Discuție

Rimegepant 75 mg comprimat oral și erenumab 70 mg și 140 mg injecție subcutanată și-au demonstrat eficacitatea în studii clinice controlate randomizate separate pentru tratamentul acut și, respectiv, preventiv al migrenei.3,-,5 Răspunsul la erenumab la acești pacienți pare tipic. Cu toate acestea, cu antecedente de polifarmacie pe termen lung cu medicamente acute, ambii pacienți prezentau riscul de a eșua în tratamentul preventiv. În timp ce inițierea tratamentului cu erenumab a redus MMD, începerea tratamentului cu rimegepant a permis primului pacient să pună capăt la 22 de ani de tratament acut cu o combinație analgezică ce conține cafeină. Al doilea pacient a eliminat utilizarea aproape zilnică a 2 medicamente injectabile: un medicament antiinflamator nesteroidian IM și un antinauzic IM. Pe termen lung, reducerea frecvenței atacurilor și eliminarea utilizării regulate și frecvente a mai multor medicamente acute sunt susceptibile de a avea o importanță clinică substanțială pentru acești pacienți.

Profilul beneficiilor observate în studiile clinice și experiențele cu rimegepant și erenumab tind să fie similare cu cele descrise aici și sugerează că ambii compuși vor avea un rol semnificativ în armamentarul pentru migrene. Beneficiile utilizării lor concomitente pot implica efecte aditive și pot fi generalizabile la alte combinații de agenți anti-CGRP cu ținte moleculare distincte. Deoarece este o serie mică de cazuri, acest studiu oferă dovezi de clasa IV că asocierea rimegepantului cu erenumab poate asigura un tratament eficient și sigur al pacienților cu antecedente de migrenă refractară.

Pentru că ambii agenți antimigrenă au ca țintă receptorul CGRP, nu se știe ce mecanism (mecanisme) stau la baza beneficiilor tratamentului acut și preventiv observate în timpul tratamentului concomitent. Este puțin probabil ca diferențele de afinitate să fie un factor, deoarece ambele molecule prezintă o afinitate ridicată similară (20-30 pmol/L) pentru receptorul CGRP uman.6,7 În schimb, având în vedere dimensiunea fizică disparată a acestor 2 agenți, este de conceput că beneficiile terapeutice ale coadministrării pot implica antagonismul funcțional al unui grup de receptori CGRP care sunt mai ușor de accesat de rimegepant (0,53 kDa), 280× mai mic, decât de antagonistul biologic erenumab (≈150 kDa). De exemplu, se știe că receptorii CGRP legați de membrană se internalizează în endosomi după stimularea cu agonist CGRP.8,9 Studiile mecaniciste în testele de comportament celular și animal au arătat că acești receptori CGRP internalizați pot continua să conducă în mod activ semnalele de durere mediate de CGRP.10 Având în vedere că antagonistul peptidic peptidic trunchiat CGRP (8-37), conjugat cu colesterolul pentru o direcționare specifică endosomului, poate suprima semnalizarea endosomală mediată de CGRP și poate inhiba atât semnalele celulare, cât și răspunsurile la durere ale animalelor,10 este posibil ca un factor să fie o capacitate diferențiată a moleculelor mici față de mAb de a intra în celule și de a angaja receptorii CGRP endosomali. Lipofilicitatea (logD 2,08) și permeabilitatea membranară inerentă a rimegepant6 ar permite un acces potențial ușor la receptorii CGRP legați de endosom, indiferent dacă neuropeptida CGRP este prezentă sau absentă. În schimb, nici CGRP mAb-urile CGRP orientate spre receptor, nici cele orientate spre ligand nu se localizează cu receptorii CGRP internalizați în prezența CGRP.9 Acest lucru poate prezenta o situație în timpul atacurilor de migrenă (când nivelurile de CGRP sunt cele mai ridicate11) în care cei 2 agenți au acces diferențiat la o cale de semnalizare a durerii mediată de CGRP legată de endosom și rimegepant ar putea oferi beneficii suplimentare față de terapia cu mAb în curs de desfășurare.

O dovadă suplimentară a acțiunii intracelulare diferențiate provine din studiile de antagonism funcțional al semnalizării mediate de CGRP prin adenozin monofosfat ciclic (cAMP). În ciuda afinității lor de legare comparabile pentru receptorul uman CGRP, erenumab este de 16× mai puțin puternic decât rimegepant la antagonismul semnalizării cAMP în testele pe celule întregi.6,7 În consecință, un beneficiu adițional al terapiei combinate poate deriva din inhibarea sporită a cascadelor de semnalizare intracelulară cAMP mediate de CGRP.

Alternativ, acțiunile terapeutice observate pot fi legate de cinetica receptorilor diferențiată a moleculelor mici de CGRP și a CGRP mAb-urilor. Rimegepant a demonstrat capacitatea de a menține antagonismul receptorilor CGRP in vivo la primate, chiar și atunci când este provocat în mod repetat prin administrarea de bolus IV de CGRP,6 în timp ce capacitatea CGRP mAb de a rezista la deplasarea prin valuri repetate de eliberare de CGRP este necunoscută. Pot fi implicate, de asemenea, diferențele de rotație a receptorilor CGRP sau de internalizare a receptorilor CGRP în prezența legării moleculelor mici față de legarea anticorpilor mari.8,9

Pentru că rimegepant are o afinitate de 65× mai mare pentru receptorul CGRP uman față de receptorul amilinei-1 (CTR/RAMP1), implicarea potențială a receptorului amilinei-1 poate părea mai puțin probabilă, deoarece orice implicare ar fi mult mai mică decât în cazul inhibării receptorului CGRP. Cu toate acestea, acesta este un potențial punct de diferență între cele 2 molecule; s-a raportat că erenumab nu inhibă amilina-1,7 deși nu a apărut încă o legătură cauzală definitivă între inhibarea receptorului amilinei-1 și migrenă.

Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă aceste diferențe sau alte diferențe sunt factorii principali ai eficacității terapiei combinate cu rimegepant și erenumab.

Este primul raport clinic care descrie utilizarea concomitentă a terapiilor anti-CGRP pentru tratamentul acut și preventiv la pacienții cu migrenă. În timp ce anticorpii antagoniști CGRP au demonstrat eficacitate în reducerea frecvenței atacurilor, majoritatea persoanelor care răspund prezintă atacuri de pătrundere și continuă să necesite tratament acut. Rimegepant 75 mg comprimat oral pare să ofere utilitate ca tratament acut pentru atacurile de migrenă care apar în timpul tratamentului preventiv cu anticorpi antagoniști CGRP. Mecanismele potențiale care stau la baza acestor beneficii rămân necunoscute. Această întrebare și altele ar trebui explorate în cercetări viitoare.

Biohaven Pharmaceuticals va oferi acces la datele deidentificate la nivel de pacient care stau la baza rezultatelor din acest articol, ca răspuns la propuneri de cercetare valide din punct de vedere științific. Datele din acest studiu, inclusiv protocolul de studiu, vor fi puse la dispoziție începând cu 9 luni și până la 24 de luni după publicarea acestui articol. Biohaven va lua în considerare cererile de acces la date din partea cercetătorilor calificați. Propunerile trebuie să fie adresate autorului corespondent. Biohaven va analiza cererea cu ajutorul unui comitet intern format din colegii Biohaven care sunt responsabili de program, inclusiv un clinician, un statistician și un profesionist în domeniul schimbului de date. Biohaven va depune eforturi rezonabile pentru a satisface toate solicitările de date în scopuri legitime de cercetare, dar pot exista cazuri în care recuperarea sau livrarea datelor nu este fezabilă, cum ar fi cele care implică, de exemplu, confidențialitatea pacienților, cerințele privind autorizațiile, obligațiile contractuale și conflictele de interese. Toți cei care primesc acces la date vor fi obligați să încheie un acord de utilizare a datelor furnizat de Biohaven, care va conține termenii în care vor fi furnizate datele.

.