a vieții mai bună decât cei tratați cu placebo, așa cum s-a demonstrat prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life de la valoarea inițială până la punctul final. Fracția de ejecție la pacienții tratați cu valsartan a fost semnificativ crescută, iar LVIDD a fost semnificativ redusă de la valoarea inițială la punctul final, comparativ cu placebo.

Populația pediatrică

Hipertensiune arterială

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice randomizate, dublu-orb, la 561 de pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani și la 165 de pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani. Tulburările renale și urinare, precum și obezitatea au fost cele mai frecvente afecțiuni medicale de bază care pot contribui la hipertensiune arterială la copiii înrolați în aceste studii.

Experiență clinică la copii cu vârsta de 6 ani sau peste 6 ani

Într-un studiu clinic la care au participat 261 de pacienți pediatrici hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, pacienții cu greutatea <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg de comprimate de valsartan zilnic (doze mici, medii și mari), iar pacienții cu greutatea ≥35 kg au primit 20, 80 și 160 mg de comprimate de valsartan zilnic (doze mici, medii și mari). La sfârșitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât și cea diastolică într-o manieră dependentă de doză. În general, cele trei niveluri de doză de valsartan (scăzută, medie și ridicată) au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg față de valoarea inițială. Pacienții au fost randomizați din nou fie pentru a continua să primească aceeași doză de valsartan, fie au fost trecuți la placebo. La pacienții care au continuat să primească dozele medii și mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică la nivelul minim a fost cu -4 și -7 mm Hg mai mică decât la pacienții care au primit tratamentul cu placebo. La pacienții care au primit doza mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică la valoarea minimă a fost similară cu cea a pacienților care au primit tratamentul cu placebo. În general, efectul antihipertensiv dependent de doză al valsartanului a fost consecvent în toate subgrupurile demografice.

Într-un alt studiu clinic la care au participat 300 de pacienți pediatrici hipertensivi cu vârste cuprinse între 6 și 18 ani, pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi valsartan sau enalapril comprimate timp de 12 săptămâni. Copiii cu greutatea între ≥18 kg și <35 kg au primit valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; cei cu greutatea între ≥35 kg și <80 kg au primit valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; cei cu greutatea ≥80 kg au primit valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienții care au primit valsartan (15 mmHg) și enalapril (14 mmHg) (valoare p de non-inferioritate <0,0001). Rezultate consistente au fost observate și în cazul tensiunii arteriale diastolice, cu reduceri de 9,1 mmHg și 8,5 mmHg cu valsartan și, respectiv, enalapril.

Într-un al treilea studiu clinic, deschis, care a implicat 150 de pacienți hipertensivi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, pacienții eligibili (TA sistolică ≥95 percentila pentru vârstă, sex și înălțime) au primit valsartan timp de 18 luni pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea. Dintre cei 150 de pacienți care au participat la acest studiu, 41 de pacienți au primit, de asemenea, medicație antihipertensivă concomitentă. Pacienții au fost dozați în funcție de categoriile lor de greutate pentru dozele inițiale și de întreținere. Pacienții cu greutatea cuprinsă între >18 și < 35 kg, ≥35 și < 80 kg și ≥ 80 și < 160 kg au primit 40 mg, 80 mg și 160 mg, iar dozele au fost titrate la 80 mg, 160 mg și, respectiv, 320 mg după o săptămână. Jumătate dintre pacienții înrolați (50,0%, n=75) aveau IRC, 29,3% (44) dintre pacienți având IRC în stadiul 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2) sau în stadiul 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73m2). Reducerile medii ale tensiunii arteriale sistolice au fost de 14,9 mmHg la toți pacienții (valoare inițială de 133,5 mmHg), de 18,4 mmHg la pacienții cu IRC (valoare inițială de 131,9 mmHg) și de 11,5 mmHg la pacienții fără IRC (valoare inițială de 135,1 mmHg). Procentul de pacienți care au obținut un control global al TA (atât TA sistolică, cât și diastolică <percentilă 95) a fost ușor mai mare în grupul cu IRC (79,5%) comparativ cu grupul fără IRC (72,2%).

Experiență clinică la copii cu vârsta mai mică de 6 ani

Au fost efectuate două studii clinice la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani, cu 90 și, respectiv, 75 de pacienți. În aceste studii nu au fost înrolați copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea valsartanului a fost confirmată comparativ cu placebo, dar nu a putut fi demonstrată o relație doză-răspuns. În cel de-al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale TA, dar tendința doză-răspuns nu a atins semnificația statistică, iar diferența de tratament comparativ cu placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor neconcordanțe, valsartanul nu este recomandat la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).

Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu valsartan la toate subgrupele de populație pediatrică în insuficiență cardiacă și insuficiență cardiacă după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea în pediatrie.

Două studii mari, randomizate și controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) au examinat utilizarea asocierii unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boală cardiovasculară sau cerebrovasculară, sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor terminale. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au arătat niciun efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și asupra mortalității, în timp ce a fost observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute și/sau hipotensiune arterială în comparație cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ECA și blocanți ai receptorilor de angiotensină II.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie, prin urmare, să fie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskirenului la un tratament standard cu un inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică, boală cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Decesul CV și accidentul vascular cerebral au fost ambele numeric mai frecvente în grupul aliskiren decât în grupul placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul aliskiren decât în grupul placebo.

.