Metabolic
Pacientele cu factori de risc ridicat necesită o atenție specială atunci când se ia în considerare terapia cu estrogeni. Contraindicațiile metabolice ale terapiei cu estrogeni includ insuficiența cronică a funcției hepatice, tromboza vasculară acută (cu sau fără embolie) și boala vasculară neuroftalmologică. Estrogenii pot avea efecte adverse la unele paciente cu tulburări convulsive, hiperlipidemii familiale (trigliceride ridicate) și migrene.
Pancreatita și hipertrigliceridemia severă pot fi precipitate de administrarea de estrogeni pe cale orală la femeile cu niveluri ridicate ale trigliceridelor. 147 La femeile cu niveluri ale trigliceridelor între 250 și 750 mg/dl, estrogenii trebuie administrați cu mare precauție, fiind preferată o cale de administrare non-orală. Răspunsul trigliceridelor este rapid, iar un nivel repetat trebuie obținut în 2-4 săptămâni. Dacă crește, terapia hormonală trebuie întreruptă. Un nivel mai mare de 750 mg/dl reprezintă o contraindicație absolută a tratamentului cu estrogeni. Deși nivelurile trigliceridelor în intervalul normal nu au fost afectate de progestative în studiul PEPI, un răspuns exagerat al trigliceridelor la estrogeni ar putea fi atenuat de un progestativ, în special de un progestativ din familia 19-nortestosteron și, prin urmare, trebuie luată în considerare metoda zilnică de tratament combinat pentru femeile cu trigliceride crescute.
Dovezile fiziologice și epidemiologice indică faptul că utilizarea estrogenilor crește riscul de boală a vezicii biliare. În cadrul WHI, atât grupul E+P, cât și grupul E singur au avut o incidență mai mare a evenimentelor generale legate de vezica biliară (pentru E singur: HR 1,67, IC 95% 1,35-2,06; pentru E+P: HR 1,59, IC 95% 1,28-1,97). 148 Colecistita, colelitiaza și colecistectomia au fost toate mai frecvente la femeile randomizate la hormonul activ în comparație cu placebo; alte boli biliare nu au fost mai frecvente. Studiul NHS și alte studii observaționale de cohortă indică faptul că terapia cu estrogeni pe cale orală poate implica un risc de 1,5 până la 2,0 ori mai mare de afecțiuni ale vezicii biliare.149, 150 Riscul de colecistectomie a crescut odată cu doza și durata de utilizare și s-a observat că persistă timp de 5 sau mai mulți ani după întreruperea tratamentului.
Utilizarea de rutină, periodică a analizelor hematochimice nu este eficientă din punct de vedere al costurilor și va fi suficientă o monitorizare atentă a apariției simptomelor și semnelor de boală a tractului biliar. Această problemă potențială poate fi limitată la tratamentul oral, deoarece căile non-orale de administrare a estrogenilor nu par să crească saturația colesterolului biliar (un răspuns litogenic), spre deosebire de tratamentul oral. 151
Creșterea în greutate
Creșterea în greutate pe care o înregistrează multe persoane de vârstă mijlocie este în mare parte rezultatul stilului de viață, în special al echilibrului dintre aportul alimentar și exercițiile fizice. Creșterea în greutate la femeile aflate la menopauză nu este neapărat cauzată de modificările hormonale asociate menopauzei.152 Marele studiu de cohortă prospectiv Rancho Bernardo și studiul clinic randomizat PEPI indică faptul că terapia hormonală cu sau fără progestativ nu este asociată cu o creștere a greutății corporale.153, 154 În studiul PEPI, grupurile tratate cu hormoni au câștigat mai puțin în greutate decât grupul placebo. În cohorta multietnică a studiului Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN), evaluarea longitudinală a creșterii în greutate a indicat faptul că inițierea hormonilor înainte de ultima perioadă menstruală a fost asociată cu o probabilitate mai mare de creștere în greutate (OR 2,94, 95% CI 1,14-7,58), la fel ca și menopauza chirurgicală (OR 5.07, IC 95% 2,29-11,02).155 Un nivel scăzut al globulinei de legare a hormonilor sexuali (SHBG) și un indice ridicat al testosteronului sau al androgenilor liberi au fost asociate cu sindromul metabolic156 și cu riscul de obezitate; cu toate acestea, o analiză mai recentă a datelor SWAN indică faptul că adipozitatea precede modificările hormonale.157
A fost propus faptul că estrogenul (cu sau fără progestativ) previne tendința de creștere a grăsimii corporale centrale odată cu îmbătrânirea. Există dovezi limitate că acesta este cazul. Studiile care utilizează tehnici mai noi de măsurare a compartimentului de grăsime corporală pot ajuta la rezolvarea acestei probleme.
Tromboză venoasă
Dozele farmacologice de estrogeni (contraceptive orale) sunt asociate cu un risc crescut de tromboză venoasă. Impactul dozelor mai mici administrate la femeile aflate în postmenopauză cu și fără progestativ pare să depindă de doză, de preparatul hormonal exact administrat și de calea de administrare. Dată fiind relativa sa raritate, atribuirea tromboembolismului venos (TEV) la utilizarea de hormoni se poate face în mod fiabil numai în contextul unui studiu mare, randomizat și controlat. În cadrul WHI, utilizarea de estrogen plus progestativ a dus la un raport de risc de 2,13 (IC 95% 1,39-3,25) pentru embolia pulmonară.1 Constatările WHI sunt în general în acord cu studiul Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)158 și cu studiul NHS), în care riscul de embolie pulmonară a fost de două ori mai mare la utilizatoarele actuale de hormoni.159 Riscul scade la un nivel nesemnificativ în decurs de un an de la întreruperea administrării de hormoni.4
În brațul cu numai estrogeni al WHI, riscul de embolie pulmonară nu a fost semnificativ crescut.2 Această constatare implică faptul că progestativul poate juca un rol în riscul de embolie pulmonară. Pe de altă parte, numărul total de TEV a rămas ridicat la femeile care au luat numai estrogeni, ceea ce sugerează că femeile care au suferit histerectomii anterioare au caracteristici comune care le expun la un risc mai mare de TEV, indiferent dacă sunt sau nu tratate cu estrogeni. Prin urmare, în mediile în care estrogenul poate fi administrat singur, îngrijorarea cu privire la o TEV legată de medicament este redusă la minimum, dar trebuie încurajată întotdeauna supravegherea pentru această complicație care poate pune în pericol viața. Într-o meta-analiză amplă a utilizatoarelor de hormoni postmenopauză, estradiolul transdermic nu a crescut riscul de TEV, spre deosebire de estrogenul oral care a fost asociat cu o dublare aproximativă a riscului.22
Care este mesajul final pentru clinicieni și pacienți? Riscul personal de TEV este scăzut din cauza frecvenței scăzute a acestui eveniment (aproximativ 1/10.000 până la 1/15.000). Dacă riscul relativ este dublat, acest lucru ar crește incidența tromboembolismului venos la aproximativ un caz la 5000 de femei pe an de utilizare a hormonilor. TEV atrage după sine un risc de mortalitate de 1%, iar riscul de fond de TEV crește odată cu vârsta. Este prudent să se respecte recomandarea de „cea mai mică doză posibilă pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă” pentru a minimiza expunerea pacientei la această complicație rară, dar potențial letală a terapiei hormonale. Pe de altă parte, clinicienii pot reduce riscul prin favorizarea prescrierii de estradiol non-oral atunci când este necesară terapia hormonală.
Dacă o pacientă are antecedente familiale sau un episod anterior de tromboembolism idiopatic, este justificată o evaluare pentru a căuta o anomalie subiacentă în sistemul de coagulare. Se recomandă următoarele măsurători, iar rezultatele anormale necesită consultarea unui hematolog în ceea ce privește prognosticul și tratamentul profilactic:
Mutația factorului V Leiden
Antitrombina III
Proteina C
Proteina S
Raportul de rezistență la proteina C activată
Timp de tromboplastină parțială activată
Anticorpi anticardiolipină
Gena protrombinei
Homocisteină
Contenit sanguin complet
Venele varicoase nu sunt un factor de risc decât dacă sunt extinse, și, spre deosebire de tromboza arterială, fumatul nu este un factor de risc pentru TEV.
În cazul în care o pacientă are o predispoziție congenitală pentru TEV sau dacă este altfel considerată cu risc ridicat, trebuie luate în considerare metode alternative pentru controlul simptomelor. În cazurile în care hormonii sunt singura opțiune viabilă, clinicianul și pacienta pot lua în considerare combinația dintre terapia hormonală și anticoagularea cronică, cu consultarea unui hematolog.
Nu există studii privind TEV după intervenții chirurgicale la utilizatoarele de hormoni la postmenopauză. Recomandarea unui tratament profilactic adecvat la utilizatoarele de hormoni care urmează o intervenție chirurgicală majoră este rezonabilă, mai ales dacă sunt prezenți și alți factori de risc. Dacă este posibil, pacientele ar trebui să întrerupă tratamentul hormonal cu câteva săptămâni înainte de intervenția chirurgicală.
Neoplazia endometrială
Estrogenul promovează în mod normal creșterea mitotică a endometrului. Progresia anormală a creșterii prin hiperplazie simplă, hiperplazie complexă, atipie și carcinom precoce a fost asociată cu activitatea estrogenică neopusă, administrată fie continuu, fie în mod ciclic. 30 Doar 1 an de tratament cu estrogeni fără opoziție (0,625 mg de estrogeni conjugați sau echivalent) produce o incidență de 20% de hiperplazie, în mare parte hiperplazie simplă; în studiul PEPI de 3 ani, 30% dintre femeile care au primit estrogeni fără opoziție au dezvoltat hiperplazie adenomatoasă sau atipică.31 Aproximativ 10% dintre femeile cu hiperplazie complexă evoluează spre cancer franc, iar hiperplazia complexă este observată ca fiind premergătoare adenocarcinomului în 25-30% din cazuri. Dacă este prezentă atipia, 20-25% din cazuri vor evolua spre carcinom în decurs de un an.160
Aproximativ 40 de studii caz-control și de cohortă estimează că riscul de apariție a cancerului endometrial la femeile care urmează un tratament cu estrogeni (căruia nu i se opune un agent progestativ) este crescut cu un factor de aproximativ 2-10 ori mai mare decât incidența normală de 1 la 1000 de femei postmenopauză pe an.161, 162 Riscul crește odată cu doza de estrogen și cu durata expunerii (ajungând la o creștere de 10 ori cu 10-15 ani de utilizare și poate la o incidență de 1 la 10 în cazul utilizării pe termen lung) și persistă până la 10 ani după întreruperea estrogenului. Deși cea mai mare parte a cancerului endometrial asociat cu utilizarea estrogenilor are un grad și un stadiu scăzut și este asociat cu o supraviețuire mai bună (probabil din cauza depistării mai timpurii), riscul general de cancer invaziv și de deces este crescut. Riscul de hiperplazie endometrială și de cancer nu este redus prin administrarea de estrogeni fără opoziție în mod ciclic (o perioadă de timp în fiecare lună fără tratament).163
Un studiu pe termen scurt (2 ani) indică faptul că o jumătate din doza standard obișnuită de estrogen (în acest caz, 0,3 mg de estrogeni esterificați) nu a fost asociată cu o incidență crescută a hiperplaziei endometriale comparativ cu un grup placebo.164 Dar am învățat că expunerea pe termen lung la niveluri scăzute de estrogeni poate induce o creștere anormală a endometrului și, în opinia noastră, terapia cu doze mai mici de estrogeni necesită fie o evaluare anuală a endometrului, fie adăugarea unui progestativ la schema de tratament. Acest lucru este susținut de un studiu caz-control din Washington care conținea 18 cazuri și nouă controale care utilizaseră exclusiv doar 0,3 mg/zi de estrogeni conjugați neoppuși.165 Utilizarea acestei jumătăți de doză de estrogen a fost asociată cu un risc general de cinci ori mai mare de cancer endometrial, ajungând la un risc relativ de 9,2 la utilizatoarele actuale pe o durată mai mare de 8 ani. Deși limitată de numărul mic de subiecți, concluzia este logică și în concordanță cu înțelegerea noastră privind importanța duratei de expunere la orice nivel crescut de stimulare estrogenică endometrială. Printre posibilele excepții se numără inelul vaginal cu doză mică de estradiol (2 mg administrați timp de 90 de zile; Estring) și comprimatele vaginale de 10 µg de două ori pe săptămână (Vagifem).
Riscurile de estrogeni neopuși pot fi reduse sau eliminate prin adăugarea unui agent progestativ la regim. În timp ce estrogenii favorizează creșterea endometrului, progestativele inhibă mitoza și favorizează diferențierea glandelor endometriale. Acest efect contrar se realizează prin intermediul unui număr de căi de semnalizare celulară activate de progestativ. Acestea includ reducerea receptorilor celulari pentru estrogeni și inducerea enzimelor celulelor țintă care transformă estradiolul într-un metabolit excretat, sulfatul de estronă.
Raportările privind impactul clinic al adăugării progestativului în succesiune cu estrogenul includ atât inversarea hiperplaziei, cât și o incidență diminuată a cancerului endometrial.166, 167, 168, 169, 170 Acțiunea protectoare a agenților progestativi necesită timp pentru a-și atinge efectul maxim. Din acest motiv, durata de expunere la progestativ în fiecare lună este critică. În timp ce o metodă standard a încorporat adăugarea unui agent progestativ timp de 10 zile pe lună, majoritatea au pledat în favoarea a 12 sau 14 zile. Cerința minimă este o expunere lunară cu o durată de cel puțin 10 zile.171, 172 Aproximativ 2-3% dintre femei pe an dezvoltă hiperplazie endometrială atunci când progestativul este administrat timp de mai puțin de 10 zile lunar. Un progestativ zilnic continuu este asociat cu cel mai mic risc de hiperplazie endometrială.173 Regimurile alternative de progestativ care nu au fost studiate în mod adecvat includ gelul vaginal (Crinone), utilizarea vaginală a capsulelor de progesteron micronizat și cure de progestativ mai puțin de o lună. Toate regimurile alternative trebuie să includă supravegherea endometrială din cauza incertitudinii privind siguranța lor endometrială pe termen lung.
Nu a fost stabilită cea mai mică doză zilnică de progestativ care protejează endometrul. În prezent, programul secvențial utilizează 200 mg de progesteron micronizat sau 5 sau 10 mg de MPA, iar metoda zilnică combinată utilizează 100 mg de progesteron micronizat sau 2,5 mg de MPA. Doza de noretindronă care este comparabilă cu 100 mg de progesteron micronizat sau 2,5 mg de MPA este de 0,25 mg.34 Deși dozele mai mici de agenți progestativi sunt eficiente în obținerea răspunsurilor tisulare țintă (cum ar fi reducerea concentrației nucleare a receptorilor de estrogeni), impactul pe termen lung asupra caracteristicilor histologice endometriale nu a fost ferm stabilit. Chestiunea dozei este o problemă de importanță clinică, deoarece tratamentul combinat E+P pare să implice riscuri suplimentare pentru femei care nu sunt observate în cazul regimurilor cu E singuri.1, 2 Mai mult, deoarece nevoia de progestativ este exclusiv pentru a proteja endometrul, este de dorit reducerea la minimum a expunerii sistemice la progestativ.
În condițiile în care efectul protector al progestativului este considerabil și previzibil, nu este înțelept să ne așteptăm ca nicio pacientă care urmează un tratament estrogen-progestativ să nu dezvolte cancer endometrial. Monitorizarea adecvată a pacientelor nu poate fi neglijată. Deși evaluările de rutină nu sunt rentabile, intervențiile orientate în funcție de prezentarea clinică a pacientei sunt prudente și necesare. Pentru femeile care nu au fost expuse anterior la terapia hormonală, sângerările neregulate sau spotting-ul în primele 6 luni de tratament sunt frecvente. Ulterior, marea majoritate a femeilor care urmează un tratament continuu cu progestativ devin amenoreice și majoritatea femeilor care urmează un tratament secvențial cu progestativ au sângerări lunare previzibile. Modificările unui tipar de sângerare stabilit reprezintă un motiv de îngrijorare și ar trebui să declanșeze un răspuns clinic, cum ar fi evaluarea ecografică sau prelevarea de probe endometriale.
Cancer ovarian
În cadrul WHI, terapia hormonală doar cu estrogeni, dar nu și terapia E+P, a fost asociată cu un risc crescut de cancer ovarian.174 Alte date epidemiologice susțin o asociere dependentă de durată, cu un risc relativ care variază de la aproximativ 1,5 la 2,0.175, 176, 177 Alte studii caz-control nu au observat o asociere,178 iar o analiză retrospectivă a prognosticului după intervenția chirurgicală nu a indicat niciun impact negativ pentru cancerul ovarian la pacientele care au primit terapie hormonală postmenopauză după diagnostic.179
Cancer de col uterin
Asociația dintre terapia hormonală postmenopauză și cancerul de col uterin nu a fost studiată pe larg. Dovezile dintr-un studiu de cohortă și un studiu caz-control indică faptul că utilizarea de estrogeni în postmenopauză nu crește riscul de cancer de col uterin.180, 181 Într-adevăr, aceste studii au observat o protecție împotriva cancerului de col uterin la utilizatoarele de estrogeni, dar acest lucru poate reflecta o prejudecată de detecție (mai multe examinări și frotiuri Papanicolau la utilizatoarele de estrogeni). Într-un raport de urmărire a 120 de femei tratate pentru cancer de col uterin în stadiile I și II, nu au fost observate efecte adverse ale terapiei hormonale asupra supraviețuirii sau recidivei.182
Cancer colorectal
Multe studii de cohortă și de caz-control raportează un risc semnificativ redus de cancer colorectal la utilizatoarele anterioare și actuale de MHT,183, 184, 185, 186, 187 totuși, este posibil ca femeile cărora li s-a prescris MHT să fie mai sănătoase la momentul inițial. Studiile controlate randomizate care au evaluat efectul MHT asupra cancerului colorectal nu au arătat un beneficiu la fel de impresionant.
Studiul WHI a constatat inițial o incidență semnificativ mai mică a cancerului colorectal în rândul femeilor din brațul E+P (RR 0,62, IC 95% 0,43-0,89), totuși, această diferență nu a mai fost semnificativă din punct de vedere statistic la o urmărire medie de 2,4 ani de la finalizarea studiului (RR 0,75, IC 95% 0.57-1,00).4 De remarcat, femeile cu E+P care au dezvoltat cancer colorectal au avut un număr mai mare de ganglioni limfatici pozitivi (medie ± DS, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002) și au fost mai susceptibile de a avea boală regională sau metastatică (76,2% vs. 48,5%; p = 0,004) decât cele cu placebo.188
Datele din studiul de urmărire Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II), de asemenea, nu au susținut un beneficiu semnificativ al E+P în ceea ce privește incidența cancerului colorectal după o urmărire medie de 6,8 ani (HR relativ 0,81, IC 95% 0,46-1,45).189 Cinci studii suplimentare dublu-orb, randomizate și controlate nu au constatat o reducere semnificativă a riscului de cancer de colon cu cel puțin 1 an de utilizare a MHT.190
Dat fiind faptul că cel mai mare studiu randomizat care a abordat această problemă a constatat o reducere a riscului, este rezonabil să presupunem că terapia hormonală combinată E+P reduce cazurile noi de cancer de colon; cu toate acestea, efectele sunt de scurtă durată și nu persistă după întreruperea hormonilor. Utilizarea MHT pentru reducerea riscului de cancer colorectal nu este recomandată.191
Melanom malign
Posibilitatea unei relații între hormonii exogeni și melanomul malign cutanat a făcut obiectul a numeroase studii observaționale. Doar câteva studii au constatat o asociere semnificativă din punct de vedere statistic între MHT și melanomul malign.180, 192, 193. Altele raportează creșteri ușoare ale riscului de melanom malign asociat cu utilizarea estrogenilor exogeni, dar niciunul nu a demonstrat o semnificație statistică194, 195, 196 Combinând datele din 36 de studii observaționale publicate între 1977 și 2009 și incluzând 5626 de cazuri de melanom, Gandini et al. nu au constatat un risc crescut de melanom în cazul utilizării contraceptivelor orale (RR 1,04, IC 95% 0,92-1,18) sau a MHT (RR 1,16, IC 95% 0,93-1,44).197 Analiza post hoc a studiului randomizat controlat cu placebo WHI susține și mai mult lipsa unei asocieri între MHT și melanom (HR 0,92, 95% CI 0,61-1,37)198 , iar un studiu de evaluare a recurenței melanomului cu MHT sugerează că hormonii exogeni sunt siguri chiar și la femeile cu antecedente de melanom.199
Cancerul de sân
Cancerul de sân este a doua cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează femeile și a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer în rândul femeilor din SUA. Se estimează că în 2011 s-au înregistrat peste 230.000 de cazuri noi de cancer invaziv și 39.500 de decese.200 Se știe că cancerul mamar este influențat hormonal și au fost efectuate un număr mare de studii pentru a evalua efectele hormonilor exogeni asupra incidenței cancerului mamar. Câteva dintre cele mai mari studii de evaluare a relației dintre utilizarea de hormoni în postmenopauză și cancerul de sân sunt discutate aici.
Studiul britanic Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses’ Health Study (NHS) și WHI, toate au raportat o asociere între cancerul de sân și MHT la utilizatorii actuali, dar nu și la utilizatorii anteriori de MHT. Pe lângă diferențele de risc legate de utilizarea curentă față de utilizarea anterioară, în aceste studii au fost raportate în mod constant diferențe între preparatele numai cu estrogeni și cele cu E+P, E+P conferind risc, iar tratamentele numai cu estrogeni prezentând un risc mai mic sau deloc. Ca atare, aceste regimuri sunt discutate separat.
SOLUME DE ESTROGEN
Diverse studii de cohortă au arătat o asociere între preparatele de MHT numai cu estrogen și cancerul de sân. În NHS, un studiu de cohortă prospectiv efectuat pe 28.835 de femei aflate în postmenopauză care au suferit o histerectomie, riscul de cancer mamar a fost crescut în rândul utilizatorilor actuali cu o durată de utilizare de 20 de ani sau mai mult (RR 1,42, IC 95% 1,13-1,77). Riscul a crescut odată cu creșterea duratei de utilizare; cu toate acestea, creșterea riscului relativ nu a devenit semnificativă din punct de vedere statistic până la o durată de 20 de ani sau mai mult. În rândul femeilor cu cancer de sân cu receptor de estrogen (ER) și receptor de progesteron (PR) pozitiv, riscul de cancer de sân cu MHT a crescut mai devreme la o durată de utilizare de 15-15,9 ani (RR 1,48, IC 95% 1,05-2,07).201
Printre cele 56.867 de femei perimenopauzale și postmenopauzale din California din cohorta prospectivă CTS, riscul de cancer de sân a crescut semnificativ în rândul utilizatorilor actuali de MHT numai cu estrogeni după o urmărire medie de 9,8 ani (RR ajustat 1,33, IC 95% 1,17-1,51). Acest risc semnificativ crescut a fost observat chiar și la utilizatoarele actuale cu o durată de utilizare mai mică de 5 ani (RR 1,23, IC 95% 1,02-1,49) în comparație cu cele care nu au fost niciodată utilizatoare. Dintre femeile diagnosticate cu cancer de sân, cele care utilizau în mod curent MHT numai cu E au prezentat un risc crescut de cancer de sân ER și PR pozitiv.202
Studiul MWS, un studiu de cohortă prospectiv care a implicat 1.084.110 femei britanice, a constatat o creștere a cancerului de sân în rândul utilizatoarelor curente de MHT numai cu estrogeni (RR 1,30, IC 95% 1,21-1,40). Atunci când a fost evaluată în funcție de durata de utilizare, această creștere a riscului a devenit semnificativă din punct de vedere statistic la 1-4 ani de utilizare și a crescut progresiv cu o durată mai mare. Nu a existat nicio variație a riscului legată de tipul de estrogen utilizat (estrogen ecvestru sau estradiol).203
În contrast cu aceste studii de cohortă, studiul WHI randomizat, controlat cu placebo a constatat o reducere nesemnificativă a cancerului de sân în rândul femeilor care au luat MHT numai cu estrogeni.204 Această reducere a riscului a devenit semnificativă din punct de vedere statistic după o urmărire medie de 10,7 ani, cu un HR 0,77 (95% CI 0,62-0,95).205 Un motiv posibil pentru discrepanța dintre studiul WHI și studiile de cohortă poate fi momentul inițierii terapiei cu estrogeni în raport cu debutul menopauzei. Cu toate acestea, atunci când au fost evaluate în funcție de grupa de vârstă, femeile din WHI nu au prezentat diferențe în ceea ce privește reducerea riscului observată cu terapia numai cu estrogeni. Deși aparent contraintuitive, constatările WHI implică faptul că există un beneficiu de durată al estrogenului singur asupra riscului de cancer mamar. Este important să recunoaștem că numărul de cazuri de cancer de sân a fost în general mai mare la femeile randomizate în brațul E singur din cadrul studiului – toate acestea avuseseră o histerectomie anterioară. Prin urmare, nu este adecvat să extrapolăm aceste rezultate la femeile cu uter.
Deși WHI nu a constatat un risc crescut de cancer de sân în rândul femeilor care au urmat un tratament cu MHT numai cu estrogeni, constatările din NHS, CTS și MWS nu ar trebui să fie complet ignorate în acest moment.
ESTROGEN ȘI PROGESTINĂ
Brațul WHI E+P a fost oprit înainte de finalizare în parte din cauza unui risc crescut de cancer de sân în rândul femeilor care au primit MHT E+P. Acest studiu a înrolat 16.608 femei aflate la postmenopauză care au fost monitorizate prin mamografii anuale și examinări clinice ale sânilor. După o urmărire medie de 5,6 ani (maxim 8,6 ani), cancerul mamar total și cancerul mamar invaziv a crescut în cazul utilizării E+P în comparație cu placebo (HR 1,24, 95% CI 1,02-1,50 și HR 1,24, 95% CI 1,01-1,54, respectiv). Creșterea riscului a fost evidentă după 4 ani de MHT la femeile care nu au utilizat MHT înainte de înrolare și după 3 ani la femeile care au utilizat MHT anterior,206 sugerând un posibil efect cumulativ al MHT asupra riscului de cancer de sân. Urmărirea a 15 730 de femei din cadrul brațului E+P al WHI a arătat că creșterea numărului de cazuri de cancer de sân nu a mai fost semnificativă din punct de vedere statistic după întreruperea fazei de intervenție, sugerând că riscul poate fi redus la valoarea inițială după încetarea MHT.4 O analiză atât a brațului E+P din cadrul studiului clinic randomizat WHI, cât și a cohortei observaționale WHI, a confirmat și mai mult reducerea riscului după încetarea MHT, riscul scăzând la niveluri nesemnificative în mai puțin de 2 ani.206
De asemenea, MWS a constatat o incidență crescută a cancerului de sân în rândul utilizatorilor actuali de MHT E+P, cu un RR de 2,00 (IC 95% 1,88-2,12). Acest risc a crescut odată cu creșterea duratei de utilizare a hormonilor și nu a variat semnificativ în funcție de utilizarea continuă sau secvențială a progestativului.203
Riscului de cancer mamar în rândul utilizatorilor actuali de E+P MHT a crescut cu un RR de 1,69 (IC 95% 1,50-1,90) în rândul femeilor din CTS. Această creștere a fost persistentă indiferent de administrarea secvențială sau continuă de progestativ și a crescut odată cu creșterea duratei de utilizare. Cel mai mare risc de cancer de sân a fost observat în rândul utilizatoarelor actuale de E+P MHT care au luat progestativ continuu pe o durată de 15 ani sau mai mult (RR 1,92, IC 95% 1,29-2,86). Utilizatoarele actuale de MHT E+P au prezentat, de asemenea, un risc crescut de cancer de sân ER/PR pozitiv.202 De remarcat, utilizatoarele anterioare de MHT E sau E+P nu au prezentat un risc semnificativ crescut de cancer de sân, ceea ce susține și mai mult constatările WHI privind reducerea riscului după întreruperea MHT.
Consumate, aceste studii susțin un risc crescut de cancer de sân în cazul utilizării curente de MHT E+P, cu o creștere suplimentară a riscului odată cu durata de utilizare și o reducere relativ rapidă a riscului după terminarea MHT.
Timparea terapiei în raport cu menopauza
O critică a studiului randomizat controlat WHI este aceea că 90% dintre femeile din brațul doar cu estrogeni și 83% dintre femeile din brațul E+P se aflau la o distanță mai mare de 5 ani de la ultima lor menstruație la momentul randomizării pentru MHT. Diverși autori au explorat variația riscului legat de momentul inițierii MHT în ceea ce privește debutul menopauzei. O analiză a datelor studiului intervențional și observațional WHI pentru femeile care au inițiat MHT la mai puțin de 5 ani de la menopauză a constatat un număr mai mare de incidente de cancer mamar invaziv în rândul femeilor care au început MHT la mai puțin de 5 ani de la debutul menopauzei, atât în brațul numai estrogeni, cât și în brațul E+P. Creșterea numărului de cazuri de cancer de sân în comparație cu placebo a fost semnificativă în brațul E+P, dar numai în rândul celor care au inițiat MHT în mai puțin de 5 ani de la menopauză, indiferent de istoricul de utilizare a MHT înainte de randomizare (HR 1,77, IC 95% 1,07-2,93 pentru femeile care nu au utilizat MHT anterior și HR 2,06, IC 95% 1,30-3,27 pentru cele care au utilizat MHT anterior).207
O analiză a MWS care a evaluat timpul de la menopauză până la inițierea MHT și riscul de cancer de sân a găsit rezultate similare. În rândul utilizatoarelor actuale de MHT numai cu estrogeni, nu a existat o creștere semnificativă a riscului de cancer de sân dacă utilizarea a început la 5 ani sau mai mult de la menopauză (RR 1,05, IC 95% 0,89-1,24), cu toate acestea, dacă utilizarea a început la mai puțin de 5 ani de la menopauză, riscul a crescut în comparație cu non-utilizatoarele (RR 1,43, IC 95% 1,35-1,70). În rândul utilizatorilor actuali de formulări E+P, riscul a fost, de asemenea, crescut cu RR 1,53 (IC 95% 1,38-1,70) pentru debutul la 5 sau mai mulți ani de la menopauză și 2,04 (IC 95% 1,95-2,14) pentru debutul la mai puțin de 5 ani de la menopauză.208
În studiul E3N, o cohortă prospectivă de 98.995 de franțuzoaice, utilizatoarele recente de MHT E+P care au inițiat MHT în termen de 3 ani de la menopauză au avut un risc relativ de cancer de sân de 1,61 (IC 95% 1,43-1,81), în timp ce cele care au inițiat la mai mult de 3 ani de la menopauză au avut un risc relativ de 1,35 (IC 95% 1,13-1,63) peste cele care nu au folosit niciodată MHT.209
Toate aceste studii sugerează că inițierea timpurie a MHT poate fi dăunătoare în ceea ce privește riscul de cancer de sân. Estrogenul este un stimulent cunoscut pentru creșterea cancerului de sân, iar terapiile anti-estrogenice sunt acum standardul de tratament pentru tumorile ER pozitive. Cu toate acestea, relația dintre estrogen și cancerul de sân este complexă. În plus față de efectele sale de stimulare a creșterii, estrogenul este un declanșator apoptotic pentru celulele canceroase mamare care prezintă rezistență antihormonală.210 Este teoretizat faptul că răspunsul celulelor canceroase mamare la estrogen se modifică ca răspuns la mediul hormonal în care acestea se dezvoltă. Într-un mediu cu un nivel scăzut de estrogeni (adică în postmenopauză sau sub tratament antihormonal), celulele tumorale devin sensibile la apoptoza indusă de estrogen. Aceasta și alte proprietăți ale estrogenului pot explica reducerea numărului de cazuri de cancer de sân observată la femeile aflate în postmenopauză care au luat MHT numai cu estrogen în cadrul studiului intervențional WHI.
Caracteristicile tumorale/prognosticul femeilor care dezvoltă cancer de sân în timpul tratamentului cu MHT
Câteva studii observaționale au constatat o histologie mai favorabilă a cancerului de sân (tumori lobulare și tubulare)211, 212, 213 în rândul utilizatoarelor de MHT, în timp ce altele au observat că cancerele de sân asociate cu MHT sunt mai mici și au mai puțini ganglioni limfatici pozitivi214 , sugerând un prognostic mai favorabil. Cu toate acestea, acest lucru nu este în concordanță cu constatările WHI.
O analiză secundară a brațului E+P al WHI nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește tipul de cancer de sân, histologia sau gradul între grupurile MHT și placebo. Cu toate acestea, la femeile randomizate la MHT, cancerele mamare invazive au fost mai mari, cu o probabilitate mai mare de a fi pozitive la nivelul ganglionilor și cu un stadiu mai avansat în rândul celor de la femeile care au primit placebo. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește numărul de cancere mamare ER/PR pozitive sau ER/PR negative între grupurile E+P și placebo. A existat, de asemenea, un procent mai mare de femei cu o ecografie anormală care a necesitat o evaluare medicală în rândul femeilor randomizate la E+P, comparativ cu cele care au primit placebo, după numai 1 an de utilizare a MHT.215 Aceste constatări nu susțin ideea adesea vehiculată potrivit căreia cancerul mamar contractat în timpul tratamentului cu MHT este o boală mai puțin agresivă. Utilizarea E+P poate, de asemenea, să afecteze capacitatea de detectare mamografică a malignității, ceea ce duce la un stadiu mai târziu al cancerului la diagnosticare.
Utilizarea MHT la femeile cu antecedente de cancer mamar
Diverse studii observaționale nu au identificat un risc crescut de recidivă a cancerului mamar în rândul utilizatorilor actuali de MHT cu antecedente de cancer mamar anterior.216, 217 Cu toate acestea, având în vedere rezultatele discutate mai sus, ar trebui să se mențină îngrijorarea cu privire la siguranța MHT la supraviețuitoarele cancerului mamar. Doar două studii randomizate au fost publicate în ceea ce privește riscul de recidivă a cancerului de sân cu MHT: Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) și studiul randomizat de la Stockholm.
Atât studiul HABITS, cât și studiul Stockholm sunt studii suedeze care au început recrutarea în 1997. Din cauza recrutării lente pentru ambele studii, în 2002 a fost format un Comitet comun de monitorizare și siguranță a datelor (DMSC), cu planuri pentru analize de siguranță intermediare comune și pentru analiza datelor finale. O analiză intermediară de siguranță a datelor reunite în octombrie 2003 a constatat că raportul de risc (HR) combinat pentru recidiva cancerului de sân cu MHT a fost inacceptabil de ridicat, de 1,8 (95% CI 1,03-3,1). Cu toate acestea, a existat o eterogenitate semnificativă între studii, studiul HABITS indicând un HR de 3,3 (95% CI 1,5-7,4), iar studiul Stockholm un HR nesemnificativ de 0,82 (95% CI 0,35-1,9).218 Ulterior, ambele studii au fost întrerupte înainte de finalizare. Din cauza rezultatelor contradictorii ale celor două studii, acestea sunt discutate mai îndeaproape aici.
Studiul HABITS a fost un studiu prospectiv, randomizat, deschis, de non-inferioritate, în care 447 de femei cu antecedente de cancer de sân în stadiu incipient au fost randomizate fie la MHT, fie la cel mai bun tratament simptomatic fără hormoni. Toate femeile aveau boala în stadiul 0-2, cu mai puțin de patru ganglioni limfatici axilari pozitivi. Regimul MHT a fost la discreția furnizorului lor, dar majoritatea femeilor cu un uter intact au primit un regim combinat secvențial sau continuu de hemihidrat de estradiol și acetat de noretisteronă; cele care au suferit o histerectomie au primit doar estradiol. Terapia urma să fie continuată timp de 2 ani; femeile au fost urmărite de un specialist în cancer de sân pentru depistarea recidivei bolii de două ori pe an timp de 3 ani, apoi anual pentru un total de cel puțin 5 ani. Au fost efectuate mamografii cu un interval țintă de 18-24 de luni.
Caracteristicile de bază pentru femeile din brațul HT și din brațul non-HT au fost similare, cu excepția faptului că în brațul HT au fost mai multe femei cu cancer mamar cu receptori pozitivi (62,3% vs. 54,5%). Femeile din brațul HT au avut o rată crescută de apariție a unui nou caz de cancer de sân, chiar și după ajustarea pentru utilizarea HT înainte de diagnosticarea cancerului de sân inițial, utilizarea tamoxifenului și statutul receptorilor hormonali (HR 2,2, IC 95% 1,0-5,1). Toate femeile din brațul HT care au suferit o recidivă fuseseră expuse la HT; cinci femei din brațul non-HT cu recidivă fuseseră, de asemenea, expuse la HT după repartizarea aleatorie. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește supraviețuirea fără metastaze la distanță sau mortalitatea generală între cele două brațe.219
Studiul Stockholm a randomizat 378 de femei aflate la postmenopauză cu antecedente de cancer mamar tratat la HT sau fără HT timp de 5 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de utilizarea tamoxifenului, tipul de HT și timpul scurs de la diagnosticul primar (mai puțin de 2 ani vs. mai mult de 2 ani). Pentru cele randomizate la HT, femeile cu vârsta sub 55 de ani au primit o terapie combinată ciclică cu estradiol timp de 21 de zile la care s-a adăugat acetat de medroxiprogesteron în ultimele 10 zile, urmată de 7 zile fără hormoni, în timp ce cele cu vârsta de 55 de ani sau mai mult au primit un regim de „ciclu lung” compus din estradiol timp de 84 de zile cu acetat de medroxiprogesteron în ultimele 14 zile, urmat de 7 zile fără tratament. Femeile fără uter au primit valerat de estradiol în mod continuu. Femeile au fost urmărite de două ori pe an în primii 5 ani de la diagnosticul primar și anual în următorii 5 ani. Mamografiile au fost efectuate anual.
Caracteristicile de bază pentru cele două grupuri au fost similare. Dintre femeile din grupul de control, 10% au luat o anumită formă de HT după randomizare. La o perioadă mediană de urmărire de 10,8 ani, HR pentru recurența cancerului de sân sau deces în grupul cu HR în comparație cu grupul fără HR a fost crescut în mod nesemnificativ la 1,3 (95% CI 0,9-1,9). Cu toate acestea, atunci când a fost analizat în mod specific pentru cancerul de sân contralateral, s-a observat un risc semnificativ mai mare în cazul HT, cu 14 (din 23 de recidive totale) raportate în rândul utilizatorilor de HT în comparație cu patru (din 27 de recidive totale) în rândul neutilizatorilor (HR 3,6, IC 95% 1,2-10,9);220 un raport de risc care se apropie foarte mult de cel din studiul HABITS. Din totalul de 18 cazuri de cancer mamar contralateral, 11 au fost diagnosticate la femei care au luat concomitent tamoxifen și opt (șapte în grupul HT) au fost de histologie diferită de cea a tumorii primare. În comparație, cinci din cele 26 de cancere mamare recurente în brațul HT al studiului HABITS au fost descoperite la sânul contralateral.218 De asemenea, este de remarcat faptul că, în studiul Stockholm, femeile care au fost diagnosticate cu cancer mamar cu mai puțin de 2 ani înainte de randomizare au prezentat un risc crescut de cancer mamar contralateral (HR 4,8, 95% CI 1,0-22).220 Apariția cancerului mamar contralateral este notabilă și poate reprezenta o nouă apariție de cancer mamar primar sau o creștere a unei boli primare multifocale neexcizate. Similar studiului HABITS, nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește mortalitatea între grupurile HT și non-HT în cadrul studiului Stockholm.220
Rezultatele aparent contradictorii între studiul HABITS și studiul Stockholm se pot datora întâmplării, însă mai mulți autori au sugerat că diferențele dintre populațiile de pacienți, punctele finale primare și secundare și intervențiile pot explica rezultatele lor diferite. Studiul Stockholm s-a concentrat pe minimizarea expunerii la progestativ. Această reducere a expunerii la progestativ în cadrul studiului Stockholm ar putea explica lipsa unei asocieri între HT și recidiva cancerului de sân. În plus, studiul HABITS conținea o proporție mai mare de femei cu ganglioni limfatici pozitivi (26% față de 16%) și mai puține femei tratate cu tamoxifen concomitent (21% față de 52%).221
O analiză sistematică recentă a 20 de studii, inclusiv a studiilor HABITS și Stockholm, a concluzionat că datele disponibile sunt insuficiente pentru a exclude un efect nociv al HT asupra recidivei cancerului de sân.222 Posibilitatea ca regimurile care reduc la minimum expunerea la progestativ să reducă riscul de recidivă cu MHT și efectul duratei de timp dintre diagnosticul de cancer și inițierea MHT asupra recidivei cancerului de sân sunt două domenii în special care justifică o evaluare suplimentară.
Revizuirea datelor privind cancerul de sân și MHT, așa cum au fost discutate în secțiunile de mai sus, poate conduce la câteva concluzii generale. E+P MHT crește riscul de cancer de sân la utilizatorii actuali, cu o creștere a riscului observată odată cu creșterea duratei de utilizare și o reducere a riscului la valoarea inițială relativ repede după încetarea utilizării. Datele observaționale sugerează că MHT doar E-only ar putea crește riscul la utilizatorii actuali; cu toate acestea, cel mai mare studiu randomizat controlat a constatat o reducere a riscului în rândul utilizatorilor actuali. Femeile care încep MHT la scurt timp după debutul menopauzei prezintă un risc crescut de cancer de sân în comparație cu cele care încep la ani după menopauză, ceea ce poate explica datele contradictorii observate în brațul WHI E-only în comparație cu studiile observaționale. Deși studiile observaționale au constatat caracteristici mai favorabile ale cancerului de sân la utilizatoarele de MHT, WHI a arătat un prognostic mai prost pentru acele femei care au luat MHT și care au dezvoltat cancer de sân. Utilizarea MHT la femeile cu antecedente de cancer mamar este încă controversată, dar regimurile care reduc la minimum expunerea la progestativ pot conferi un risc mai mic de recidivă decât altele.
Cancer endometrial, tumori endometrioide și endometrioză
Întrebarea privind siguranța MHT la femeile cu antecedente de cancer endometrial nu a primit încă un răspuns adecvat. Studiile retrospective care au analizat MHT după tratamentul pentru adenocarcinom endometrial în stadiu incipient nu au arătat o creștere a recidivei sau a mortalității legate de cancer.223, 224, 225 Cu toate acestea, rămâne îngrijorarea că MHT poate stimula celulele canceroase reziduale. Grupul de Oncologie Ginecologică (GOG) a încercat să răspundă mai definitiv la această întrebare cu un studiu prospectiv randomizat și controlat cu placebo, însă recrutarea pacienților a scăzut semnificativ după publicarea rezultatelor inițiale ale WHI și studiul a fost încheiat prematur. Femeile cu cancer endometrial în stadiul I sau II, care au fost supuse unui tratament chirurgical cu indicații pentru MHT, au fost randomizate pentru a primi fie numai estrogen, fie placebo timp de 3 ani. Un total de 618 femei au fost randomizate în fiecare braț și au avut o durată medie de urmărire de 35,7 luni. În total, 1,3 % dintre femeile din brațul placebo și 1,5 % dintre femeile din brațul cu estrogeni au prezentat recidivă a bolii (RR 1,27, 80% CI 0,92-1,77), în timp ce 0,6 % și, respectiv, 0,8 % au murit din cauza cancerului de endometru.226 Deși acest studiu nu a constatat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește recidiva bolii cu MHT, dimensiunea eșantionului a fost semnificativ mai mică decât obiectivul lor de 2108 paciente.
Deși lipsește un studiu randomizat, controlat și bine dozat, datele existente sugerează că este posibil ca MHT la femeile cu cancer endometrial în stadiu incipient să nu crească riscul de recidivă. Se cunosc puține informații despre riscul la pacientele cu boală mai avansată. În cazul în care o tumoare cu risc ridicat este negativă pentru receptorii de estrogen și progesteron, pare rezonabil să se permită terapia hormonală imediată dacă simptomele sunt severe și nu pot fi controlate cu alternative non-hormonale. Deoarece perioada de latență a cancerului endometrial este relativ scurtă, o perioadă de timp (5 ani) fără dovezi de recidivă ar crește probabilitatea de siguranță a unui program de estrogeni. Combinația estrogen-progestativ este recomandată având în vedere potențiala acțiune protectoare a agentului progestativ. O abordare similară are sens pentru pacientele tratate anterior pentru tumori endometrioide ale ovarului. Având în vedere faptul că a fost raportat adenocarcinom la pacientele cu endometrioză pelvină pe estrogeni neopuși, se recomandă, de asemenea, un program combinat estrogen-progestativ la pacientele cu antecedente de endometrioză care necesită MHT.227, 228
.
Lasă un răspuns