SEROQUEL XR – Farmacologie fumarat de quetiapină

Studii pe termen scurt – Adulți

Eficacitatea SEROQUEL XR în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată în 1 studiu pe termen scurt, 6 săptămâni, cu doză fixă, controlat cu placebo, la pacienți internați și ambulatorii cu schizofrenie (n=573) care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. SEROQUEL XR (o dată pe zi) a fost administrat în doză de 300 mg în ziua 1, iar doza a fost crescută fie la 400 mg sau 600 mg până în ziua 2, fie la 800 mg până în ziua 3. Criteriul principal de evaluare a fost modificarea față de valoarea inițială a scorului total al Scalei Sindromului Pozitiv și Negativ (PANSS) la finalul tratamentului (Ziua 42). Dozele de SEROQUEL XR de 400 mg, 600 mg și 800 mg o dată pe zi au fost superioare placebo în ceea ce privește scorul total PANSS la Ziua 42 (studiul 1 din Tabelul 26).

Studii pe termen scurt -Adolescenți (13-17 ani)

Eficacitatea SEROQUEL XR în tratamentul schizofreniei la adolescenți (13-17 ani) a fost susținută de un studiu de 6 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții care îndeplineau criteriile de diagnostic DSM-IV pentru schizofrenie au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele trei grupuri de tratament: SEROQUEL 400 mg/zi (n=73), SEROQUEL 800 mg/zi (n=74) sau placebo (n=75). Medicația de studiu a fost inițiată la 50 mg/zi și în ziua 2 a fost crescută la 100 mg/zi (divizată și administrată de două sau trei ori pe zi). Ulterior, doza a fost titrată până la doza țintă de 400 mg/zi sau 800 mg/zi folosind creșteri de 100 mg/zi, divizată și administrată de două sau trei ori pe zi. Variabila primară de eficacitate a fost modificarea medie față de valoarea inițială a scorului total al Scalei Sindromului Pozitiv și Negativ (PANSS). SEROQUEL la 400 mg/zi și 800 mg/zi a fost superior la placebo în ceea ce privește reducerea scorului total PANSS (studiul 2 din tabelul 26).

Studii de întreținere

Într-un studiu pe termen mai lung (studiul 3), pacienții adulți ambulatoriali adulți clinic stabili din punct de vedere clinic (n=171) care îndeplinesc criteriile DSM-IV pentru schizofrenie și care au rămas stabili după 16 săptămâni de tratament deschis cu doze flexibile de SEROQUEL XR (400 mg/zi-800 mg/zi) au fost randomizați să primească placebo sau să continue cu SEROQUEL XR actual (400 mg/zi-800 mg/zi) pentru observarea unei posibile recăderi în timpul fazei de continuare (întreținere) dublu-orb. Stabilizarea în timpul fazei deschise a fost definită ca fiind primirea unei doze stabile de SEROQUEL XR și având un scor CGI-S≤4 și un scor PANSS ≤60 de la începutul până la sfârșitul acestei faze deschise (fără o creștere de ≥10 puncte în scorul total PANSS). Recidiva în timpul fazei dublu-orb a fost definită în termenii unei creșteri de ≥30% a scorului total PANSS sau a scorului CGI-ameliorare de ≥6, sau a spitalizării din cauza agravării schizofreniei, sau a necesității oricărui alt medicament antipsihotic. Pacienții cărora li s-a administrat SEROQUEL XR au înregistrat un timp până la recidivă mai lung, semnificativ din punct de vedere statistic, decât pacienții care au primit placebo (Figura 1).

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier ale timpului până la recidiva schizofrenică (studiul 3)

PLA Placebo. QTP Quetiapină. XR Eliberare prelungită.

Nota: Rezultatele provin din analiza intermediară.

Turbare bipolară I, episoade maniacale sau mixte

Adulți

Eficacitatea SEROQUEL XR în tratamentul acut al episoadelor maniacale a fost stabilită într-un studiu de 3 săptămâni, controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni (studiul 1 din tabelul 27) la pacienții care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru tulburare bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice (N=316). Pacienții au fost spitalizați pentru minimum 4 zile la randomizare. Pacienții randomizați la SEROQUEL XR au primit 300 mg în ziua 1 și 600 mg în ziua 2. Ulterior, doza a putut fi ajustată între 400 mg și 800 mg pe zi.

Instrumentul principal de evaluare utilizat pentru evaluarea simptomelor maniacale în aceste studii a fost Young Mania Rating Scale (YMRS), o scală de 11 itemi, evaluată de clinician, utilizată în mod tradițional pentru a evalua gradul simptomelor maniacale într-un interval de la 0 (fără caracteristici maniacale) la 60 (scor maxim). SEROQUEL XR a fost superior față de placebo în ceea ce privește reducerea scorului total al YMRS la săptămâna 3.

Eficacitatea SEROQUEL în tratamentul episoadelor maniacale acute a fost, de asemenea, stabilită în 3 studii controlate cu placebo la pacienții care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru tulburare bipolară I cu episoade maniacale. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără caracteristici psihotice și au exclus pacienții cu cicluri rapide și episoade mixte. Dintre aceste studii, 2 au fost în monoterapie (12 săptămâni) și 1 a fost terapie adjuvantă (3 săptămâni) fie la litiu, fie la divalproex. Rezultatele cheie în aceste studii au fost modificarea față de valoarea inițială a scorului YMRS la 3 și 12 săptămâni pentru monoterapie și la 3 săptămâni pentru terapia adjuvantă. Terapia adjuvantă este definită ca inițierea simultană sau administrarea ulterioară de SEROQUEL cu litiu sau divalproex.

Rezultatele studiilor sunt următoarele:

Monoterapie

În două studii de 12 săptămâni (n=300, n=299) care au comparat SEROQUEL cu placebo, SEROQUEL a fost superior placebo în ceea ce privește reducerea scorului total YMRS la săptămânile 3 și 12. Majoritatea pacienților din aceste studii care au luat SEROQUEL au primit doze cuprinse între 400 mg/zi și 800 mg/zi (studiile 2 și 3 din tabelul 27).

Terapie adjuvantă

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, 170 de pacienți cu manie bipolară (YMRS ≥20) au fost randomizați pentru a primi SEROQUEL sau placebo ca tratament adjuvant la litiu sau divalproex. Este posibil ca pacienții să fi primit sau nu un tratament adecvat cu litiu sau divalproex înainte de randomizare. SEROQUEL a fost superior la placebo atunci când a fost adăugat la litiu sau divalproex singur în ceea ce privește reducerea scorului total YMRS. Majoritatea pacienților din acest studiu care au luat SEROQUEL au primit o doză cuprinsă între 400 mg/zi și 800 mg/zi (studiul 4 din tabelul 27).

Copii și adolescenți (10-17 ani)

Eficacitatea SEROQUEL XR în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate tulburării bipolare I la copii și adolescenți (10 – 17 ani) a fost extrapolată dintr-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 săptămâni. Pacienții care au îndeplinit criteriile de diagnostic DSM-IV pentru un episod maniacal au fost repartizați aleatoriu în unul dintre cele trei grupuri de tratament: SEROQUEL 400 mg/zi (n=95), SEROQUEL 600 mg/zi (n=98) sau placebo (n=91). Medicația de studiu a fost inițiată la 50 mg/zi și în ziua 2 a fost crescută la 100 mg/zi (doze divizate administrate de două sau trei ori pe zi). Ulterior, doza a fost titrată până la o doză țintă de 400 mg/zi sau 600 mg/zi folosind creșteri de 100 mg/zi, administrate în doze divizate de două sau trei ori pe zi. Variabila primară de eficacitate a fost modificarea medie față de valoarea inițială a scorului total YMRS. SEROQUEL 400 mg/zi și 600 mg/zi au fost superioare placebo în ceea ce privește reducerea scorului total YMRS (studiul 5 din tabelul 27).

Turbare bipolară, episoade depresive

Adulți

Eficacitatea SEROQUEL XR pentru tratamentul acut al episoadelor depresive asociate cu tulburare bipolară la pacienții care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburare bipolară a fost stabilită într-un studiu de 8 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 8 săptămâni (N=280 de pacienți ambulatoriali). Acest studiu a inclus pacienți cu tulburare bipolară I și II, precum și pe cei cu și fără o evoluție cu cicluri rapide. Pacienților randomizați la SEROQUEL XR li s-au administrat 50 mg în ziua 1, 100 mg în ziua 2, 200 mg în ziua 3 și 300 mg în ziua 4 și în zilele următoare.

Instrumentul principal de evaluare utilizat pentru evaluarea simptomelor depresive a fost Scala de evaluare a depresiei Montgomery-Asberg (MADRS), o scală de 10 itemi, evaluată de clinician, cu scoruri care variază de la 0 (fără caracteristici depresive) la 60 (scor maxim). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea față de valoarea inițială a scorului MADRS la săptămâna 8. SEROQUEL XR a fost superior față de placebo în ceea ce privește reducerea scorului MADRS la săptămâna 8 (studiul 6 din tabelul 28).

Eficacitatea SEROQUEL pentru tratamentul episoadelor depresive asociate cu tulburarea bipolară a fost stabilită în 2 studii identice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni (N=1045). Aceste studii au inclus pacienți cu tulburare bipolară I sau II și pacienți cu sau fără o evoluție cu cicluri rapide. Pacienților randomizați la SEROQUEL li s-au administrat doze fixe fie de 300 mg, fie de 600 mg o dată pe zi.

Instrumentul principal de evaluare utilizat pentru evaluarea simptomelor depresive în aceste studii a fost MADRS. Criteriul principal de evaluare în ambele studii a fost modificarea față de valoarea inițială a scorului MADRS la săptămâna 8. În ambele studii, SEROQUEL a fost superior față de placebo în ceea ce privește reducerea scorului MADRS la săptămâna 8 (studiile 7 și 8 din tabelul 28). În aceste studii, nu s-a observat niciun beneficiu suplimentar cu doza de 600 mg. Pentru grupul cu doza de 300 mg, au fost observate îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic față de placebo în ceea ce privește calitatea generală a vieții și satisfacția legată de diverse domenii de funcționare, măsurate cu ajutorul Q-LES-Q(SF).

Tratament de întreținere ca adjuvant la litiu sau Divalproex

Eficacitatea SEROQUEL în tratamentul de întreținere al tulburării bipolare I a fost stabilită în 2 studii controlate cu placebo la pacienți (n=1326) care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară I (studiile 9 și 10). Studiile au inclus pacienți al căror cel mai recent episod a fost maniacal, depresiv sau mixt, cu sau fără caracteristici psihotice. În faza deschisă, pacienților li s-a cerut să fie stabili cu SEROQUEL plus litiu sau divalproex timp de cel puțin 12 săptămâni pentru a fi randomizați. În medie, pacienții au fost stabilizați timp de 15 săptămâni. În faza de randomizare, pacienții au continuat tratamentul cu litiu sau divalproex și au fost randomizați pentru a primi fie SEROQUEL (administrat de două ori pe zi, în total 400 mg/zi până la 800 mg/zi), fie placebo. Aproximativ 50% dintre pacienți au renunțat la grupul SEROQUEL până în ziua 280 și 50% din grupul placebo au renunțat până în ziua 117 de tratament dublu-orb. Criteriul principal de evaluare în aceste studii a fost timpul până la reapariția unui eveniment de dispoziție (episod maniacal, mixt sau depresiv). Un eveniment de dispoziție a fost definit ca fiind inițierea tratamentului medicamentos sau spitalizarea pentru un episod de dispoziție; scorul YMRS ≥20 sau scorul MADRS ≥20 la 2 evaluări consecutive; sau întreruperea studiului din cauza unui eveniment de dispoziție.

În ambele studii, SEROQUEL a fost superior la placebo în ceea ce privește creșterea timpului până la reapariția oricărui eveniment de dispoziție (Figura 2 și Figura 3). Efectul tratamentului a fost prezent pentru creșterea timpului până la reapariția atât a episoadelor maniacale, cât și a celor depresive. Efectul SEROQUEL a fost independent de orice subgrup specific (stabilizator al dispoziției atribuit, sex, vârstă, rasă, cel mai recent episod bipolar sau evoluția ciclurilor rapide).

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier ale timpului până la recurența unui episod de stare de spirit (Studiul 9)

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier ale timpului până la recurența unui episod de stare de spirit (Studiul 10)

Eficacitatea SEROQUEL XR ca terapie adjuvantă la antidepresive în tratamentul MDD a fost demonstrată în două studii de 6 săptămâni, controlate cu placebo, cu doză fixă (n=936). SEROQUEL XR 150 mg/zi sau 300 mg/zi a fost administrat ca terapie adjuvantă la tratamentul antidepresiv existent la pacienții care au prezentat anterior un răspuns inadecvat la cel puțin un antidepresiv. SEROQUEL XR a fost administrat ca 50 mg/zi în zilele 1 și 2 și a crescut la 150 mg/zi în ziua 3 pentru ambele grupuri de doze. În Ziua 5, doza a fost crescută la 300 mg/zi în grupul cu doză fixă de 300 mg/zi. Răspunsul inadecvat a fost definit ca fiind continuarea simptomelor depresive pentru episodul curent în ciuda utilizării unui antidepresiv timp de 6 săptămâni la sau peste doza minim eficientă indicată pe etichetă. Scorul total mediu HAM-D la intrare a fost de 24, iar 17% dintre pacienți au obținut un scor de 28 sau mai mare. Pacienții luau diverse antidepresive înainte de intrarea în studiu, inclusiv SSRI (paroxetină, fluoxetină, sertralină, escitalopram sau citalopram), SNRI, (duloxetină și venlafaxină,) TCA (amitriptilină) și altele (bupropion).

Serviciul principal de evaluare în aceste studii a fost modificarea de la valoarea inițială până la săptămâna 6 a scorului Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS.), SEROQUEL XR 300 mg o dată pe zi ca tratament adjuvant la un alt tratament antidepresiv a fost superior antidepresivului singur în ceea ce privește reducerea scorului total MADRS în ambele studii. SEROQUEL XR 150 mg o dată pe zi ca tratament adjuvant a fost superior terapiei antidepresive în monoterapie în ceea ce privește reducerea scorului total MADRS într-un singur studiu (studiile 1 și 2 din tabelul 29).