Serum Retinol and Risk of Overall and Site-Specific Cancer in the ATBC Study

Abstract

Retinolul, forma cea mai activă din punct de vedere biologic a vitaminei A, ar putea influența căile biologice legate de cancer. Cu toate acestea, rezultatele studiilor observaționale privind retinolul seric și riscul de cancer au fost mixte. Am examinat prospectiv retinolul seric și riscul de cancer general și specific locului în cadrul studiului Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (n = 29.104 bărbați), realizat în perioada 1985-1993, cu urmărire până în 2012. Concentrația serică de retinol a fost măsurată cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță cu fază inversă. Modelele Cox cu riscuri proporționale au estimat asocierea dintre quintila de retinol seric de bază și riscul global și specific locului de cancer în 10.789 de cazuri. După ajustarea multivariabilă, un nivel mai ridicat de retinol seric nu a fost asociat cu riscul global de cancer (cea mai mare față de cea mai mică quintilă: raportul de risc (HR) = 0,97, interval de încredere (IC) de 95%: 0,91, 1,03; P pentru tendință = 0,43). Concentrațiile mai mari de retinol au fost, totuși, asociate cu un risc crescut de cancer de prostată (cea mai mare vs. cea mai mică quintilă: HR = 1,28, IC 95%: 1,13, 1,45; P pentru tendință < 0.0001) și la un risc mai scăzut atât pentru cancerul de ficat, cât și pentru cel de plămâni (cea mai mare vs. cea mai mică quintilă: pentru ficat, HR = 0,62, IC 95%: 0,42, 0,91; P pentru tendință = 0,004; și pentru plămâni, HR = 0,80, IC 95%: 0,72, 0,88; P pentru tendință < 0,0001). Nu au fost observate asocieri cu alte tipuri de cancer. Înțelegerea mecanismelor care stau la baza acestor asocieri ar putea oferi informații despre rolul vitaminei A în etiologia cancerului.

Abbreviații

• ATBC

  Alfa-Tocopherol, Beta-Caroten Cancer Prevention Study

• CI

  interval de încredere

• HR

  raport de risc

• ICD-9

  Clasificarea Internațională a Bolilor, Ninth Revision

Retinoidele sunt o clasă de molecule sintetice și biologice care au structuri chimice similare cu vitamina A, dintre care retinolul este cel mai activ din punct de vedere biologic la om (1). Retinolul se găsește în unele alimente, dar o mare parte din retinolul din organism provine din ingestia de carotenoizi provitamina A, care sunt ulterior transformați în retinol. S-a demonstrat că acești compuși au proprietăți potențial anticancerigene, cum ar fi inducerea apoptozei și a diferențierii celulare, inhibarea proliferării, activități de stingere a radicalilor antioxidanți/libere și îmbunătățirea supravegherii imunitare (2). Cu toate acestea, există, de asemenea, dovezi că retinoizii ar putea favoriza creșterea tumorilor în anumite locuri (3, 4). Astfel, rolul multifațetat al retinolului în cancer rămâne neclar.

Studiile anterioare, care au examinat asocierea dintre vitamina A și cancerul la diferite localizări prin măsurarea aportului alimentar și a aportului suplimentar de vitamina A și de carotenoizi din provitamina A folosind chestionare de frecvență alimentară, au avut rezultate inconsistente. Cel de-al doilea raport al experților privind regimul alimentar și cancerul, realizat recent de World Cancer Research Fund Second Expert Report on diet and cancer, a apreciat că există dovezi probabile că alimentele care conțin carotenoizi protejează împotriva cancerelor de cap și gât și de plămâni și că alimentele care conțin β-caroten protejează împotriva cancerului de esofag (5). Cu toate acestea, studiile au demonstrat că există o corelație slabă între aportul alimentar sau suplimentar și nivelurile de retinol circulant (6), probabil din cauza erorilor de măsurare din alimentație și pentru că la concentrațiile de retinol contribuie nu numai aportul alimentar și suplimentar, ci și factori legați de absorbție, de scindarea compușilor provitaminei A și de transportul către și din depozitele de retinol din ficat (7). Astfel, concentrația de retinol circulant este o măsură mai bună a statusului de retinol decât aportul auto-raportat.

Diverse studii epidemiologice au examinat concentrațiile de retinol circulant și riscul de cancer, cu rezultate contradictorii. De exemplu, a fost raportată o asociere inversă între retinol și cancer la mai multe localizări, cum ar fi cel oral (8), hepatic (9-11), de prostată (12, 13), pulmonar (14-17) și de stomac (18), în timp ce alte studii nu au raportat nicio asociere între retinol și cancerele de col uterin (19), de colon (20), de prostată (21), de sân (22) și de ficat (23). Între timp, o asociere pozitivă între retinol și cancerul de prostată a fost raportată de mai multe grupuri (24-27). În unele dintre aceste studii, inconsecvența constatărilor s-ar putea datora dimensiunilor mici ale eșantioanelor (de exemplu, n < 100), care limitează puterea statistică de a detecta asociațiile adevărate (12, 23). În plus, diferențele în ceea ce privește designul studiilor, prevalența screening-ului, factorii alimentari și de stil de viață și metodele de laborator pentru măsurarea retinolului ar putea contribui, de asemenea, la diferențele dintre constatări (8, 18). Prin urmare, pentru a evalua în mod cuprinzător rolul retinolului în diferite localizări ale cancerului în cadrul aceleiași cohorte, am investigat asocierea dintre retinolul seric și riscul de cancer la mai multe localizări în cadrul studiului Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC).

METODE

Designul studiului și populația

Studiul ATBC a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat între 1985-1993. Obiectivul studiului a fost de a determina efectul suplimentului de α-tocoferol și β-caroten asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer. În cadrul studiului au fost recrutați bărbați din sud-vestul Finlandei, cu vârste cuprinse între 50 și 69 de ani, care fumau cel puțin 5 țigări pe zi. S-a obținut consimțământul în cunoștință de cauză din partea participanților, iar consiliile de revizuire instituțională atât ale Institutului Național de Cancer din SUA, cât și ale Institutului Național de Sănătate Publică din Finlanda au aprobat studiul. Un total de 29.133 de participanți au fost repartizați aleatoriu într-unul dintre cele patru grupuri: 1) α-tocoferol (50 mg/zi), 2) β-caroten (20 mg/zi), 3) ambele suplimente sau 4) placebo (28). Participanții au luat suplimentele până la deces sau până la 30 aprilie 1993, când s-a încheiat studiul.

La prima vizită inițială, participanții au completat chestionare detaliate despre istoricul lor medical, de fumat și alimentar, iar înălțimea și greutatea lor au fost măsurate de către asistente medicale înregistrate. Au fost recoltate probe de sânge la post peste noapte și au fost păstrate la -70°C, la adăpost de lumină.

Măsurarea retinolului din ser

Pentru probele de ser de bază de la toți participanții au fost analizate α-tocoferolul, β-carotenul, retinolul și colesterolul total și cel al lipoproteinelor cu densitate mare. Retinolul a fost măsurat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază inversă (29). Toate analizele au fost efectuate la un laborator central din cadrul Institutului Național de Sănătate Publică din Helsinki, Finlanda. Din 29.133 de participanți, 29 au fost excluși din cauza valorilor de retinol lipsă, rămânând o cohortă analitică totală de 29.104 bărbați.

Identificarea cazurilor

Toate cazurile au fost identificate de Registrul finlandez de cancer, care s-a dovedit a identifica și clasifica corect aproape toate cazurile de cancer pentru această cohortă (30). Pentru cazurile care au fost diagnosticate înainte de septembrie 2001, dosarele medicale au fost revizuite de 1 sau 2 oncologi pentru a confirma diagnosticul. Pentru cazurile care au fost diagnosticate după septembrie 2001, informațiile au fost obținute din Registrul finlandez al cancerului și din Registrul cauzelor de deces (28). În acest raport sunt incluse toate cancerele următoare, diagnosticate până la 31 decembrie 2012 (n = 10.798): cancere ale tractului biliar (Clasificarea internațională a bolilor, a noua revizuire (ICD-9), cod 156), vezicii urinare (ICD-9 cod 188), creierului/sistemului nervos central (ICD-9 cod 191), colorectului (ICD-9 coduri 153 și 154, cu excepția cancerelor de apendice și anus), tractului gastrointestinal superior (inclusiv carcinomul esofagian cu celule scuamoase (ICD-9 cod 150), adenocarcinomul de joncțiune esofagogastrică (ICD-9 cod 150 și 151.0), și adenocarcinom gastric noncardiac (codurile ICD-9 151.1-151.9)), hematologic (codurile ICD-9 200-208), renal (codurile ICD-9 189.0 și 189.1), laringe (cod ICD-9 161, inclusiv numai cancerele scuamoase), ficat (inclusiv canalul biliar intrahepatic (cod ICD-9 155)), plămân (cod ICD-9 162), melanom (cod ICD-9 172), orofaringe (coduri ICD-9 140-149, inclusiv numai cancerele scuamoase), pancreas (cod ICD-9 157, cu excepția 157.4) și prostată (cod ICD-9 185). Cu excepția a două localizări cu un număr mic de cazuri (cancerul intestinului subțire, n = 36, și cancerul pleurei, n = 71), am inclus toate cancerele specifice localizării pentru care am primit date de la Registrul finlandez al cancerului.

Analiză statistică

Regresia hazardurilor proporționale Cox a fost utilizată pentru a estima asocierea dintre quintilele concentrației serice inițiale de retinol și incidența globală, precum și cea a cancerului specific localizării. Am confirmat ipoteza hazardurilor proporționale pentru toate localizările individuale de cancer examinate (toate P > 0,12) prin includerea în model a unui termen de interacțiune între retinolul seric și timpul de urmărire și prin evaluarea semnificației sale statistice cu ajutorul testului Wald. Toate modelele au inclus vârsta ca variabilă continuă. Factorii de risc cunoscuți sau presupuși a fi asociați cu diferite tipuri de cancer au fost evaluați ca potențiali factori de confuzie prin introducerea fiecărui factor în modelul ajustat în funcție de vârstă pentru cancerul global. Variabilele luate în considerare au fost: grupul de tratament cu α-tocoferol; grupul de tratament cu β-caroten; înălțimea; greutatea; indicele de masă corporală; numărul de țigări fumate pe zi; anii de fumat; starea civilă; educația și formarea profesională; activitatea fizică; reședința urbană; aportul de fructe, legume, carne roșie, grăsimi alimentare, colesterol, alcool, retinol, vitamina D și calciu; și concentrațiile inițiale de colesterol seric total și de lipoproteine cu densitate mare, α-tocoferol și β-caroten. Deși niciuna dintre aceste variabile nu a respectat definiția unui factor de confuzie (i.e, includerea lor nu a schimbat estimările punctuale ale retinolului cu >10%), am selectat următoarele covariabile pentru a le include în modelele noastre multivariabile: grupul de tratament cu α-tocoferol (da/nu), grupul de tratament cu β-caroten (da/nu), consumul de alcool (până la vs. cel puțin mediana), vârsta, indicele de masă corporală, numărul de țigări fumate pe zi, anii de fumat, α-tocoferol seric, β-caroten seric și colesterol seric (toate continue).

Pentru a evalua potențiala modificare a efectului, modelele au fost stratificate în funcție de următoarele variabile: grupul de tratament cu α-tocoferol, grupul de tratament cu β-caroten, timpul de urmărire (până la 10 ani vs. cel puțin 10 ani), numărul de țigări fumate pe zi, numărul de ani în care s-a fumat în mod regulat, indicele de masă corporală, consumul de alcool, α-tocoferol seric, β-caroten seric, colesterol seric și vârsta (toate până la vs. cel puțin mediana). Au fost efectuate analize stratificate pentru incidența globală a cancerului, precum și pentru acele cancere pentru care s-a observat o asociere principală cu retinolul seric (de exemplu, ficat, prostată, plămâni). Interacțiunea statistică a fost evaluată cu ajutorul testului raportului de verosimilitate prin compararea modelelor cu și fără un termen de interacțiune. Toate valorile P raportate au 2 cozi, iar α = 0,05 este considerat a fi pragul de semnificație statistică pentru majoritatea analizelor, cu excepția analizelor de interacțiune exploratorie în care a fost utilizată o corecție Bonferroni pentru a ține cont de testele multiple (α = 0,00125 pe baza a 44 de teste). Toate analizele au fost efectuate utilizând SAS, versiunea 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, Carolina de Nord).

REZULTATE

Caracteristicile cohortei în funcție de concentrația serică inițială de retinol sunt prezentate în tabelul 1. Bărbații cu un status mai ridicat de retinol aveau un indice mediu mai mare de masă corporală, colesterol seric total și lipoproteic cu densitate mare și α-tocoferol seric și aveau un nivel de educație mai ridicat. Bărbații cu retinol seric mai ridicat au avut, de asemenea, un aport alimentar mai mare de legume totale, carne roșie, alcool și retinol și au fost mai predispuși să ia suplimente de calciu, vitamina A, vitamina D și vitamina E.

Cancer general

După ajustarea multivariabilă pentru mai mulți factori de risc potențiali, retinolul seric nu a fost asociat cu riscul general de cancer (pentru chintila 5 vs. 1, raportul de risc (HR) = 0,97, interval de încredere (IC) 95% = 0,91, 1,03; P pentru tendință = 0,43) (Tabelul 2, Tabelul Web 1). Această constatare a rămas neschimbată atunci când au fost excluse cazurile diagnosticate în decurs de 2 ani de la recoltarea sângelui (pentru quintila 5 vs. 1, HR = 0,98, IC 95%: 0,92, 1,05; P pentru tendință = 0,71) (Web Tabel 2). Nu a fost observată nicio interacțiune semnificativă din punct de vedere statistic între retinolul seric și oricare dintre factorii examinați pentru cancerul global (Tabelul 3).

Cancer specific locului

Când au fost examinate locurile individuale de cancer, au fost observate asocieri semnificative din punct de vedere statistic între retinolul seric și cancerele de ficat, de prostată și de plămâni. Un retinol seric mai mare a fost asociat cu un risc mai mare de melanom, dar acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic. Retinolul seric nu a fost asociat cu celelalte localizări ale cancerului examinate.

Cancer de ficat

Un retinol seric inițial mai ridicat a fost asociat cu un risc redus de cancer de ficat (pentru quintila 5 vs. 1, HR ajustat multivariabil = 0,62, IC 95%: 0,42, 0,91; P pentru tendință = 0,004) (tabelul 2) (tabelul 2). Această constatare a rămas neschimbată atunci când au fost excluse cazurile diagnosticate în decurs de 2 ani de la recoltarea sângelui (pentru quintila 5 vs. 1, HR = 0,66, IC 95%: 0,44, 0,98; P pentru tendință = 0,01) (Tabelul web 2) sau atunci când s-a limitat la carcinomul hepatocelular (pentru quintila 5 vs. 1, HR = 0,65, IC 95%: 0,40, 1,07; P pentru tendință = 0,03). Nu au fost observate interacțiuni semnificative între retinolul seric și niciunul dintre factorii examinați, cu excepția timpului de urmărire (<10 ani, pentru quintila 5 vs. 1, HR = 0,45, IC 95%: 0,24, 0,84; ≥10 ani, pentru quintila 5 vs. 1, HR = 0,91, IC 95%: 0,55, 1,48; P pentru tendință = 0.003) (Tabelul web 3).

Cancer de prostată

Un retinol seric inițial mai ridicat a fost asociat în mod semnificativ cu un risc crescut de cancer de prostată (pentru quintila 5 vs. 1, HR ajustat multivariabil = 1,28, IC 95%: 1,13, 1,45; P pentru tendință < 0,0001) (Tabelul 2, Tabelul web 1). Această constatare s-a menținut chiar și atunci când au fost excluse cazurile diagnosticate în termen de 2 ani de la recoltarea sângelui (pentru quintila 5 vs. 1, HR = 1,30, 95% CI: 1,15, 1,48; P pentru tendință < 0,0001) (Web Table 2). Nu au fost observate interacțiuni semnificative din punct de vedere statistic cu niciunul dintre factorii examinați (Tabelul Web 4).

Cancer pulmonar

Un retinol seric inițial mai ridicat a fost asociat cu un risc mai mic de cancer pulmonar (pentru quintila 5 vs. 1, HR ajustat multivariabil = 0,80, IC 95%: 0,72, 0,88; P pentru tendință < 0,0001) (Tabelul 2, Tabelul Web 1). Această constatare s-a menținut chiar și atunci când au fost excluse cazurile diagnosticate în termen de 2 ani de la recoltarea sângelui (pentru quintila 5 vs. 1, HR = 0,80, IC 95%: 0,72, 0,89; P pentru tendință < 0,0001) (Tabelul Web 2). Nu au fost observate interacțiuni semnificative din punct de vedere statistic (Tabelul Web 5) și nu au existat diferențe în ceea ce privește asocierea între subtipurile histologice (Tabelul Web 6).

DISCUȚII

În acest studiu, am evaluat prospectiv asocierea dintre concentrațiile serice de retinol și cancerele globale și cele specifice locului. Deși statusul de retinol nu a fost asociat cu cancerul global după ajustarea pentru factorii potențiali de confuzie, bărbații cu retinol seric mai ridicat au prezentat un risc crescut de cancer de prostată și un risc scăzut de cancer pulmonar și hepatic.

Asociația inversă retinol-cancer hepatic este în concordanță cu un raport publicat anterior din această cohortă, bazat pe 208 cazuri diagnosticate până în 2009 (9). Alte două studii prospective care au evaluat retinolul seric prediagnostic la participanții cu infecție cronică cu hepatită B au arătat că un nivel ridicat de retinol este asociat cu un risc redus de cancer hepatic (10, 11). Deoarece retinolul este stocat în ficat și eliberat în circulație de către ficat, concentrațiile serice scăzute ar putea fi rezultatul unor anomalii hepatice sau al unui cancer hepatic nediagnosticat. Cu toate acestea, nu am observat nicio schimbare în asocierea dintre retinolul seric și riscul de cancer hepatic atunci când au fost excluse cazurile diagnosticate în termen de 2 sau 5 ani de la recoltarea sângelui, ceea ce sugerează că cauzalitatea inversă nu a fost o problemă majoră în studiul nostru prospectiv.

Am demonstrat, de asemenea, o asociere de risc inversă între retinolul seric și cancerul pulmonar, în concordanță cu o recenzie sistematică recentă a analizelor prospective (16). De exemplu, o asociere inversă a fost demonstrată în mai multe studii (14-17, 31), inclusiv în două mari studii de chimioprevenție cu β-caroten, Studiul ATBC (1.644 de cazuri de cancer pulmonar diagnosticate până la 31 decembrie 1998, comparativ cu studiul de față cu 3.924 de cazuri) și Studiul de eficacitate a beta-carotenului și retinolului (291 de bărbați și 132 de femei cu cancer pulmonar). Aceste studii au arătat că o cantitate mai mare de retinol seric presuplimentat a fost asociată cu un risc mai mic de incidență a cancerului pulmonar (17, 31), chiar dacă au demonstrat o incidență mai mare a cancerului pulmonar la fumătorii randomizați să primească doze mari de β-caroten sau suplimente de β-caroten plus vitamina A (32, 33).

În contrast cu cancerul pulmonar și hepatic, am observat o asociere pozitivă între retinolul seric și cancerul de prostată. Constatările noastre sunt în concordanță cu o analiză combinată a 15 studii (25) și cu un raport publicat anterior din cohorta ATBC bazat pe 2.041 de cazuri care au fost diagnosticate până la 30 aprilie 2006 (comparativ cu 2.724 de cazuri de cancer de prostată din analiza actuală) (24). O asociere pozitivă între retinol și cancerul de prostată a fost, de asemenea, raportată în cadrul Prostate Cancer Prevention Trial (27). Un studiu recent privind retinolul circulant prediagnostic și cancerul de prostată cu fuziune genetică pozitivă (care are un prognostic nefavorabil) a fost nul (34), iar un altul a demonstrat o asociere inversă (13).

Puține studii prospective au examinat asocierea dintre retinolul seric și celelalte localizări ale cancerului pe care le-am examinat. Retinolul circulant a fost asociat invers cu limfomul non-Hodgkin (35), cancerul de vezică urinară (36), cancerul gastric (18) și cancerul de rinichi (23), dar nu și cu riscul de melanom (37), cancer esofagian (18) sau cancer colorectal (38). Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica aceste asocieri.

Studiile au arătat că derivații vitaminei A au atât proprietăți anticancerigene, cât și tumorigene. Celulele canceroase își obțin energia din glicoliză mai degrabă decât din fosforilarea oxidativă în condiții de concentrație normală de oxigen. Astfel, celulele canceroase au suficientă energie pentru a prolifera rapid. Acest fenomen, efectul Warburg, este considerat ca fiind un semn distinctiv al celulelor canceroase (39). Studiile experimentale au arătat că acidul retinoic are efecte anticancerigene prin suprimarea glicolizei de către proteina kinaza activată de AMP (40). Mai mult, retinoizii ar putea îmbunătăți rezistența la insulină prin activarea căilor de semnalizare a leptinei în carcinomul hepatocelular (41). Aceste căi ar putea să ne ajute parțial să înțelegem asocierea inversă dintre retinolul seric și cancerul hepatic.

S-au emis ipoteze pentru a explica rolul inconsecvent al retinoizilor în cancerul pulmonar. În general, este acceptat faptul că, în timp ce β-carotenul și retinolul în doze fiziologice derivate din consumul de fructe și legume sunt protectoare, suplimentarea cu doze mari, în special în contextul expunerii la fumul de țigară, este dăunătoare. Nivelurile ridicate de β-caroten activează enzimele citocromului P450, ceea ce duce la o activare crescută a substanțelor precarcinogene din fumul de tutun și la formarea de metaboliți alternativi, nocivi, ai β-carotenului și retinolului (42).

Observația noastră privind o asociere pozitivă între retinolul seric și cancerul de prostată contrastează cu constatările din studiile experimentale privind retinoizii (43). De exemplu, acidul retinoic activează Rb, o genă supresoare tumorală, în cultura celulară a carcinomului ganglionar de prostată (LNCaP), ceea ce reduce expresia proteinei receptorului de androgeni și crește apoptoza (44). S-a propus, de asemenea, că acidul retinoic inhibă proliferarea celulelor canceroase de prostată prin creșterea expresiei p27 prin intensificarea reglării kinazei dependente de ciclină-5 (45). În timp ce astfel de experimente sugerează proprietăți anticancerigene, altele indică un rol al retinolului în progresia tumorală prin creșterea proliferării celulare și a dediferențierii (46). În plus, studiul nostru presupune că retinolul seric este reprezentativ pentru concentrațiile de retinol tisular; cu toate acestea, s-a demonstrat că corelația dintre retinolul seric și retinolul intraprostatic este scăzută și inversă (44). Nu este clar dacă corelația dintre concentrațiile de retinol circulant și retinol tisular diferă în funcție de locul organului și dacă acest lucru ar putea explica parțial asociațiile diferite observate pentru cancerele hepatice și pulmonare în comparație cu cancerul de prostată.

Potrivirile studiului nostru includ dimensiunea mare a cohortei și numărul mare de cancere incidente, constatarea cazurilor pe baza populației prin intermediul registrelor naționale și o perioadă lungă de urmărire de peste 2 decenii. Studiul de față este, după cunoștințele noastre, cel mai mare studiu care examinează asocierea retinolului seric cu numeroase localizări ale cancerului într-o singură analiză. În plus, pentru analiză au fost disponibile informații despre numeroși potențiali factori de confuzie și modificatori de efect. Retinolul seric a fost măsurat pentru toți participanții la studiu într-un singur laborator dedicat din Finlanda. O limitare a studiului nostru este faptul că toți participanții au fost bărbați fumători, astfel încât este posibil ca rezultatele să nu poată fi generalizate la alte populații, cum ar fi nefumătorii sau femeile. Cu toate acestea, intensitatea sau durata fumatului nu a modificat sau nu a confundat în mod semnificativ asocierea dintre retinolul seric și cancer și, prin urmare, rezultatele ar putea fi aplicabile la nefumători.

Rezultatele noastre sugerează că rolul retinolului în riscul de cancer ar putea să difere în funcție de sediul organului, cu asocieri benefice pentru cancerele de plămâni și de ficat, o asociere dăunătoare pentru cancerul de prostată și nicio asociere pentru cancerul la alte sedii. Studiile viitoare care explorează rolul retinoizilor în cancerul la diferite localizări ar fi utile pentru a înțelege mecanismele care stau la baza și pentru a clarifica rolul potențial al vitaminei A în etiologia și prevenirea cancerului.

CONOȘTINȚE DE RECUNOAȘTERE

Filieri ale autorilor: Departamentul de Epidemiologie, University of Michigan School of Public Health, Ann Arbor, Michigan (Manila Hada, Alison M. Mondul); și Metabolic Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (Manila Hada, Stephanie J. Weinstein, Demetrius Albanes).

Studiul ATBC este susținut de Programul de cercetare intramurală al Institutului Național de Cancer al SUA, Institutele Naționale de Sănătate, Departamentul de Sănătate și Servicii Umane.

Conflict de interese: niciunul declarat.