De Jasmine Nee și Martin Fried, MD

Peer Reviewed

Obiective de învățare

1. Ce este acidoza lactică asociată cu metformină?
2. Cum duce acidoza severă la leziuni renale acute?
3. Cum se tratează acidoza lactică asociată cu metformină?

REZUMATUL CAZULUI

Pacientul este un bărbat în vârstă de 40 de ani cu dependență de alcool și diabet de tip II care s-a prezentat la serviciul de urgență pentru intoxicație alcoolică. După ce a ajuns stabil hemodinamic cu analize liniștitoare, acesta devine tahipneic, confuz și letargic câteva ore mai târziu. În acest moment, el a recunoscut că a luat „câteva” pastile de metformină într-o tentativă de sinucidere. Gazele din sângele arterial au fost semnificative pentru un pH < 6,8 și un lactat > 22 mg/dL. Din cauza acestei decompensări, el a fost intubat, internat în secția de terapie intensivă medicală și a început hemodializa prin intermediul unui cateter de hemodializă nou plasat. Ulterior, a fost trecut la hemofiltrare veno-venoasă continuă, după care acidoza lactică s-a rezolvat. Cu toate acestea, la oprirea hemodializei, creatinina pacientului a continuat să crească în mod constant, astfel că a fost transferat la medicina generală pentru continuarea tratamentului.

La sosirea la medicina generală, un sumar inițial de urină a arătat hematurie cu globule roșii și mulaje granulare, dar fără mulaje de globule roșii. Având în vedere diagnosticul neclar, a fost efectuată o biopsie renală care a demonstrat necroză tubulară acută suprapusă peste depunerea mezangială de IgA, în concordanță cu o leziune renală acută în cadrul unei nefropatii IgA recent diagnosticate. Necroza tubulară acută a fost considerată a fi rezultatul hipotensiunii induse de acidemie. Nivelurile de creatinină ale pacientului au continuat să scadă în mod constant și a fost externat acasă cu planuri de urmărire renală și psihiatrică.

DISCUȚII

1. Ce este acidoza lactică asociată cu metformină?

Metformina, o biguanidă antihiperglicemiantă, este un medicament pentru diabetici utilizat în mod obișnuit care crește utilizarea glucozei prin promovarea legării insulinei la receptorii de insulină din ficat. În mod normal, metforminul este filtrat la nivelul glomerulului și excretat în urină în forma sa nemetabolizată.1 La doza corectă, metforminul nu modifică semnificativ concentrațiile de insulină și rareori duce la hipoglicemie. Cu toate acestea, la un subgrup de pacienți, metformina se poate acumula la niveluri periculoase și poate duce la acidoză lactică asociată cu metformină (MALA). Printre pacienții cu risc crescut de MALA se numără cei care sunt deshidratați din cauza vărsăturilor sau a aportului oral deficitar și cei cu insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, abuz de alcool, insuficiență hepatică sau antecedente de boală renală cronică (CKD). Pacienții pot prezenta, de asemenea, MALA după ce au supradozat intenționat metformină într-o tentativă de suicid.

În general, acidoza lactică poate fi clasificată în două categorii în funcție de etiologie. Acidoza lactică de tip A rezultă din perfuzia tisulară deficitară secundară șocului, în timp ce acidoza lactică de tip B rezultă din acumularea de acid lactic secundară unor medicamente specifice (de exemplu, biguanide, salicilați, izoniazidă, albuterol) sau cancere (de exemplu, limfom, leucemie). O avertizare importantă este reprezentată de șocul septic, una dintre cele mai frecvente cauze de șoc, care începe adesea ca o acidoză lactică de tip A din cauza hipoperfuziunii, dar poate persista ca un proces de tip B din cauza alterării fosforilării oxidative. La concentrații excesive, metforminul duce la acidoză lactică de tip B prin 2 mecanisme. În primul rând, metformina inhibă complexul I al lanțului respirator mitocondrial, limitând respirația oxidativă și activitatea ciclului acidului citric. În consecință, aceasta blochează gluconeogeneza hepatică, favorizează trecerea de la metabolismul aerob la cel anaerob și promovează o acumulare de acid lactic și de substraturile sale. Acidoza lactică, în acest caz, ar trebui privită ca un răspuns la niveluri foarte scăzute de generare de energie. În al doilea rând, metforminul favorizează transformarea glucozei în lactat în patul splanhnic al intestinului subțire.

În ceea ce privește valorile de laborator notabile, o gazometrie arterială inițială la pacienții cu MALA va arăta adesea un pH profund scăzut (adică, < 7,0), un nivel scăzut de bicarbonat (adică, < 10 mEq/L) și un nivel ridicat de lactat (adică, > 20 mg/dL). Excesul de lactat, în special în prezența IRC, poate produce un anion gap neobișnuit de ridicat. Pacienții pot avea, de asemenea, leucocitoză marcată cu bandemie.

2. Cum duce aciditatea severă la leziuni renale acute?

În mod tradițional, se crede că acidoza metabolică este o consecință a insuficienței renale. Cu toate acestea, în situații precum MALA, aciditatea însăși poate fi vinovată de leziunea renală acută. În linii mari, acidemia severă afectează mai multe sisteme de organe cu manifestări neurologice, cutanate, cardiace, renale, gastrointestinale și hematologice. Dintre acestea, leziunea renală acută rezultă din 2 procese primare: (1) hipoperfuzie renală și (2) o reducere directă a eGFR care este independentă de perfuzia renală.

Primul proces provine din efectele cardiace ale acidemiei severe. Pacienții cu MALA pot intra într-o stare de șoc, dezvoltând hipotermie și hipotensiune, în decurs de 3 ore de la prezentare. Din punct de vedere clinic, pacienții vor prezenta semne de detresă respiratorie, cum ar fi hiperventilația cu respirație Kussmaul, un mecanism de compensare respiratorie pentru acidoza metabolică severă. Hipotensiunea arterială rezultă din vasodilatație, contractilitate cardiacă slabă și un val de catecolamine care duce la aritmie și la reducerea debitului cardiac. Starea de șoc reduce perfuzia rinichilor și duce la leziuni renale acute prerenale.

Cel de-al doilea proces se bazează pe ideea că prezența unei acidoze non-renale, cum ar fi acidoza lactică sau acidoza respiratorie, poate agrava retenția de anioni organici și poate suprima producția de bicarbonat în tubulii renali. În cazurile de acidoză severă, mecanismele de reglementare renală dedicate corectării dezechilibrului acido-bazic pot, în mod ironic, să intensifice acidoza metabolică, să favorizeze fibroza interstițială și să exacerbeze boala renală cronică existentă. Deși detaliile acestui răspuns sunt încă neclare, printre teoriile propuse se numără leziunea tubulo-interstițială mediată de endotelină și activarea persistentă a sistemului renină-angiotensină.

Cele 2 procese menționate mai sus au fiziopatologii distincte, dar pot fi considerate ca fiind componente cheie într-un cerc vicios de înrăutățire a funcției renale și a acidozei metabolice. Leziunea renală acută secundară acidemiei poate agrava și mai mult acidoza lactică, care, la rândul ei, contribuie la leziunea renală acută prerenală.

3. Cum se tratează acidoza lactică asociată cu metformină?

În prezent, tratamentul recomandat pentru MALA se limitează la măsuri de susținere, cum ar fi administrarea de cărbune activ după o ingestie acută de metformină și securizarea căilor respiratorii, a respirației și a circulației pacientului. Pentru acidoza cu un pH < 7,10, pacienții pot primi o perfuzie de bicarbonat de sodiu, deși această practică rămâne controversată. Alte terapii de susținere includ administrarea de norepinefrină pentru hipotensiune și lichide calde și pături pentru hipotermie. Dacă se justifică un suport cardiac suplimentar, pacienții pot primi, de asemenea, vasopresină.

Mai controversată în tratamentul MALA este utilizarea hemodializei, care este în mare parte rezervată pacienților cu acidoză profundă, boală renală existentă sau o boală critică comorbidă. S-a demonstrat că hemodializa corectează în mod eficient tulburările acido-bazice asociate cu metformină și elimină mai eficient metformina. Aproximativ 85% dintre pacienți sunt capabili să revină la un nivel terapeutic normal de metformină cu un total de 15 ore de hemodializă. Cu toate acestea, tratamentul prelungit favorizează acumularea intracelulară de metformină. Odată terminată hemodializa, redistribuirea poate duce la o revenire nedorită a concentrațiilor serice de metformină. Având în vedere acest risc post-hemodializă, este important să se ia în considerare tranziția pacienților care sunt stabili din punct de vedere hemodinamic la terapia de substituție renală continuă (CRRT) sau la hemodializa intermitentă pentru un management de protecție, așa cum s-a întâmplat în cazul pacientului nostru.

REZUMAT

MALA este unul dintre cele mai periculoase efecte secundare ale metforminei, care poate duce la insuficiență renală severă, cu o rată de mortalitate alarmantă estimată la 25-50%.1,13 La niveluri terapeutice normale, metformina are rolul de a reduce producția hepatică de glucoză și de a crește sensibilitatea la insulină. Cu toate acestea, la concentrații excesive, metforminul poate induce aciditate severă prin acidoză lactică de tip B. Astfel, orice pacient cu diabet zaharat de tip II sub tratament cu metformină care prezintă o diferență anionică metabolică marcant crescută și un nivel ridicat de lactat trebuie să fie luat în considerare cu fermitate pentru MALA. Indiferent de etiologia acidozei, acidoza severă afectează în mod negativ mai multe sisteme de organe și afectează răspunsul la catecolamine native și exogene, care trebuie să fie luate în considerare în timpul tratamentului. Tratamentul actual pentru MALA se axează pe măsuri de susținere pentru pacienții cu detresă respiratorie sau șoc și pe terapii de reducere a concentrațiilor serice de lactat și metformină, care pot include hemodializa și CRRT. Ținând cont de toate acestea, trebuie să se acorde o atenție deosebită înainte de a prescrie sau de a administra metformină pacienților care prezintă factori de risc pentru MALA, mai ales insuficiență renală moderată sau severă, insuficiență cardiacă sau respiratorie, antecedente de acidoză lactică, infecție severă sau perfuzie tisulară deficitară și funcție hepatică anormală.

Dr. Jasmine Nee, este studentă în anul al treilea la Facultatea de Medicină a Universității din New York

Dr. Martin Fried este medic rezident șef la NYU Langone Health

Revizuită de Kevin Felner, MD, profesor asociat, Divizia de îngrijiri pulmonare/critice, Departamentul de Medicină, NYU Langone Health

Imaginea este o amabilitate din partea Wikimedia Commos

1. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Acidoza lactică asociată cu metformină: perspective actuale privind cauzele și riscul. Metabolism. 2016;65(2):20-29. doi:10.1016/j.metabol.2015.10.014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773926
2. Lalau J. Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention. Siguranța medicamentelor. 2010;33(9):727-740. doi:10.2165/11536790-000000000-00000
3. Mizock BA, Falk JL. Acidoza lactică în boala critică. Crit Care Med. 1992;20(1):80-93. doi:10.1097/00003246-199201000-00020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1309494
4. Visconti L, Cernaro V, Ferrara D, et al. Metformin-related lactic acidosis: is it a myth or an underrestimated reality? Insuficiență renală. 2016;38(9):1560-1565. doi:10.1080/0886022x.2016.1216723
5. Bailey C, Wilcock C, Day C. Efectul metforminei asupra metabolismului glucozei în patul splanhnic. Brit J Pharmacol. 1992;105(4):1009-1013. doi:10.1111/j.1476-5381.1992.tb09093.x https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1908709/
6. Kimmoun A, Novy E, Auchet T, et al. Hemodynamic consequences of severe lactic acidosis in shock states: from bench to bedside. Crit Care. 2015;19(1). doi:10.1186/s13054-015-0896-7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4391479/
7. Kovesdy CP. Acidoza metabolică și boala renală: terapia cu bicarbonat încetinește progresia CKD? Nephrol Dial Transpl. 2012;27(8):3056-3062. doi:10.1093/ndt/gfs291 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851628
8. Finkle SN. Ar trebui să se ofere dializă în toate cazurile de acidoză lactică asociată cu metformină? Crit Care. 2009;13(1):110. doi:10.1186/cc7161
9. Lam N, Sekhon G, House AA. Acidoza lactică asociată cu metformină în urma supradozajului intenționat tratată cu succes cu tris-hidroximetilaminometan și terapie de substituție renală. Case Rep Nephrol. 2012;2012:1-5. doi:10.1155/2012/671595
10. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med. 2009;37(7):2191-2196. doi:10.1097/ccm.0b013e3181a02490
11. Regolisti G, Antoniotti R, Fani F, et al. Tratamentul intoxicației cu metformină complicată de acidoză lactică și leziuni renale acute: rolul hemodializei intermitente prelungite. Am J Kidney Dis. 2017. doi:10.1053/j.ajkd.2016.12.010
12. Keller G, Cour M, Hernu R, et al. Managementul acidozei lactice asociate cu metformină prin terapie de substituție renală continuă. PLoS One. 2011;6(8):E23200. doi:10.1371/journal.pone.0023200
13. Kajbaf F, Lalau JD. Rata mortalității în așa-numita „acidoză lactică asociată cu metformină”: o analiză a datelor începând cu anii 1960. Pharmacoepidem Dr S. 2014;23(11):1123-1127. doi:10.1002/pds.3689

.