Utilizarea metadonei pentru tratamentul neuropatiei diabetice

• HNS, Hospice of the North Shore

Metadona, un opioid din lista II, a fost dezvoltată în Germania în anii 1940 ca spasmolitice și nu a fost folosită ca agent analgezic decât mulți ani mai târziu. În anii 1960, metadona a fost cercetată și testată ca tratament medical pentru criza tot mai mare a dependenței de heroină și, de atunci, a fost utilizată în principal ca medicament pentru a preveni sevrajul la pacienții dependenți de droguri. În 1976, Asociația Farmaceutică Americană a câștigat un proces care permitea furnizorilor să distribuie metadona ca agent analgezic. De atunci, orice furnizor cu o licență de program II poate prescrie metadonă pentru tratamentul durerii (1). Douăzeci și opt de ani mai târziu, continuă să existe puțină literatură de specialitate cu privire la utilizarea acestui agent analgezic, iar metadona continuă să fie prescrisă rar, dacă este prescrisă, de către majoritatea furnizorilor de servicii medicale.

În editorialul său din New England Journal of Medicine, Foley (2) a subliniat că „având în vedere lipsa noastră de date cu privire la modul de gestionare a durerii neuropatice cronice, trebuie să ne concentrăm urgent atenția asupra nevoilor pacienților suferinzi”. A fost recunoscut faptul că o indicație principală pentru utilizarea metadonei în medicina paliativă este tratamentul durerii neuropatice. Două studii mici (3,4) au demonstrat eficacitatea analgezică a metadonei în tratamentul durerii neuropatice. Un studiu a demonstrat că pacienții cu neuropatie periferică par să fie mai receptivi la opioide decât cei cu dureri cauzate de leziuni ale sistemului nervos central (5). Din cele peste 2 milioane de americani afectați de durere neuropată cronică, un subset semnificativ este format din persoane cu neuropatie periferică diabetică. Într-un raport de mică amploare, Bergmans și colab. (6) au concluzionat că metadona poate fi deosebit de valoroasă în tratamentul durerii membrului fantomă și au pledat pentru studii clinice controlate care să le verifice observațiile.

Metadona, un puternic agonist μ (mu), are o serie de proprietăți unice care considerăm, pe baza experienței noastre clinice, că o transformă în „opioidul de elecție” de primă linie pentru tratamentul durerii neuropatice persistente. Fishman et al. (7) au observat că „administrarea metadonei la persoanele naive la opioide poate poseda o marjă de siguranță mai mare decât după expunerea la alte opioide” și că „metadona poate fi mai bună ca opioid de primă linie decât ca alegere tradițională de linia a doua sau a treia”. Proprietățile metadonei care o diferențiază de alte opioide includ următoarele:

1). Antagonism la receptorii NMDA (N-metil-d-aspartat), modulatori cunoscuți ai durerii neuropatice și importanți în atenuarea dezvoltării toleranței la morfină (1). NMDA este un aminoacid excitator care a fost implicat în dezvoltarea durerii neuropatice și a toleranței la opioide (8). Datorită acestei proprietăți, metadona, în teorie, pare a fi opioidul ideal pentru durerea neuropată și poate explica demonstrarea faptului că nevoia de escaladare a opioidelor a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați pentru durere cu metadonă decât la cei tratați cu morfină (7,9).

2). Inhibarea recaptării norepinefrinei și serotoninei. Facilitează îmbunătățirea analgeziei în durerea neuropată. Antidepresivele triciclice au fost utilizate în mod tradițional pentru a îndeplini această sarcină (2,10).

3). Metabolism/excreție trimodală. Metabolism în ficat prin intermediul sistemului citocrom P-450, excreție fecală și, într-o măsură mai mică, renală (alte opioide sunt excretate renal) (1).

4). Nu există metaboliți activi. Acest lucru scade incidența efectelor secundare precum confuzie, sedare, mioclonii, convulsii și o varietate de alte reacții adverse legate de acumularea de metaboliți toxici (1).

5). Foarte lipofilic. Determină o absorbție excelentă, traversarea rapidă a barierei hematoencefalice și o distribuție marcantă a medicamentului atât în mușchi, cât și în grăsimi, ceea ce duce la o biodisponibilitate ridicată (considerată a fi de aproximativ trei ori mai mare decât cea a altor opioide orale). Acest lucru permite ca metadona să fie administrată pe cale orală, sub formă de lichide și tablete, precum și pe cale rectală, intravenoasă, epidurală, intratecală și subcutanată (1,11). Dintre opioidele cu durată lungă de acțiune, doar metadona este disponibilă sub formă lichidă și poate fi administrată sublingual (concentrat) sau prin intermediul unui tub g. Metadona funcționează atât ca medicament cu eliberare prelungită, cât și ca medicament cu acțiune imediată. În cazul administrării cronice, analgezia cu metadonă durează în medie aproximativ 10 h (12). La administrarea acută, analgezia începe în 20 min și atinge un vârf în 3-4,5 h, ceea ce permite utilizarea în cazul durerii de pătrundere, iar o singură doză durează 4-6 h (12).

6). Foarte ieftin. Metadona este disponibilă numai ca agent generic, ceea ce o face foarte ieftină în comparație cu costul tuturor opioidelor și neopioidelor de marcă mai noi cu acțiune prelungită și neopioidelor utilizate în tratamentul durerii.

Combinația dintre eliminarea trimodală și absența metaboliților activi se traduce clinic prin faptul că dozarea metadonei nu trebuie ajustată în fața insuficienței/insuficienței renale. Acest lucru conferă metadonei un alt avantaj foarte distinct față de celelalte opioide în tratamentul neuropatiei frecvent întâlnite la pacienții dializați, dintre care mulți au diabet și neuropatie diabetică, dar unii dintre ei au neuropatie exclusiv pe baza insuficienței lor renale. Acest fapt vine în sprijinul argumentului că metadona ar trebui să fie luată în considerare cu tărie pentru a fi utilizată ca analgezic opioid de primă linie pentru tratamentul neuropatiei, în special în fața insuficienței renale cronice (1).

Hospice of the North Shore (HNS) și Serviciul de consultații pentru îngrijiri paliative al HNS au tratat cu succes un număr mare de pacienți și au dobândit o experiență clinică semnificativă în utilizarea metadonei în tratamentul durerii neuropatice persistente, cu un succes deosebit în tratarea neuropatiei diabetice. De cele mai multe ori, vom recomanda să se înceapă cu adjuvanți, cum ar fi gabapentina și/sau antidepresivele triciclice, pentru acei pacienți cu dureri ușoare (1-3 pe scara 0-10) din cauza neuropatiei periferice diabetice care nu au avut studii cu aceste medicamente. Pentru acei pacienți care sunt deja tratați cu adjuvanți, vom evalua doza actuală și, dacă este subterapeutică, vom maximiza dozele și vom reevalua răspunsul. Pentru pacienții a căror durere este moderată până la severă (≥4 pe scara 0-10) și care sunt simptomatici în ciuda maximizării medicației adjuvante, vom iniția metadona dacă sunt naivi la opioide sau, dacă iau un alt opioid decât metadona, vom converti opioidul prescris în prezent în metadonă.

Pacienții naivi la opioide, fragili sau vârstnici sunt inițiați cu doze mici: 0,5-1 mg la fiecare 8 h; populația generală este inițiată cu 2,5-5 mg la fiecare 8 h. Durerea de pătrundere poate fi, de asemenea, tratată cu metadonă, iar doza de durere de pătrundere trebuie să fie de cel puțin 10-20% din doza zilnică totală, administrată la fiecare 3-4 h, la nevoie. Dozarea nu trebuie să fie simetrică și, deoarece durerea neuropatiei diabetice se agravează adesea noaptea, administrăm frecvent o doză mai mare la culcare sau în orice alt moment al zilei când durerea tinde să crească, cum ar fi atunci când indivizii sunt treji și în mișcare. Titrarea dozelor programate poate avea loc la fiecare 4-7 zile, după cum este necesar, în funcție de răspunsul analgezic și de necesitățile de dozare de pătrundere, dozele programate fiind titrate astfel încât să reflecte doza totală de metadonă primită în 24 h (doze programate plus doze de pătrundere). Ocazional, va trebui să selectăm o dozare de 6 h la acei puțini pacienți care nu obțin o analgezie completă de 8 h din dozele programate de metadonă. Pe măsură ce doza zilnică totală de opioide crește, doza de pătrundere trebuie, de asemenea, crescută pentru a rămâne la ∼10-20% din doza zilnică totală.

Când convertește un pacient de la un alt opioid la metadonă, clinicianul trebuie mai întâi să convertească opioidul actual în doze echivalente cu morfină, utilizând un tabel echianalgezic. Doza curentă de morfină echivalentă trebuie apoi să fie convertită în metadonă folosind un tabel de conversie a metadonei. De asemenea, este important să se reducă doza inițială de început de metadonă cu ∼25-50%, deoarece toleranța încrucișată la noul opioid poate fi incompletă. Tabelul 1 este tabelul de conversie utilizat de echipa noastră.

Efectele secundare sunt, în general, mai puțin frecvente și mai puțin severe în asociere cu utilizarea metadonei în comparație cu alte opioide. Dacă efectele secundare care apar sunt semnificative, recomandăm reduceri ale dozei de ∼25% (de obicei, reținerea unei singure doze zilnice dacă pacientul primește metadona la fiecare 8 h). Dacă efectele secundare sunt doar nedorite, recomandăm observarea atentă a pacientului, deoarece acestea se vor rezolva de obicei în câteva zile. Constipația, cel mai frecvent efect secundar al oricărui opioid, trebuie să fie gestionată cu un regim intestinal agresiv. Alte efecte secundare asociate cu utilizarea metadonei includ greața, vărsăturile, transpirația, pruritul și, rareori, depresia respiratorie. Întreruperea tratamentului cu metadonă trebuie efectuată în mod similar cu oprirea oricărui opioid cu acțiune îndelungată, cu o diminuare lentă pe o perioadă de zile până la săptămâni pentru a preveni simptomele de sevraj și încetarea diminuării dacă reapare durerea.

.