Shock septic cauzat de Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing Enterobacter gergoviae la un pacient neutropenic cu leucemieProducing Enterobacter gergoviae in a Neutropenic Patient with Leukemia

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 70 de ani cu leucemie mieloidă acută refractară a fost spitalizat pentru un studiu cu un agent chimioterapeutic experimental, elacitarabină. La nouă zile după începerea tratamentului, acesta a prezentat febră, dureri abdominale și hipotensiune arterială, în contextul unei neutropenii, necesitând internarea în unitatea de terapie intensivă (UTI). Tomografia computerizată abdominală a evidențiat constatări compatibile cu tifosita, iar în hemoculturi a crescut Enterobacter cloacae, care a fost sensibil la toți agenții testați, Staphylococcus aureus sensibil la meticilină și Clostridium septicum. A fost tratat cu vancomicină intravenoasă și piperacilină-tazobactam și a prezentat o ameliorare clinică și eliminarea bacteriemiei.

La zece zile după bacteremia inițială, a dezvoltat un al doilea episod de febră și dureri abdominale în contextul unei neutropenii continue și s-a constatat că avea o obstrucție parțială a intestinului subțire. A primit 3 zile de meropenem empiric, dar acesta a fost schimbat cu trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) după ce hemoculturile au evidențiat Stenotrophomonas maltophilia. Febra și bacteriemia au dispărut, dar o biopsie a măduvei osoase a relevat leucemie refractară. Meropenemul a fost reluat 1 săptămână mai târziu din cauza unei noi febre, dar culturile din acea zi au fost negative.

În ziua 30 de spitalizare, la 2 zile după reluarea meropenemului, a dezvoltat dispnee acută și dureri abdominale fără febră. La examinare, avea detresă respiratorie și era letargic, tahicardic, hipotensiv și hipoxic. Zgomotele respiratorii erau diminuate pe câmpul pulmonar inferior drept, iar abdomenul său era dilatat și sensibil. Testele de laborator au relevat un număr de globule albe de 100 de celule/μl, un număr de trombocite de 8.000 de celule/μl și o bilirubină totală de 4,4 mg/dl. Radiografiile toracice și abdominale au demonstrat un revărsat pleural pe partea dreaptă și o sărăcie de gaze intestinale.

A dezvoltat rapid insuficiență respiratorie și a necesitat intubație endotraheală și ventilație mecanică. Au fost inițiate vasopresoare pentru hipotensiune persistentă în ciuda resuscitării cu fluide. Cateterul său venos central (CVC) a fost îndepărtat și a fost introdus un nou CVC. Au fost obținute trei seturi de hemoculturi, iar la meropenem și TMP-SMX au fost adăugate empiric linezolid, amikacină și micafungină. Toate cele trei seturi de hemoculturi au fost marcate pozitiv în decurs de 16 ore pentru tije Gram-negative. A continuat cu meropenem, amikacină și TMP-SMX, dar a dezvoltat insuficiență renală acută și o agravare a leziunilor hepatice și a rămas dependent de ventilator. Având în vedere prognosticul său slab din cauza leucemiei refractare și a insuficienței sistemului multiorganic, măsurile de susținere au fost retrase. El a decedat la 4 zile după decompensarea acută, în ziua 34 de spitalizare.

Băieții Gram-negativi au fost identificați ca fiind Enterobacter gergoviae rezistent la meropenem. Izolatul a fost un fermentator mucoid de lactoză care a fost negativ la oxidază și indol. Enterobacter gergoviae a fost identificat cu ajutorul unei cartele Vitek2 GN (produs nr. 21341; bioMérieux, Durham, NC) cu o potrivire de 100% și cu API-20E (bioMérieux) cu o potrivire de 99,9%. Identitatea izolatului a fost confirmată în dublu exemplar prin spectrometrie de masă cu ionizare cu laser de desorbție asistată de matrice în timp de zbor (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc.; Bruker Daltonics Inc., Billerica, MA) cu un scor log ridicat de 2,315 pe frotiul direct și prin secvențierea ADN-ului ribozomal 16S de lungime completă (1).

În plus față de rezistența la meropenem, izolatul de E. gergoviae din fluxul sanguin a fost, de asemenea, rezistent la piperacilină-tazobactam, aztreonam, cefepime și trimetoprim-sulfametoxazol. A fost sensibil la levofloxacină, gentamicină, amikacină și tigeciclină. Cu toate că nu există puncte de rupere ale Institutului pentru Standarde Clinice și de Laborator pentru polimixina B și Enterobacteriaceae, s-a aplicat punctul de rupere sensibil de <2 μg/ml care este aprobat pentru Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp. și izolatul a fost raportat ca fiind sensibil la polimixina B. Rezultatele complete ale testelor de sensibilitate antimicrobiană sunt prezentate în tabelul 1. Testul inițial NucliSENS EasyQ NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) de amplificare în timp real pe bază de secvențe de acid nucleic (NASBA) a indicat că această tulpină a fost pozitivă pentru gena KPC (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). PCR și secvențierea ulterioară au arătat că izolatul a găzduit genele care codifică KPC-3 și TEM-1, dar a fost negativ pentru genele care codifică alte β-lactamaze, inclusiv NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV și AmpCs (2-4).

KPC este o carbapenemază Ambler clasa A mediată de plasmidă care hidrolizează carbapenemele și toți ceilalți agenți antimicrobieni β-lactami. Enterobacteriaceae producătoare de KPC (KPC-E) posedă, de asemenea, de obicei, gene care conferă rezistență la alte clase de antimicrobiene utilizate pentru infecțiile Gram-negative. Astfel, multe izolate KPC-E sunt sensibile doar la polimixină și tigeciclină (5). KPC a fost raportată pentru prima dată în 2001 de la un izolat din Carolina de Nord (6). În ultimul deceniu, producătorii de KPC s-au răspândit în Statele Unite și la nivel mondial și au devenit mecanismul dominant de rezistență la carbapenem în rândul Enterobacteriaceae (7). Deși KPC-urile au fost identificate cel mai frecvent la izolatele de K. pneumoniae, acestea au fost raportate și la alte Enterobacteriaceae, inclusiv Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) și Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). KPC-urile au devenit, de asemenea, din ce în ce mai frecvente printre izolatele de Enterobacter cloacae și Enterobacter aerogenes (13). Cu toate acestea, rapoartele privind KPC la alte specii de Enterobacter sunt rare.

Deși speciile de Enterobacter sunt printre cele mai frecvente cauze de infecții Gram-negative asociate asistenței medicale (14), E. gergoviae este un agent patogen uman neobișnuit. E. gergoviae a fost descris inițial în 1976 și se găsește în diverse locații din mediul înconjurător, inclusiv în apele uzate, sol și alimente (15). De asemenea, a fost identificat în produse cosmetice deteriorate (16). Într-un studiu privind 399 de izolate de Enterobacter care au provocat bacteriemii în 48 de centre medicale din Statele Unite, Canada și America Latină, doar 2 (0,5 %) erau E. gergoviae (17). Rapoartele publicate de infecții cauzate de E. gergoviae includ bacterii la nou-născuți și la un utilizator de droguri intravenoase infectat cu virusul imunodeficienței umane (HIV) (18, 19), infecții ale tractului respirator inferior la un sugar și la un pacient cu cancer pulmonar metastatic (20, 21), infecții nosocomiale ale tractului urinar (15), osteomielită (22) și endoftalmită traumatică (23). Majoritatea pacienților infectați în aceste rapoarte aveau sistemul imunitar compromis din cauza vârstei extreme, a infecției cu HIV sau a afecțiunilor maligne.

Soldații de Enterobacter gergoviae sunt de obicei rezistenți la penicilină și oxacilină și sunt adesea rezistenți la cefoxitină. Cu toate acestea, ei produc niveluri mai scăzute de β-lactamază decât multe alte specii de Enterobacter și sunt frecvent sensibili la ampicilină și la cefalosporine de primă generație (24, 25). Acest raport este primul care descrie o infecție semnificativă din punct de vedere clinic cauzată de E. gergoviae producătoare de KPC. Din cunoștințele noastre, a fost raportat un singur izolat de E. gergoviae producător de KPC, iar acesta a făcut parte dintr-un program de supraveghere care nu a inclus nicio informație clinică (10). Transferul continuu de blaKPC între genurile și speciile bacteriene reprezintă o provocare serioasă pentru clinicieni și personalul de prevenire a infecțiilor.

Pacientul din acest raport a avut mai mulți factori care sunt asociați cu un risc crescut de infecție cu un organism producător de KPC, inclusiv o ședere recentă la terapie intensivă, utilizarea recentă de carbapenem și o spitalizare prelungită (26, 27). Organismele producătoare de KPC sunt endemice în spitalele din New York (28) și sunt deosebit de frecvente în secțiile de terapie intensivă din spitalul nostru, unde 18% din K. pneumoniae și 16% din izolatele de Enterobacter cloacae sunt rezistente la meropenem. Astfel, acest pacient a dobândit probabil infecția cu E. gergoviae producătoare de KPC în timpul șederii sale la terapie intensivă.

Pacienții neutropenici cu tumori hematologice maligne sunt profund imunocompromiși și, prin urmare, sunt expuși riscului de infecții invazive datorate unor agenți patogeni neobișnuiți cu virulență limitată, cum ar fi E. gergoviae. Apariția KPC la acești agenți patogeni oportuniști reprezintă o amenințare suplimentară pentru aceste gazde imunocompromise. În absența unui tratament imediat cu activitate împotriva izolatului infectant, pacienții neutropenici cu bacteriemie Gram-negativă au rate ridicate de mortalitate (29). β-lactaminele cu spectru larg, agenți care sunt inactivați de KPC, sunt recomandate pentru tratamentul empiric al febrei la pacienții neutropenici (30). Astfel, pacienții neutropenici cu bacteriemie cauzată de organisme producătoare de KPC au, de obicei, întârzieri mari până la primirea unui tratament activ și o rată de mortalitate de aproape 70% (31). Pacientul din acest raport a primit amikacină empirică, care a avut activitate in vitro împotriva izolatului său infectant. Cu toate acestea, el a murit totuși de șoc septic în termen de 4 zile de la debutul bacteriemiei. Aminoglicozidele demonstrează o eficacitate scăzută ca monoterapie la pacienții neutropenici cu bacteriemie Gram-negativă și nu sunt în mod constant active împotriva KPC-E (5, 32).

Sunt necesare noi strategii pentru a combate amenințarea emergentă reprezentată de KPC-E pentru pacienții neutropenici. O strategie de luat în considerare în instituțiile în care KPC-E sunt endemice este de a identifica pacienții neutropenici care prezintă un risc ridicat de infecție cu KPC-E, cum ar fi pacientul din acest raport, și de a adăuga o polimixină la regimul antimicrobian empiric în așteptarea rezultatelor hemoculturilor atunci când aceștia se prezintă cu sepsis. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe date privind factorii de risc pentru infecția cu KPC-E la această populație înainte ca această strategie să poată fi implementată cu succes. Apariția KPC-E la pacienții neutropenici evidențiază, de asemenea, necesitatea unor diagnostice moleculare îmbunătățite, pentru a identifica rapid acești și alți agenți patogeni multirezistenți, precum și noi agenți antimicrobieni cu activitate împotriva KPC-E.

.