ABSTRACT: O creștere constantă a frecvenței infecțiilor fungice invazive a fost observată în ultimele două decenii, în special la pacienții imunodeprimați. La beneficiarii de transplant de măduvă osoasă, Candida albicans și Aspergillus fumigatus rămân principalii agenți patogeni. Cu toate acestea, în multe centre, în prezent, predomină alte specii de Candida decât C albicans, iar multe cazuri de aspergiloză se datorează altor specii decât A fumigatus. În plus, încep să apară agenți patogeni fungici nerecunoscuți până acum și/sau neobișnuiți, inclusiv Blastoschizomyces capitatus, specii de Fusarium, Malassezia furfur și Trichosporon beigelii. Acești agenți patogeni fungici oportuniști sunt asociați cu diverse sindroame clinice localizate și diseminate, precum și cu o morbiditate și o mortalitate substanțiale. Aceste micoze stabilite și invazive, în special la beneficiarii de transplant de măduvă osoasă, sunt în centrul acestei discuții.

Frecvența infecțiilor fungice invazive continuă să crească, atât în populația generală, cât și la pacienții imunodeprimați (beneficiari de transplant de măduvă osoasă, pacienți cuneutropenie severă și prelungită). Mai mulți factori sunt responsabili pentru această creștere a infecțiilor fungice, inclusiv numărul tot mai mare de pacienți cu apărare a gazdei afectată din cauza bolilor subiacente și/sau a tratamentului imunosupresor. Incapacitatea de a diagnostica multe infecții fungice invazive în timp util continuă să fie o problemă semnificativă și sunt necesare metode de diagnostic îmbunătățite pentru a permite detectarea precoce a infecției. În ciuda disponibilității mai multor antifungice noi, terapia rămâne suboptimală și mai sunt multe de făcut pentru a defini rolurile modalităților stabilite și noi pentru tratamentul și prevenirea infecției.

Factori de risc și frecvența infecției

Câțiva factori de risc explică frecvența crescută a infecțiilor fungice invazive (tabelul 1). Mai mult, mai mulți factori de risc pot fi prezenți la același pacient, ceea ce crește și mai mult riscul. Cel mai important factor de risc pentrudezvoltarea infecției fungice, în special la pacienții cu tumori hematologice maligne (cu sau fără TMO), este neutropenia severă și prelungită. Boala cronică a grefei împotriva gazdei, terapia imunosupresoare, tratamentele multiple cu antibiotice cu spectru larg, prezența cateterelor de acces vascular, nutriția parenterală, colonizarea în mai multe locuri și șederea prelungită într-o unitate de terapie intensivă sunt toate asociate cu o frecvență crescută a infecției fungice invazive. În cele din urmă, expunerea la mediul înconjurător (șantiere de construcții spitalicești, sisteme de răcire/încălzire contaminate) poate fi, de asemenea, un factor contributiv semnificativ. Prin urmare, strategiile de prevenire includ utilizarea camerelor echipate cu filtre de aer cu particule de înaltă eficiență (HEPA) pentru a reduce riscul de expunere la mediul înconjurător.

Datele din sistemul național de supraveghere a infecțiilor nosocomiale (NNIS) au documentat cel mai bine schimbarea epidemiologiei infecțiilor nosocomiale în spitalele din SUA. Aceste date demonstrează că rata infecțiilor nosocomiale fungice variază de la 2,0 la 3,8 infecții la 1.000 de externări din spitale în perioada 1980-1990, iar proporția infecțiilor fungice din sânge în rândul tuturor infecțiilor nosocomiale din sânge a crescut de la 5,4% la 9,9%.

Cele mai accentuate creșteri au avut loc în serviciile chirurgicale (124%) și în serviciile medicale (73%), iar rata candidemiei nosocomiale a crescut cu aproximativ500% în spitalele universitare mari și cu 219% și 370% în spitalele universitare mici și, respectiv, în spitalele mari care nu sunt universitare. Este interesant de menționat că datele recent raportate în cadrul programului SCOPE (Surveillance and Control of Pathogens ofEpidemiological Importance) din 49 de spitale americane indică faptul că infecțiile cu Candida în sânge au fost aproape la fel de frecvente în spitalul general (43%) ca și în unitatea de terapie intensivă (57%). În acest studiu, speciile de Candida au fost al patrulea cel mai frecvent agent patogen din fluxul sanguin, reprezentând7,6% din infecții, aceste infecții fiind asociate cu o rată brută de mortalitate de 40%.

Spectrul infecției

Cea mai frecventă infecție cu drojdie în cadrul BMT (și la alți pacienți neutropenici) este candidoza. Înainte de utilizarea profilaxiei cu fluconazol,incidența infecției candidozice invazive era între 10% și 20%, iar specia cea mai frecventă era C albicans. Aceasta a scăzut substanțial de cândfluconazolul (Diflucan) și, mai recent, itraconazolul (Sporanox), au fost utilizate pentru profilaxie. Multe studii au documentat schimbarea epidemiologiei infecțiilor cu Candida, cu scăderea ratelor de izolare pentru C albicans și creșterea ratelor de izolare pentru alte specii de Candida.

Într-un studiu de 491 de episoade de candidoză hematogenă de la University ofTexas M. D. Anderson Cancer Center, 42% din cazuri au fost cauzate de C albicans, 18% de C tropicalis, 17% de C parapsilosis, 11% de C glabrata, iar restul de alte specii de Candida. Utilizarea pe scară largă a fluconazolului pare să joace un rol major în această schimbare observată. Cu toate acestea, un studiu mai recent al aceleiași instituții cu privire la distribuția speciilor de Candida la pacienții pediatrici cu candidoză a evidențiat același model (tabelul 2). Acești pacienți nu primesc profilaxie cu fluorconazol, sunt cazați într-o unitate separată și sunt îngrijiți de un personal dedicat unității pediatrice. În timp ce profilaxia antifungică, în special cu fluconazol, și transmiterea nosocomială au contribuit la schimbarea epidemiologiei infecției, aceste date subliniază faptul că pot fi implicați și alți factori.

În mod similar, deși A fumigatus a fost principala specie de Aspergillus, Aterreus și alte specii de Aspergillus par să fie din ce în ce mai frecvente.Alte mucegaiuri mai puțin frecvente, inclusiv speciile Fusarium, Zygomycetes, Bipolaris și alte ciuperci dematiacee, precum și drojdia Trichosporon beigelii sunt întâlnite cu o frecvență din ce în ce mai mare. Micozele endemice (histoplasmoza,blastomicoza, criptococcoza, coccidioidoza etc.) se întâlnesc sporadic la pacienții inimunocompromiși.

Caracteristicile infecției cu Candida

Spectrul clinic al candidozei constă în infecții locale și sistemice. Infecțiile locale includ candidoza mucocutanată (afte, rectalcandidoză), esofagita, epiglotita și infecția tractului urinar. Dintre infecțiile sistemice, principala problemă cu care se confruntă în cadrul TMO este diseminarea acută (hematogenă). Candidoza sistemică cronică (hepatosplenică) este acum rar observată în multe instituții, odată cu utilizarea pe scară largă aluconazolului în profilaxie și tratament.

Este clar acum că ceea ce era considerat cândva ca fiind o candidemie tranzitorie sau benignă,cultură pozitivă pentru Candida, dar fără indicație clinică de infecție (temperatură normală și stabilitate clinică fără leziuni cutanate sau alte leziuni la distanță sau Candida la alte situsuri)ar trebui să fie considerată nici tranzitorie, nici benignă. Potențialul de diseminare a infecției la pacienții neutropenici în astfel de cazuri este foarte ridicat, cu o mortalitate atribuibilă de 35% până la 40%; mulți pacienți care au fost etichetați cu candidemie tranzitorie/benignă au revenit după externare cu infecții la distanță, cum ar fi boala hepatică sau splenică, endoftalmită și osteomielită. Pacienții cu candidemie necesită adesea îndepărtarea cateterului și toți necesită terapie antifungică.

Investigatorii de la M. D. Anderson Cancer Center au făcut distincția între candidoza hematogenă acută și sindromul de candidoză sistemică cronică pe baza constatărilor histopatologice. Tractul intestinal este cel mai probabil focar de diseminare în candidoza hematogenă acută, iar organele implicate în mod obișnuit includ rinichiul, ficatul, splina, pancreasul, ochii, pielea și mușchii scheletici. Studiile histopatologice au arătat că formarea de macroabcese saumicroabcese este caracteristică candidozei hematogene la pacienții neutropenici. Hemoculturile sunt pozitive la aproximativ 50% dintre pacienți; diagnosticul specific poate fi pus în unele cazuri pe baza biopsiei.

În schimb, studiile histopatologice ale leziunilor hepatice și splenice în candidoza cronică sistemică au arătat că reacția gazdei este formarea de granulom,mai degrabă decât formarea de abcese. Deși boala poate fi dobândită în timpulneutropeniei în cazurile de candidoză sistemică cronică, manifestările sale,inclusiv febra, fosfataza alcalină crescută și rezultatele radiografice, sunt mult mai pronunțate odată ce a avut loc recuperarea din neutropenie. După cum s-a sugerat mai devreme, candidoza sistemică cronică poate avea acum o semnificație în primul rând istorică; în cazurile în care apare, capacitatea de a asigura un tratament pe termen lung după dispariția neutropeniei este asociată cu un nivel ridicat de răspuns.

Una dintre problemele primare în managementul infecțiilor cu Candida la pacienții neutropenici este ceea ce a fost numit paradoxul diagnosticului, și anume că aproximativ 50% dintre pacienții cu candidoză diseminată nu au culturi de sânge pozitive, în timp ce culturile pozitive chiar și din mai multe locuri (de exemplu, spută, scaun, urină) pot să nu reflecte cu exactitate invazia tisulară sau să reprezinte o boală sistemică. Imagistica radiografică este utilă, dar rezultatele pozitive apar, de obicei, doar atunci când boala a devenit destul de avansată. Sunt necesare tehnici de diagnostic mai bune pentru a îmbunătăți depistarea precoce a candidozei.

Caracteristicile infecției cu Aspergillus

Frecvența crescută a aspergilozei este probabil asociată cu creșterea numărului de pacienți imunodeprimați, recunoașterea tot mai mare a bolii la pacienții cu SIDA și utilizarea mai agresivă a terapiei antineoplazice concepute pentru a produce un efect antitumoral maxim. În cadrul transplantului, creșterea este parțial asociată cu o extindere a indicațiilor pentru transplant. Frecvența aspergilozei diferă în funcție de instituții; la M.D. Anderson Cancer Center, incidența aspergilozei în rândul pacienților cu TMO este de aproximativ 10% până la 15% pe an.

Infecția localizată include infecția cutanată primară, sinuzita, traheobronșita și aspergilomul. Infecțiile invazive includ aspergiloza pulmonară, aspergiloza sino-orbitală și infecția diseminată, inclusiv aspergiloza cerebrală. Aspergiloza cutanată primară poate apărea la locurile de inserție a cateterului intravenos sau în asociere cu pansamente cutanate adezive.Infecția locală se caracterizează prin progresia de la durere locală la eritem și formarea de escară neagră; histologia arată invazia vaselor sanguine locale care duce la necroză avasculară (infarct). Tratamentul cu debridare chirurgicală și terapie antifungică poate duce la rate de răspuns mai bune decât cele observate pentru alte forme de aspergiloză.

Sinusurile paranazale sunt un focar primar de Aspergillus și un loc frecvent de infecție la pacienții cu neutropenie prelungită. Pacienții care dezvoltă aspergiloză diseminată prezintă frecvent un focar în sinusuri. Invazia locală poate provoca febră, epistaxis, secreții nazale și dureri sinusale și poate duce la boală orbitală, cerebrală, pulmonară sau diseminată. Radiografiile simple sunt relativ insensibile în detectarea infecției. Tomografia computerizată (CT) arată opacifierea, colectarea de lichid și, în cazul unei infecții mai avansate, eroziunea osoasă.

Aspergiloza pulmonară invazivă este entitatea de boală cel mai frecvent întâlnită la pacienții cu TMO. Manifestările clinice ale unei astfel de infecții includfebra, dispneea și tahipneea și durerea toracică, care poate fi pleurezică; ocazional se observă hemoptizie și hipoxemie, iar o frecție pleurală poate fi prezentă. Deși constatările radiografice sunt minime în timpul infecției timpurii, o varietate de constatări la radiografiile obișnuite și la tomografiile computerizate sunt caracteristice infecției. Aceste constatări includ leziuni pleurale în formă de pană, nodulardensități, semnul haloului și leziuni cavitare cu semnul semilunii de aer și infiltrate difuzebilaterale; efuziunea pleurală este mai puțin frecventă, dar poate fi hemoragică atunci când este prezentă. Hemoculturile la pacienții cu aspergiloză invazivă sunt aproape invariabil negative; la instituția noastră, mai puțin de 1% până la 2% dintre pacienții cu aspergiloză diseminată au hemoculturi pozitive, comparativ cu aproximativ 60% până la 70% dintre pacienții cu infecție diseminată cu Fusarium. Motivul acestei variabilități este slab înțeles.

Patogeni fungici emergenți

Trichosporon beigelii cauzează boli localizate și diseminate cel mai frecvent la pacienții cu leucemie și neutropenie prelungită. Spectrul de infecție este similar cu cel observat la speciile de Candida, iar rata de mortalitate atribuibilă este de aproximativ 60% până la 70%. Terapia pentru trichosporoză este suboptimă, deoarece polienii nu au o activitate constantă împotriva acestor organisme. medicamentele antifungice azolice par să aibă o activitate mai bună.

Blastoschizomyces capitatus (anterior Trichosporon capitatum sau Geotrichumcapitatum) este o altă formă de drojdie care a fost recunoscută ca o cauză de boală diseminată la pacienții neutropenici.

Printre mucegaiuri, speciile Fusarium au apărut ca agenți patogeni importanți la pacienții neutropenici și la beneficiarii de BMT cu GVHD cronică. Fusarium solanieste cea mai comună specie și cauzează adesea boli invazive care implică mai multe situsuri, cum ar fi sinusurile paranazale, plămânii, pielea și țesuturile moi, mușchii, oasele,rinichii, ficatul, splina și sistemul nervos central. Manifestările sunt adesea imposibil de distins de cele ale aspergilozei, cu excepția unei frecvențe mult mai mari a leziunilor cutanate și a hemoculturilor pozitive (75%) în cazul fuzariozei.Nu există o terapie standard sau foarte eficientă pentru fuzarioză. Inversarea deficitului imunologic inițial (neutropenie, etc), îmbunătățește șansele de recuperare.

Rezumat

Incidența infecției fungice invazive continuă să crească și are un efect enorm asupra supraviețuirii globale a pacienților neutropenici și a altor pacienți imunocompromiși. Metodele de depistare precoce, înainte de apariția bolii invaziveși/sau a diseminării, sunt vitale, deoarece răspunsul la modalitățile terapeutice actuale este suboptimal. Apariția unor agenți patogeni fungici mai noi și mai persistenți reprezintă o problemă semnificativă. Dezvoltarea unor agenți antifungici noi (azoli mai noi, echinocandine) și formulări mai noi ale agenților standard (formulări lipidice de amfotericină B și nistatină; itraconazol intravenos) oferă medicilor noi opțiuni, dar mai sunt multe de făcut pentru evaluarea acestor agenți și stabilirea rolului lor în managementul general al infecțiilor fungice. Prevenirea infecțiilor și modalitățile de inversare a deficitului (deficitelor) imunologic(e) subiacent(e) sau de îmbunătățire a răspunsului imunitar trebuie să joace un rol mai important decât cel pe care îl joacă în prezent în acest context clinic dificil.

1. Dismukes WE: Micoze invazive stabilite și emergente. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: Sosesc noii oportuniști fungici. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Tendințe seculare în epidemiologia infecțiilor fungice nosocomiale în Statele Unite, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: O analiză pe 3 ani. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Infecții fungice la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance.Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia(rezumat 47). Bruxelles, 15-18 decembrie 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Candidoza hepatosplenică: amanifestare a candidozei diseminate cronice. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Infecții cutanate cu Rhizopus și Aspergillusinfecții la cinci pacienți cu cancer. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Aspergiloză cutanată primară: O infecție emergentă în rândul pacienților imunocompromiși. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Infecția cu Trichosporon beigelii: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinoza. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: O cauză emergentă de boală fungică invazivă la pacienții leucemici. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: Rolul emergent al infecțiilor cu Fusariuminfecții la pacienții cu cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.

.