Discuție

Constatările noastre confirmă un prognostic îmbunătățit pentru copiii cu AA dobândită tratați fie cu imunosupresie, fie cu transplant de măduvă osoasă. Cele mai importante modificări ale tratamentului în timpul perioadei de studiu au fost renunțarea la androgeni, introducerea ciclosporinei A în regimurile imunosupresoare și îmbunătățirea condiționării și a profilaxiei GVHD pentru transplantul de măduvă osoasă. Printre alți factori care ar fi putut contribui la îmbunătățirea supraviețuirii se numără disponibilitatea unor produse sanguine de mai bună calitate (în special a produselor sanguine sărăcite în leucocite), evoluțiile în tratamentul și profilaxia antimicrobiană, perfecționări ale filtrării aerului în asigurarea unui mediu protector pentru transplantul de măduvă osoasă și utilizarea factorilor de creștere atât în timpul tratamentului imunosupresor, cât și în timpul transplantului de măduvă osoasă.3911

Transplantul de măduvă osoasă alogenă de la un donator de frați compatibili a fost stabilit ca fiind un tratament superior regimurilor de tratament imunosupresor care nu conțin ciclosporină A11-13 pentru pacienții tineri cu AA severă. Majoritatea datelor recente care indică o creștere a supraviețuirii în urma transplantului de măduvă osoasă de la un donator înfrățit compatibil se referă la tratamentul adulților. Supraviețuirea îmbunătățită după transplantul de măduvă osoasă de la donatori de frați și surori împerecheați pentru AA a fost atribuită mortalității reduse în primele trei luni de la transplant, obținută prin progrese în ceea ce privește îngrijirea de susținere și profilaxia GVHD, inclusiv ciclosporina A14. În studiul nostru, rezultatul mai bun pentru transplantul de măduvă osoasă de la donatori frați și surori compatibili în grupul B a fost rezultatul unei reduceri a deceselor infecțioase.

Rezultatele pentru transplantul de măduvă osoasă după eșecul tratamentului imunosupresor au părut a fi mult mai bune în grupul B – pacienții din grupul A care nu au reușit să răspundă sau au recidivat după tratamentul imunosupresor au avut un prognostic sumbru, chiar dacă era disponibil un donator compatibil, în timp ce transplantul de măduvă osoasă cu succes a fost posibil la cinci din șase pacienți din grupul B. Riscul de eșec al grefei, responsabil pentru cele trei decese legate de transplantul de măduvă osoasă de la donatori neînrudiți compatibili din grupul A, a fost redus prin regimuri pregătitoare mai intensive și o imunosupresie mai bună3 , iar rezultatul îmbunătățit al transplantului de măduvă osoasă de la donatori neînrudiți compatibili, documentat și de alții10 , este încurajator pentru tratamentul copiilor care nu reușesc tratamentul imunosupresiv.

Răspunsul la tratamentul imunosupresor cu globulină antiinfocitară singură a fost similar de-a lungul ambelor perioade de timp, dar adăugarea de ciclosporină A la pacienții din grupul B a fost asociată cu un răspuns mai bun și cu o supraviețuire generală mai bună. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat și alte modificări ar fi putut produce acest beneficiu. Rezultatul pentru toți pacienții care au primit tratament imunosupresor în grupul B (inclusiv 11 din 25 care nu au primit ciclosporină A) s-a apropiat de cel al pacienților care au primit transplant de măduvă osoasă (86%v 93% supraviețuire actuarială la opt ani). Rapoartele anterioare au arătat că ciclosporina A produce o creștere cu 20-40% a ratei de răspuns comparativ cu globulina antitimocitară singură sau în combinație cu androgeni7 , iar un studiu multicentric recent privind tratamentul imunosupresor cu globulină antitimocitară combinată/ciclosporină A15 a arătat rate de răspuns similare cu cele din acest studiu (88% la copiii cu AA moderată și severă). În acest din urmă studiu, nu s-a obținut niciun beneficiu în urma unui al doilea ciclu de ATG, deși acesta a fost administrat devreme, în decurs de o lună de la tratamentul inițial. Programarea optimă a tratamentului cu globulină antiinfocitară/globulină antitimocitară și ciclosporină A rămâne controversată. Variațiile în regimurile raportate, precum și diferențele dintre criteriile de răspuns utilizate fac dificilă comparația directă cu rezultatele altor studii. Într-o analiză retrospectivă pe 12 ani a 27 de pacienți cu AA, Lawlor și colaboratorii8 au constatat o supraviețuire actuarială similară pentru pacienții care au primit transplant de măduvă osoasă și globulină antitimocitară/ciclosporină A, ceea ce a condus la propunerea ca tratamentul imunosupresor să fie luat în considerare ca tratament inițial pentru toți pacienții, indiferent de disponibilitatea unui donator de frate compatibil. Mortalitatea și toxicitatea transplantului de măduvă osoasă din studiul lor au fost ridicate, posibil din cauza diferențelor în profilaxia GVHD și a utilizării de donatori parentali HLA identici în două cazuri; în plus, copiii care au primit transplant de măduvă osoasă au fost semnificativ mai în vârstă decât cei care au primit tratament imunosupresor și este prematur să se recomande înlocuirea transplantului de măduvă osoasă cu donator de frate sau soră compatibilă cu tratamentul imunosupresor pentru copiii grav afectați.

În timp ce tratamentul imunosupresor îmbunătățit cu globulină antiinfocitară și ciclosporină A ar fi putut reduce avantajul de supraviețuire oferit de transplantul de măduvă osoasă de la donator de frate compatibil, mai multe dezavantaje importante ale tratamentului imunosupresor rămân. Recuperarea hematologică atunci când se utilizează tratamentul imunosupresor este mai lentă și/sau mai puțin completă decât în cazul transplantului de măduvă osoasă de la donator de frați și surori compatibili, ceea ce duce la o perioadă mai lungă de risc de sângerare, infecție și expunere crescută la produse sanguine. În studiul nostru, recidiva a apărut la aproximativ un sfert dintre pacienți, similar cu alte rapoarte, deși o proporție ridicată a răspuns la continuarea tratamentului imunosupresor, în special atunci când se utilizează ciclosporina A.16 Recidivele târzii sunt frecvente și subliniază necesitatea unor perioade de urmărire adecvate atunci când se compară rezultatele tratamentului.

În urma unui tratament imunosupresor de succes la adulți, există un risc semnificativ de apariție a unei a doua tumori și a unor boli hematologice clonale, inclusiv mielodisplazie, leucemie mieloidă acută și hemoglobinurie paroxistică nocturnă.16-18 Nu au fost identificate afecțiuni hematologice secundare la pacienții noștri urmăriți clinic cu hemograme regulate și examinarea filmului sanguin, deși în prezent sunt în curs de desfășurare evaluări mai cuprinzătoare. Deși există o lipsă de date pentru copiii din alte studii, tulburările clonale și/sau mielodisplazia par mai puțin frecvente după tratamentul imunosupresor, dar o incidență ridicată a fost raportată în rândul copiilor din Japonia care au primit tratament imunosupresor, inclusiv ciclosporină A combinată cu factori de creștere.19 Spre deosebire de tratamentul imunosupresor, rezultatul pe termen lung după transplantul de măduvă osoasă pentru AA este excelent,1820 reconstituirea hematologică este de obicei rapidă și susținută, cu reluarea mai devreme a unei calități normale a vieții. Riscul unei a doua malignități după transplantul de măduvă osoasă este, în mare parte, rezultatul utilizării iradierii, care poate fi evitată în cazul copiilor care primesc transplant de măduvă osoasă de la donatori compatibili frați și surori.13

Prin urmare, supraviețuirea îmbunătățită pentru copiii cu AA este multifactorială. Constatările noastre confirmă faptul că, în cazul în care este disponibil un donator compatibil, transplantul de măduvă osoasă de la donatori frați și surori compatibili este foarte eficient și rămâne tratamentul de elecție pentru AA severă la copii și că rezultatele tratamentului imunosupresor s-au îmbunătățit foarte mult, conferind un rezultat bun pentru majoritatea copiilor care sunt tratați. Transplantul de măduvă osoasă de la donatori neînrudiți pare să fie justificat în cazul în care imunosupresia a eșuat, dar este asociat cu un risc mai mare și un rezultat mai slab. Se așteaptă rezultatele unor studii prospective multicentrice cu urmărire adecvată pentru a determina influența independentă a factorilor de creștere asupra prognosticului pentru AA și dacă tratamentul imunosupresor primar, inclusiv ciclosporina A, este la fel de sigur și eficient ca și transplantul de măduvă osoasă de la un donator împerecheat cu un frate sau o soră.

.