- Abstract
- Introducere
- Materiale și metode
- Pacienți
- Analiza mutațiilor EGFR
- Tratament
- Evaluări ale rezultatelor și eficacității
- Analiză statistică
- Rezultate
- Caracteristicile pacienților
- Tabel 1.
- Răspunsul tumoral
- Tabel 2.
- Analizele PFS și OS
- Fig. 1.
- Tabel 3.
- Fig. 2.
- Tabel 4.
- Discuție
- Concluzie
- Recunoștințe
- Declarație de etică
- Declarație de dezvăluire
- Surse de finanțare
- Contribuții ale autorilor
- Contactele autorului
- Detalii articol / publicație
- Licență de acces deschis / Doze de medicamente / Disclaimer
Abstract
Obiective: În prezent, terapia combinată de ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) trebuie să joace un rol mai important ca tratament de linia a doua. Mutația receptorului factorului de creștere epitelială (EGFR) reprezintă aproximativ 50% din mutațiile driver oncogenice la pacienții cu cancer pulmonar avansat fără celule mici (NSCLC) în subseturile asiatice. Numărul de metastaze cerebrale (BM) este relativ mai mare la pacienții cu mutații EGFR pozitive în comparație cu pacienții cu EGFR de tip sălbatic. Obiectivul acestui studiu este de a evalua eficacitatea RAM + DOC concentrându-se pe mutația EGFR și BM. Metode: Am analizat retrospectiv pacienți consecutivi cu NSCLC avansat care au primit terapie combinată de RAM + DOC la trei instituții. Un total de 112 pacienți cu NSCLC au fost înrolați pentru analizele de eficacitate. Am evaluat eficacitatea RAM + DOC pentru NSCLC cu mutație EGFR cu puncte finale incluzând supraviețuirea fără progresie (PFS), timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și supraviețuirea generală. Rezultate: Mediana PFS a fost de 5,7 luni pentru grupul EGFR mutant, comparativ cu 3,6 luni pentru grupul EGFR de tip sălbatic (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01). Mediana TTF a fost de 5,1 luni pentru grupul EGFR mutant în comparație cu 2,8 luni pentru grupul EGFR de tip sălbatic (HR 0,53, IC 95% 0,33-0,85; p = 0,007). Mediana PFS și TTF a grupului EGFR mutant a fost semnificativ mai lungă decât mediana PFS și TTF a grupului EGFR de tip sălbatic. Analiza multivariată a identificat statutul de mutație EGFR ca fiind un factor favorabil independent al PFS. În analizele subsetului de BM, PFS mediană a grupului EGFR mutant (2,8 luni) a fost semnificativ mai scurtă decât cea a grupului EGFR de tip sălbatic (5,1 luni) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002). Concluzie: Acest studiu a relevat faptul că statutul mutației EGFR și BM ar putea fi factori predictivi sau prognostici pentru PFS.
© 2020 Autorul (autorii) Publicat de S. Karger AG, Basel
Introducere
În prezent, pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici (NSCLC), monoterapia cu inhibitori ai punctelor de control imunitar (ICI) sau terapia combinată ICI plus dubletul de platină este terapia standard în tratamentul de primă linie . Cu toate acestea, chiar și în cazul în care pacienții sunt tratați cu terapie combinată ICI plus dublură de platină, rata de răspuns este de aproximativ 50%. Cu alte cuvinte, există multe cazuri de rezistență inițială la ICI plus dublură de platină în practica clinică. La acești pacienți rezistenți la tratamentul de primă linie, inclusiv ICI, este necesar un tratament mai eficient ca tratament de linia a doua.
Docetaxel (DOC) a demonstrat superioritate pentru supraviețuirea globală (OS) atunci când a fost comparată cu cea mai bună îngrijire suportivă ca tratament de linia a doua la pacienții cu NSCLC . Prin urmare, monoterapia cu DOC a fost tratamentul standard timp de aproximativ 15 ani în tratamentul de linia a doua.
Ramucirumab (RAM) este un anticorp monoclonal IgG1 care se leagă de receptorul 2 al factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF), împiedicând legarea și activarea VEGF . Studiul REVEL, publicat în 2016 ca un studiu randomizat de fază III, a arătat că terapia combinată RAM + DOC a fost superioară pentru OS în comparație cu monoterapia cu DOC . În studiul REVEL, analizele subgrupurilor au arătat, în general, beneficii consistente, indiferent de histologie, vârstă sau simptome inițiale . Prin urmare, terapia combinată RAM + DOC trebuie să joace un rol mai important ca tratament de linia a doua.
Pe de altă parte, mutația receptorului factorului de creștere epitelială (EGFR) reprezintă aproximativ 10% din mutațiile oncogene driver la pacienții cu NSCLC avansat , în special în subseturile asiatice, unde se observă frecvențe mai mari (aproximativ 50%) de mutație EGFR-pozitivă . Pentru pacienții cu NSCLC avansat cu mutație EGFR, tratamentul standard este reprezentat de un inhibitor de tirosin-kinază EGFR (TKI) . Recent, studiile de fază III au arătat că asocierea EGFR-TKI (erlotinib) plus un agent anti-angiogenic (bevacizumab sau RAM) a prelungit semnificativ supraviețuirea fără progresie (PFS) în NSCLC avansat cu mutație EGFR . Aceste constatări ar putea indica rolul important al inhibării căii VEGF în NSCLC cu mutație EGFR. În plus, există un raport conform căruia numărul de metastaze cerebrale (BM) este relativ mai mare la pacienții cu EGFR mutant în comparație cu pacienții cu EGFR de tip sălbatic . Cu toate acestea, nu există rapoarte care să investigheze eficacitatea RAM + DOC concentrându-se pe mutația EGFR și BM. Prin urmare, pentru a evalua acest lucru, am realizat acest studiu retrospectiv.
Materiale și metode
Pacienți
Am analizat retrospectiv pacienții consecutivi cu NSCLC avansat care au primit terapie combinată RAM + DOC între iunie 2016 și decembrie 2018 la trei instituții. Un total de 114 pacienți cu NSCLC au fost înrolați în acest studiu. Datele clinice au fost obținute din dosarele medicale electronice în conformitate cu protocolul de studiu. Caracteristicile clinice au inclus statutul mutației EGFR, vârsta, sexul, histologia, stadiul clinic (ediția a opta a UICC), istoricul fumatului, statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group, numărul de tratamente anterioare, terapia anterioară cu bevacizumab sau terapia anterioară cu ICI și BM înainte de RAM + DOC. Acest studiu a fost aprobat de consiliul de revizuire instituțională al fiecărei instituții.
Analiza mutațiilor EGFR
Doi pacienți nu au fost analizați pentru mutațiile EGFR în practica clinică. ADN-ul genomic a fost izolat din țesuturi incluse în parafină sau materiale citologice, cum ar fi lichidul de lavaj bronșic și efuziile pleurale. Probele clinice au fost testate cu testul cobas EGFR Mutation Test versiunea 2.0 (Roche Diagnostics, Tokyo, Japonia) sau cu metoda de clampare PCR cu acid nucleic peptidic blocat cu acid nucleic (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokyo, Japonia).
Tratament
Un total de 112 pacienți cu NSCLC au fost înrolați pentru analizele de eficacitate. RAM 10 mg/kg și DOC 60 mg/m2 au fost administrate intravenos la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Factorul de stimulare a coloniilor de colonii de granulocite pegilate profilactic primar sau secundar profilactic și modificarea dozei au fost permise la aprecierea medicilor curanți.
Evaluări ale rezultatelor și eficacității
Obiectivele acestui studiu au fost de a evalua eficacitatea RAM + DOC pentru NSCLC cu mutație EGFR cu criterii de evaluare care includ PFS, timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și OS, cu o separare a datelor până în aprilie 2019. PFS a fost definită ca un interval de la prima zi de RAM + DOC până la primul semn de progresie a bolii sau deces. TTF a fost definit ca un interval de la prima zi de RAM + DOC până la întreruperea tratamentului din orice motiv. OS a fost determinată ca un interval de la prima zi de RAM + DOC până la orice cauză de deces. Răspunsul tumoral a fost evaluat de către investigatori în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1. Rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost definită ca proporția de pacienți cu cel mai bun răspuns global pentru răspuns complet (RC) sau răspuns parțial (RP). Rata de control al bolii (DCR) a fost definită ca proporția de pacienți cu cel mai bun răspuns global pentru CR, PR sau boală stabilă (SD).
Analiză statistică
Curbele de supraviețuire au fost calculate prin metoda Kaplan-Meier și comparate prin testul log-rank (EGFR mutant vs. EGFR wild-type). Au fost efectuate, de asemenea, analize exploratorii, analize pe subgrupuri și analize multivariate. Analizele statistice au fost efectuate utilizând testele t și χ2 ale lui Student și testul exact al lui Fisher pentru variabilele continue și, respectiv, categorice. Analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul software-ului SPSS, versiunea 23.0 (SPSS Inc., Chicago, SUA). Semnificația statistică a fost indicată de valori p mai mici de 0,05,
Rezultate
Caracteristicile pacienților
Un total de 112 pacienți au fost înrolați în acest studiu pentru analizele de eficacitate. Au fost detectate mutații EGFR la 24 (21,4%) dintre pacienții înrolați. Dintre acești pacienți, 17 au avut deleția exonului 19 și 7 mutația punctiformă exon 21 L858R. În funcție de rezultate, toți pacienții au fost împărțiți în două grupuri: grupul mutant EGFR (n = 24) și grupul de tip sălbatic (n = 88). Caracteristicile tuturor pacienților și ale fiecărui grup de status EGFR sunt enumerate în tabelul 1. Ambele grupuri au fost bine echilibrate în funcție de statutul de mutație EGFR. Femeile și faptul că nu au fumat niciodată au fost caracteristici dominante în grupul mutant EGFR. În fiecare grup, majoritatea pacienților fuseseră tratați cu terapie ICI înainte de RAM + DOC. În grupul EGFR mutant, prezența BM a fost mai frecventă decât în grupul de tip sălbatic din punct de vedere statistic (p = 0,028).
Tabel 1.
Caracteristicile pacienților
Răspunsul tumoral
Toți pacienții au fost evaluați pentru răspunsul terapeutic (tabelul 2). Cu toate acestea, dintre cei 112 pacienți înrolați, 11 au fost evaluați ca NE (neevaluat), deoarece acești pacienți nu au fost scanați cu tomografie computerizată (CT) în practica clinică. ORR la toți pacienții a fost de 34,8% (interval de încredere de 95% 25,9-43,8%). În grupul EGFR mutant, 10 au obținut PR (ORR 41,7%, IC 95% 20,4-62,9%), iar 7 au obținut SD (DCR 70,8%, IC 95% 51,2-90,4%).
Tabel 2.
Răspunsul global în funcție de statusul mutației EGFR
Analizele PFS și OS
La data de întrerupere a datelor (aprilie 2019), 15 (62,5%) pacienți din grupul mutant EGFR au decedat. Durata mediană de urmărire a fost de 9,1 luni. Mediana PFS, TTF și OS pentru toți pacienții a fost de 3,9, 3,2 și, respectiv, 11,3 luni.
Mediana PFS a fost de 5,7 luni pentru grupul EGFR mutant în comparație cu 3,6 luni pentru grupul EGFR de tip sălbatic (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01) (Fig. 1a) (Fig. 1a). Mediana TTF a fost de 5,1 luni pentru grupul EGFR mutant comparativ cu 2,8 luni pentru grupul EGFR de tip sălbatic (HR 0,53, IC 95% 0,33-0,85; p = 0,007). În subgrupul non-scuamos, mediana PFS a fost de 5,7 luni pentru grupul EGFR mutant comparativ cu 3,4 luni pentru grupul EGFR de tip sălbatic (p = 0,007).
Fig. 1.
Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier ale PFS (a) și OS (b) în funcție de statusul mutației EGFR. În analizele pe subgrupuri de BM, mediana PFS a grupului EGFR-mutant a fost semnificativ mai scurtă decât cea a grupului EGFR de tip sălbatic (c). EGFR-m, EGFR mutant; EGFR-w, EGFR de tip sălbatic; BM, metastaze cerebrale; CI, interval de încredere; HR, raport de risc.
Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier ale PFS (a) și OS (b) în funcție de statusul mutației EGFR. În analizele pe subgrupuri de BM, mediana PFS a grupului EGFR-mutant a fost semnificativ mai scurtă decât cea a grupului EGFR de tip sălbatic (c). EGFR-m, EGFR mutant; EGFR-w, EGFR de tip sălbatic; BM, metastaze cerebrale; CI, interval de încredere; HR, raport de risc.
Sf medie a fost de 12,4 luni pentru grupul EGFR mutant, comparativ cu 10,9 luni pentru grupul EGFR de tip sălbatic (HR 0,72, 95% CI 0,40-1,30; p = 0,272) (Fig. 1b). OS a grupului EGFR mutant nu a prezentat nicio diferență statistică în comparație cu grupul EGFR de tip sălbatic.
Analiza univariată a PFS a identificat statutul de mutație EGFR ca fiind semnificativ favorabil. Factorii de prognostic selectați, ale căror valori p au fost <0,2 în analiza univariată, au fost incluși în analiza multivariată. Analiza multivariată a identificat statutul de mutație EGFR ca factor favorabil independent al PFS (Tabelul 3).
Tabel 3.
Prictorii PFS analizați prin modelul de regresie Cox la toți pacienții
În analizele de subset de BM, mediana PFS a grupului de mutanți EGFR (2.8 luni) a fost semnificativ mai scurtă decât cea a grupului EGFR de tip sălbatic (5,1 luni) (HR 7,27, IC 95% 1,78-29,68; p = 0,002) (Fig. 1c). Pe de altă parte, în subansamblul fără BM, mediana PFS pentru grupul EGFR mutant (7,0 luni) a fost semnificativ mai lungă decât cea a grupului EGFR de tip sălbatic (3,3 luni) (HR 0,35, 95% CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (Fig. 1c).
Paragraful swimmers arată durata tratamentului RAM + DOC. În grupul de mutanți EGFR, PFS a fost relativ mai scurtă la pacienții cu BM (Fig. 2).
Fig. 2.
Traiect de înotători al RAM + DOC în funcție de statutul de mutație EGFR. BM, metastaze cerebrale.
La pacienții cu BM, analiza univariată a PFS a identificat stadiul clinic și statutul de mutație EGFR ca factor de prognostic semnificativ negativ. Factorii de prognostic selectați, ale căror valori p au fost <0,2 în analiza univariată, au fost incluși în analiza multivariată. Analiza multivariată a identificat statutul de mutație EGFR ca factor independent slab al SFP (tabelul 4).
Tabel 4.
Prictorii PFS analizați prin modelul de regresie Cox la pacienții cu BM
Discuție
Din câte știm noi, acesta este primul raport care investighează eficacitatea RAM + DOC la pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR în comparație cu tipul sălbatic EGFR. În studiul nostru, statutul de mutație EGFR a fost identificat ca un factor independent favorabil al PFS. Cu toate acestea, în analizele de subset de BM, statutul de mutație EGFR a fost identificat ca un factor de prognostic slab independent al PFS. Cu alte cuvinte, a existat o interacțiune semnificativă între statutul de mutație EGFR și BM. Deși nu dispunem de date biologice certe care să explice aceste rezultate, luăm în considerare următoarele mecanisme.
VEGF este un factor angiogenic critic care participă la promovarea creșterii celulelor endoteliale și la modificarea permeabilității vaselor, facilitând astfel răspândirea metastatică și progresia tumorală . Căile EGFR și VEGF sunt strâns legate între ele și împărtășesc căi de semnalizare comune în aval . În special în celulele canceroase pulmonare cu mutație EGFR, producția de VEGF este stimulată prin activarea predominantă a axei MET/Gab1 . Tumorile cu mutație EGFR au prezentat o expresie VEGF semnificativ mai mare în comparație cu tumorile de tip sălbatic EGFR . Prin urmare, inhibarea VEGF este strategia eficientă pentru pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR. Am raportat anterior că inhibarea duală a receptorului VEGF și a EGFR (bevacizumab plus erlotinib) a prelungit PFS la pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR netratat . Recent, o analiză retrospectivă a arătat că tratamentul combinat cu nintedanib (agent anti-angiogenic) plus DOC a fost eficient în NSCLC EGFR-mutat EGFR rezistent la EGFR-TKI .
În mod interesant, într-un subgrup de pacienți EGFR-mutanți cu BM, PFS a fost semnificativ mai scurtă decât pentru celelalte grupuri. Conform unui raport anterior, pacienții cu BM au avut un prognostic mai slab în NSCLC EGFR-mutat . În tratamentul de primă linie, raportul nostru anterior a arătat că adăugarea bevacizumabului nu a avut niciun beneficiu PFS pentru pacienții cu BM . Cu toate acestea, înainte de radioterapia pentru BM, s-a observat o supraviețuire mai bună la pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR . În studiul de față, înainte de terapia RAM + DOC, majoritatea pacienților au fost tratați cu numeroase tratamente anterioare, în special în grupul EGFR-mutant. Acest lucru ar fi putut influența o distorsiune a timpului de așteptare în subgrupul EGFR-mutant cu BM. Pe baza rezultatelor acestui studiu, pentru subgrupul NSCLC EGFR-mutat cu BM, pretratamentul pentru BM, cum ar fi radiochirurgia stereotactică, ar putea fi o strategie mai bună înainte de RAM + DOC.
Acest studiu a inclus mai multe limitări. În primul rând, acest studiu a fost conceput retrospectiv. În al doilea rând, dimensiunea eșantionului din grupul EGFR-mutant a fost relativ mică în comparație cu grupul EGFR de tip sălbatic. Mai mult, dimensiunea eșantionului subansamblului BM a fost destul de mică; prin urmare, aceasta ar putea fi considerată ca fiind o analiză exploratorie. Studiile prospective viitoare ar trebui să includă cohorte mai mari. În al treilea rând, scanarea imagistică a creierului nu a fost efectuată cu strictețe pentru toți pacienții înainte de tratamentul RAM + DOC, deoarece acest studiu a avut un caracter retrospectiv. În cele din urmă, nu am putut explica mecanismele biologice definite pentru care RAM + DOC este mai puțin eficient pentru NSCLC cu mutație EGFR cu BM. Pentru a confirma rezultatele noastre, un studiu prospectiv a fost în curs de desfășurare pentru a evalua eficacitatea RAM + DOC pentru NSCLC cu BM .
Concluzie
La pacienții tratați cu RAM + DOC, mediana PFS și TTF a grupului EGFR-mutant a fost semnificativ mai lungă decât pentru grupul EGFR de tip sălbatic. În analizele subseturilor de BM, mediana PFS a grupului EGFR-mutant a fost semnificativ mai scurtă decât cea a grupului EGFR de tip sălbatic. Studiul de față a arătat că statutul de mutație EGFR și BM ar putea fi factori predictivi sau prognostici pentru PFS.
Recunoștințe
Autorii mulțumesc Departamentului de Medicină Respiratorie de la Școala de Medicină a Universității St. Marianna și Spitalului Municipal Matsusaka pentru sfaturile și asistența lor. Autorii îi mulțumesc, de asemenea, domnului Jason Tonge de la Școala de Medicină a Universității St. Marianna pentru revizuirea limbii acestui articol.
Declarație de etică
Acest studiu a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțională al Școlii de Medicină a Universității St. Marianna (număr de aprobare: 4331) și a fost efectuat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Consiliul de revizuire instituțională a aprobat faptul că acest studiu a renunțat la necesitatea consimțământului informat din cauza studiului de cohortă retrospectiv. Opt-out-ul a fost făcut pe site-ul web al Spitalului Școlii Universitare de Medicină Sfânta Marianna.
Declarație de dezvăluire
Dr. Furuya a primit onorarii de vorbitor ca onorarii de la Eli Lilly Japonia, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japonia, Ono pharma și Pfizer Japonia. Dr. Ito a primit granturi de cercetare și onorarii de vorbitor ca onorarii de la Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma și Pfizer Japan. Dr. Mineshita a primit granturi de cercetare și onorarii de vorbitor ca onorarii de la Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas pharma și Pfizer Japan. Restul autorilor au declarat că nu au conflicte de interese.
Surse de finanțare
Această cercetare nu a primit niciun grant specific din partea agențiilor de finanțare din sectorul public, comercial sau nonprofit. Autorii declară că nu au interese financiare și nefinanciare concurente.
Contribuții ale autorilor
N.F. și K.I. au conceput studiul și au revizuit manuscrisul. K.I. a efectuat analizele statistice. T.S., N.H., K.K. și T.I. au efectuat extragerea datelor și au redactat manuscrisul. Y.K., O.H. și M.M. au analizat critic și au revizuit manuscrisul. Toți autorii au aprobat manuscrisul final.
- Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al. Pembrolizumab plus chimioterapie în cancerul pulmonar metastatic cu celule non-mici. N Engl J Med. 2018;378:2078-92.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC nescuamoase metastatice. N Engl J Med. 2018;378:2288-301.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, Tafreshi A, Gümüș M, Mazières J, et al. Pembrolizumab plus chimioterapie pentru cancerul pulmonar nesmall-celular scuamos. N Engl J Med. 2018;279:2040-51.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O’Rourke M, et al. Studiu prospectiv randomizat de docetaxel versus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină. J Clin Oncol. 2000;18(10):2095–103.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Spratlin JL, Cohen RB, Eadens M, Gore L, Camidge DR, Diab S, et al. Studiul farmacologic și biologic de fază I al ramucirumabului (IMC-1121B), un anticorp monoclonal imunoglobulină G1 complet uman care vizează receptorul 2 al factorului de creștere endotelială vasculară. J Clin Oncol. 2010;28(5):780-7.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, Prabhash K, Syrigos KN, Goksel T, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel pentru tratamentul de linia a doua al cancerului pulmonar non-micelular în stadiul IV după progresia bolii la terapia pe bază de platină (REVEL): un studiu de fază 3 multicentric, dublu-orb, randomizat. Lancet. 2014;384(9944):665–73.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Paz-Ares LG, Pérol M, Ciuleanu TE, Kowalyszyn RD, Reck M, Lewanski CR, et al. Treatment outcomes by histology in REVEL: a randomized phase III trial of Ramucirumab plus docetaxel for advanced non-small cell lung cancer. Cancerul pulmonar. 2017;112:126-33.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Ramalingam SS, Pérol M, Reck M, Kowalyszyn RD, Gautschi O, Kimmich M, et al. Eficacitatea și siguranța ramucirumabului cu docetaxel versus placebo cu docetaxel ca tratament de linia a doua a cancerului pulmonar avansat fără celule mici: o analiză a subgrupurilor în funcție de vârsta pacientului în studiul REVEL. Clin Cancerul pulmonar. 2018;19(3):270-9.e3.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Pérol M, Winfree KB, Cuyun Carter G, Lin Cui Z, Bowman L, Garon EB. Asocierea poverii simptomatice inițiale cu rezultatele eficacității: analiză exploratorie din studiul randomizat de fază III REVEL în cancerul pulmonar avansat cu celule non-mici. Cancerul pulmonar. 2019;131:6-13.
Resurse externe
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
Contactele autorului
Naoki Furuya, MD, PhD
Divizia de Medicină Respiratorie, Departamentul de Medicină Internă
St. Marianna University School of Medicine
2-16-1 Sugao, Miyamae-Ku, Kawasaki, Kanagawa 216-8511 (Japonia)
Detalii articol / publicație
Received: 26 ianuarie 2020
Acceptat: 05 martie 2020
Publicat online: May 28, 2020
Data apariției numărului: Septembrie 2020
Numărul paginilor tipărite:
Numărul paginilor tipărite:
: 8
Număr de figuri: 2
Număr de tabele: 4
ISSN: 0030-2414 (Text tipărit)
eISSN: 1423-0232 (Online)
Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/OCL
Licență de acces deschis / Doze de medicamente / Disclaimer
Acest articol este licențiat sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale, precum și orice distribuire de materiale modificate necesită permisiunea scrisă. Dozajul medicamentului: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificări ale indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat. Declinarea responsabilității: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.
.
Lasă un răspuns