Tratamentul durerii cronice: medicamente antidepresive, antiepileptice și antiaritmice

Abstract

Durerea cronică este complexă din punct de vedere fiziologic și există numeroase influențe asupra experienței durerii. Prin urmare, abordarea tratamentului trebuie să fie multimodală, adesea cu o serie de intervenții diferite, atât fizice cât și psihologice, furnizate în paralel. Farmacoterapia joacă un rol important în gestionarea durerii persistente, iar prescrierea medicamentelor adecvate este unul dintre rolurile cheie ale medicului specialist în durere. Analgezicele standard, cum ar fi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și paracetamolul, singure și în combinație cu opioide minore, cum ar fi codeina, au fost adesea prescrise înainte ca pacientul să fie trimis la clinica de durere. Utilizarea opioidelor puternice este din ce în ce mai frecventă.

O serie de alte clase de medicamente („non-analgezice”) au efecte neurochimice importante asupra procesării durerii și sunt utilizate frecvent de către medicii care se ocupă de durere atunci când terapiile de primă linie nu au reușit să ofere o ameliorare adecvată a durerii. Durerile asociate cu leziuni sau disfuncții ale sistemului nervos (sindroame dureroase neuropatice și centrale) sunt adesea refractare la terapia analgezică convențională și în acest spectru de tulburări sunt utilizate cel mai frecvent medicamentele non-analgezice.

Acest articol va descrie raționamentul și utilizarea clinică a medicamentelor antidepresive, antiepileptice și antiaritmice în clinica durerii.

Medicamente antidepresive

Peste 50% dintre pacienții cu durere au depresie, dar antidepresivele sunt prescrise în clinica durerii pentru efectele lor analgezice specifice (mai degrabă decât pentru modificarea dispoziției). Prezența unui efect distinct asupra durerii este confirmată de o serie de observații: (i) dozele necesare pentru ameliorarea durerii sunt adesea mai mici decât cele utilizate pentru tratarea depresiei; (ii) la aceste doze, debutul activității este mai rapid; (iii) eficacitatea analgezică este de obicei obținută la pacienții nedeprimați și nu se corelează cu ameliorarea stării de spirit la pacienții depresivi; și (iv) medicamentele sunt utile în durerea acută și experimentală.

Mecanismul exact al acțiunii analgezice a acestor medicamente este încă necunoscut. Cu toate acestea, se consideră în general că eficacitatea lor este legată de blocarea centrală a absorbției monoaminelor din sistemul nervos central (SNC), în special a serotoninei și/sau a norepinefrinei, pe lângă alți neurotransmițători. Acestea pot modifica procesarea nociceptivă prin prelungirea activității sinaptice a acestor monoamine, sporind astfel acțiunea inhibitorie descendentă în măduva spinării, pe lângă efectele monoaminergice în alte părți ale SNC.1 Medicamentele blochează, de asemenea, în diferite grade, o serie de alte tipuri de receptori implicați în procesarea durerii, inclusiv receptorii α-adrenergici, H1-histaminergici și N-metil-d-aspartat (NMDA). Acestea pot avea, de asemenea, efecte de blocare a canalelor de calciu și de sodiu și pot fi slab stimulative la receptorii μ-opioizi. Cele mai bine studiate și cele mai frecvent utilizate medicamente sunt antidepresivele triciclice din prima generație, inclusiv amitriptilina, doxepina, clomipramina și dosulepina. Aceștia sunt inhibitori mixți ai recaptării, adică au atât efecte noradrenergice, cât și serotoninergice.

Efectele secundare (care limitează în mod obișnuit utilizarea lor) includ sedarea și efectele anticolinergice, în special uscăciunea gurii. Constipația și retenția urinară sunt mai puțin frecvente, dar bine documentate. Medicamentele au o serie de efecte asupra inimii, inclusiv încetinirea conducției atrioventriculare și intraventriculare. Efectele secundare cardiace sunt importante, deoarece pot exclude utilizarea acestor medicamente la pacienții cu tulburări de conducere cardiacă sau cu infarct recent.

Mulți consideră că inhibitorii mixți ai recaptării, cum ar fi amitriptilina, sunt mai eficienți decât agenții selectivi, subliniind importanța atât a căilor serotoninergice, cât și a celor noradrenergice în percepția durerii. Aceste medicamente pot ameliora, de asemenea, alte simptome comune la pacienții cu durere cronică, cum ar fi tulburările de somn. Este important de reținut că, deși antidepresivele au fost utilizate de peste treizeci de ani pentru a gestiona durerea neuropată, în Marea Britanie niciun antidepresiv nu are o licență de produs pentru această indicație.

Utilizarea clinică a antidepresivelor

Antidepresivele triciclice rămân una dintre terapiile de primă linie pentru durerea neuropată. Există un număr mare de studii clinice randomizate, controlate, mai ales la pacienți cu nevralgie post-herpetică, neuropatie diabetică dureroasă și durere centrală, cu dovezi care arată beneficiul antidepresivelor.2 Numărul necesar pentru a trata (NNT) pentru a obține o ameliorare a durerii >50% este de ∼2,5.3. Aceste date clinice susțin importanța atât a activității serotoninergice, cât și a celei noradrenergice în efectul analgezic. Studiile comparative arată că medicamentele cu efect noradrenergic și serotoninergic echilibrat sunt mai eficiente, cu NNT-uri mai mici decât medicamentele cu efecte predominant noradrenergice (nortriptilina, maprotilina) și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). În general, antidepresivele triciclice sunt eficiente în ameliorarea durerii neuropatice. Din 100 de pacienți cărora li s-au prescris antidepresive pentru durerea neuropată, 30 vor obține >50% ameliorare a durerii, 30 vor avea reacții adverse minore și patru vor întrerupe tratamentul din cauza efectelor adverse majore.

Probleme practice în prescriere

Medicamentele sunt de obicei prescrise ca o doză o dată pe zi, pe timp de noapte. Este important să se avertizeze pacienții cu privire la efectele sedative ale acestor medicamente (care pot fi adesea un avantaj la cei al căror somn este perturbat din cauza durerii). Majoritatea pacienților se vor simți încă oarecum sedați dimineața în primele câteva zile de tratament, dar vor deveni adesea toleranți la acest efect în 3-4 zile. Dacă somnolența diurnă persistă, medicamentul trebuie luat mai devreme seara. Efectele benefice asupra somnului apar de obicei în câteva zile, în timp ce ameliorarea durerii va dura o săptămână sau mai mult. Există o variație interindividuală considerabilă a farmacocineticii, astfel încât necesarul de doze variază foarte mult. Dozele tipice sunt prezentate în tabelul 1. Medicamentele trebuie titrate în funcție de eficacitate sau până când efectele secundare împiedică creșterea dozei.

Medicamente antiepileptice

Medicamentele antiepileptice sunt utilizate pe scară largă în clinicile de durere pentru tratarea durerii neuropatice. Ele au un istoric îndelungat în această privință, fenitoina fiind utilizată pentru prima dată la începutul anilor 1940 pentru tratamentul nevralgiei trigeminale. Ulterior, carbamazepina a fost studiată și s-a dovedit a fi de succes în ameliorarea acestei afecțiuni. Există o bună susținere în literatura de specialitate pentru utilizarea medicamentelor antiepileptice în tratamentul nevralgiei post-herpetice, al nevralgiei trigeminale și al neuropatiei diabetice dureroase.4 Acest lucru a dus la utilizarea lor în alte afecțiuni dureroase neuropatice, cum ar fi durerea post-accident vascular cerebral, durerea membrului fantomă și durerea în urma leziunilor coloanei vertebrale, deși dovezile publicate pentru utilizarea lor în aceste afecțiuni sunt mai puțin solide.

Mecanism de acțiune

Medicamentele antiepileptice acționează în mai multe moduri diferite, toate acestea având relevanță pentru efectul lor asupra durerii.5 Unele medicamente au mai mult de un mecanism de acțiune. Mai multe mecanisme fiziopatologice sunt responsabile pentru durerea neuropată și acum știm că pot exista mecanisme comune în diferite grupuri de diagnostic și că pacienții care au un diagnostic similar pot avea mecanisme diferite responsabile pentru durerea lor. Polifarmacia care utilizează diferite medicamente antiepileptice sau medicamente antiepileptice în combinație cu alte clase de medicamente, în special antidepresive, reprezintă o abordare rațională. Dozele tipice sunt descrise în tabelul 2.

Medicamentele antiepileptice mai vechi, cum ar fi fenitoina și carbamazepina, reduc excitabilitatea neuronală prin blocarea dependentă de frecvență a canalelor de sodiu. Fenitoina este în prezent utilizată rar, deși administrată i.v. poate avea o oarecare utilitate în gestionarea crizelor acute de durere neuropată.6 Carbamazepina rămâne tratamentul de elecție în nevralgia trigeminală. Aproximativ 70% dintre pacienți obțin o ameliorare semnificativă a durerii. Aceasta determină atât o reducere a intensității durerii, cât și a paroxismelor dureroase și a stimulilor declanșatori. Oxcarbazepina este un medicament mai nou, înrudit chimic, cu un profil de efecte secundare mai favorabil.

Lamotrigina are, de asemenea, acțiune la nivelul canalelor de sodiu și probabil că prin acest mecanism suprimă eliberarea neuronală de glutamat, un aminoacid excitator implicat în hiperexcitabilitatea neuronală centrală și în durerea persistentă. Medicamentul s-a dovedit a fi benefic la pacienții cu durere centrală și ca tratament adițional în nevralgia de trigemen. Acesta a fost utilizat și în alte tipuri de durere neuropată. Probabil că valproatul de sodiu crește nivelurile aminoacidului inhibitor GABA în sistemul nervos central și, prin potențarea funcțiilor GABAergice, în special în creier, inhibă durerea.

Gabapentina este un medicament antiepileptic care, în ciuda numelui său, nu are nicio interacțiune cu receptorii GABA sau cu metabolismul GABA. Se pare că are o acțiune inhibitoare la nivelul canalelor de calciu deschise la tensiune, unde blochează subunitatea α2δ, care este suprareglementată în modelele experimentale de durere. Deși nu se știe ce funcție, dacă există, joacă gabapentina în modularea fluxului canalelor de calciu, efectele asupra influxului de calciu intracelular ar perturba o serie întreagă de evenimente activate de NMDA implicate în sensibilizarea centrală. Eficacitatea este comparabilă cu cea a agenților mai vechi, dar se remarcă prin profilul său favorabil de efecte secundare, lipsa interacțiunilor și farmacocinetica simplă.

Pregabalina este un medicament dezvoltat mai recent care (ca și gabapentina) este autorizat pentru tratamentul durerii neuropatice periferice. Și acesta acționează asupra subunității α2δ a canalelor de calciu portate de tensiune, deși proprietățile sale farmacocinetice nu sunt identice cu cele ale gabapentinului. Medicamentul a fost bine studiat în tratamentul neuropatiei diabetice dureroase și al nevralgiei post-herpetice.78 Profilul său de eficacitate și de efecte secundare este similar cu cel al gabapentinului, dar este mai ușor de titrat și poate fi administrat de două ori pe zi, mai degrabă decât de trei ori pe zi.

Efecte secundare ale medicamentelor antiepileptice

Efectele secundare ale medicamentelor antiepileptice raportate în studiile clinice se referă, de obicei, la toxicitatea acută. O titrare atentă a dozei poate minimiza probabilitatea apariției evenimentelor adverse. Informațiile referitoare la evenimentele adverse pe termen mai lung pot fi derivate în parte din utilizarea acestor medicamente pentru tratamentul epilepsiei. Efectele secundare ale medicamentelor antiepileptice sunt, de obicei, cele care afectează SNC, sistemele gastrointestinal și hematologic. Evenimentele adverse minore asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice sunt frecvente, dar nu conduc întotdeauna la întreruperea tratamentului. Nu există date suficiente pentru a face comparații solide între medicamente în ceea ce privește evenimentele adverse foarte rare. Prescrierea practică a acestor medicamente este, de asemenea, influențată de o serie de aspecte farmacocinetice importante, inclusiv absorbția orală variabilă, inducerea enzimelor hepatice și legarea extinsă de proteine. Clinicienii trebuie să fie conștienți de numeroasele interacțiuni pe care aceste medicamente le au cu alte medicamente. Efectele secundare importante ale medicamentelor antiepileptice sunt rezumate în tabelul 3.

Anestezice locale și antiaritmice

După o leziune nervoasă, mugurii axonali în regenerare pot forma neuromate, care, în comun cu ganglionii rădăcinii dorsale, demonstrează o activitate electrică spontană. Aceasta rezultă, cel puțin în parte, din alterarea cantității și dispoziției proteinelor canalelor ionice. Astfel de descărcări pot asigura o intrare aferentă susținută în măduva spinării de la nervul afectat și pot fi autosuficiente sau pot persista mult timp după ce stimulul declanșator a dispărut. Pe lângă medicamentele antiepileptice (descrise mai sus), se observă că medicamentele anestezice locale și antiaritmicele suprimă o astfel de hiperexcitabilitate prin intermediul blocării nespecifice a canalelor de sodiu. În plus, o doză mică de lidocaină poate bloca activitatea provocată de glutamat în cornul dorsal al măduvei spinării.

Lidocaină administrată pe cale sistemică a fost inițial raportată ca fiind eficientă pentru ameliorarea durerii postoperatorii și, mai recent, pentru reducerea durerii de dezaferentare, a durerii centrale și a neuropatiei diabetice.9 Rezultatele studiilor randomizate controlate cu lidocaină i.v. evaluează modificările acute ale nivelurilor durerii și, deși sunt interesante și informative, nu sunt utile în tratamentul durerii neuropatice cronice. Medicamentul nu este adecvat pentru utilizarea pe termen lung, deoarece nu poate fi administrat pe cale orală, dar continuă să fie utilizat i.v. pentru a prezice posibila utilitate a altor medicamente stabilizatoare de membrană, deși o astfel de practică nu este susținută de literatura de specialitate. Lidocaina 5% este disponibilă sub formă de plasture de 10 × 14 cm cu un suport de polietilenă și s-a dovedit a avea eficacitate și tolerabilitate în tratamentul nevralgiei postherpetice.10 Există date deschise care sugerează că ar putea fi utilă și în alte sindroame dureroase neuropatice, cum ar fi durerea post-toracotomie și sindromul durerii regionale complexe (CRPS).

Mexiletina este analogul oral al lidocainei și a fost studiată într-o serie de modele de durere cronică (neuropată și centrală) cu rezultate contradictorii și, în general, dezamăgitoare. Efectele secundare gastrointestinale ale mexiletinei sunt foarte frecvente și limitează frecvent tratamentul; alte probleme includ înrăutățirea aritmiilor existente și a simptomelor neurologice (în special tremor). Utilizarea altor agenți antiaritmici este acum exclusă din cauza incidenței evenimentelor adverse severe.