O nouă definiție a IRA pediatrică: Implicațiile încercării de a construi capcana perfectă pentru șoareci

• Injuria renală acută
• copii
• definiție

„Dacă cauți perfecțiunea, nu vei fi niciodată mulțumit.” Leo Tolstoi

Cercetătorii au făcut din epidemiologia IRA și din rezultatele acesteia la pacienții spitalizați un domeniu de interes intens în ultimele două decenii. Standardizarea și calibrarea ulterioară a criteriilor de diagnostic și de severitate a IRA au fost esențiale pentru a avansa înțelegerea noastră cu privire la modul în care această afecțiune contribuie la morbiditatea și mortalitatea pacienților. Fără o astfel de standardizare, ar fi imposibil să se compare rezultatele între populațiile de pacienți și studii.

Construcția inițială de diagnosticare a AKI RIFLE a furnizat atât creatinina serică, cât și debitul urinar ca și criterii de diagnostic și stadializare pentru AKI.1 Pacienții adulți în stare critică care dezvoltă AKI definită de RIFLE prezintă o morbiditate și mortalitate crescută, o asociere care este mai puternică odată cu creșterea severității AKI, indiferent de cauza de bază a afecțiunii.2 Deoarece o creștere de 0,3 mg/dl a creatininei serice față de valoarea inițială este, de asemenea, asociată cu rezultate slabe la pacienții adulți,3 Rețeaua AKI (AKIN) a ajustat ulterior criteriile de diagnosticare a AKI pentru a include acest prag.4

În 2007, în încercarea noastră de a construi o capcană de șoareci mai specifică pentru AKI pediatrică, eu și colegii mei am dezvoltat RIFLE pediatric (pRIFLE), o modificare pediatrică a criteriilor RIFLE pentru adulți. În loc de modificări ale concentrațiilor serice de creatinină, pRIFLE utilizează modificări ale clearance-ului estimat al creatininei (eCCl), care utilizează dimensiunea pacientului în calcul.5 Raționamentul nostru pentru această abordare a fost îngrijorarea că un prag standard de modificare a creatininei serice nu ar ține cont de creșterea și dezvoltarea din copilărie care duce la creșterea masei musculare și la creșteri fiziologice rezultate în concentrațiile serice normale de creatinină. Copiii care au dezvoltat AKI definită prin criteriile pRIFLE au avut, de asemenea, rate crescute de morbiditate și mortalitate, deși asocierea a fost evidențiată doar la pacienții care au dezvoltat pRIFLE-Leziuni (eCCl a scăzut cu 50% și debit urinar <0,5 ml/kg pe oră timp de 16 ore) sau pRIFLE-Failure (eCCl a scăzut cu 75% sau eCCl<35 ml/min pe 1,73 m2 și debit urinar <0,3 ml/kg pe oră timp de 24 de ore sau anurie timp de 12 ore). O analiză sistematică ulterioară a 12 studii pediatrice a confirmat natura acestei asocieri.6

Cinci ani mai târziu, în 2012, Grupul de lucru AKI al Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI a elaborat criterii de diagnostic și stadializare a AKI care au armonizat sistemele RIFLE, AKIN și pRIFLE.7 Într-o comparație recentă a epidemiologiei AKI și a rezultatelor asociate la copiii spitalizați folosind pRIFLE, AKIN și KDIGO8 , am constatat că, deși utilizarea acestor definiții a dus la diferențe în ceea ce privește incidența și stadializarea, toate trei au prezentat asocieri similare cu morbiditatea și mortalitatea pacienților. Am concluzionat că „KDIGO oferă aplicabilitate atât la populația pediatrică, cât și la cea adultă” și am considerat acest lucru ca fiind un avantaj, citând „necesitatea unei definiții unificate a AKI”. În acest scop, două studii mari, prospective și multinaționale privind epidemiologia și rezultatele IRA la adulții aflați în stare critică (studiul AKI-Epidemiologic Prospective Investigation)9 și la copii (studiul Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology)10 au folosit criteriile KDIGO ca măsură a rezultatelor. Ambele au arătat că AKI definită prin criteriile KDIGO conferă un risc suplimentar de morbiditate și mortalitate a pacienților.

În acest număr al Journal of the American Society of Nephrology, Hou et al.11 descriu dezvoltarea unui nou instrument de diagnosticare a AKI specific pediatric bazat pe creatinină, denumit criteriu pediatric de optimizare a valorii de modificare a referinței pentru AKI la copii (pROCK). Raționamentul cercetătorilor pentru a construi capcana lor de șoareci mai bună pentru AKI a fost similar cu raționamentul pentru dezvoltarea pRIFLE: îngrijorarea că pRIFLE și KDIGO sunt problematice la persoanele cu niveluri scăzute și foarte variabile ale creatininei serice, care sunt caracteristici ale copiilor mici. Această preocupare este validată în studiul menționat mai sus, care a comparat criteriile pRIFLE, AKIN și KDIGO,8 în care aproximativ jumătate dintre copii prezentau AKI în stadiul 1 (pRIFLE-Risc).

Investigatorii studiului pROCK au întreprins un proces statistic extrem de minuțios pentru a evalua valorile de referință ale variației creatininei serice pentru trei grupuri distincte bazate pe vârstă și apoi au folosit aceste rezultate pentru a dezvolta pragul de încredere de 95% care ar putea fi considerat limita superioară a normalului pentru fiecare grup. Ca urmare a acestei analize, criteriile de diagnostic AKI pROCK au fost bidimensionale, definind AKI pediatrică ca fiind o creștere a creatininei serice de 20 μmol/L (0,23 mg/dl) și o creștere de 30% față de valoarea inițială. În ceea ce privește stadializarea, pROCK a clasificat stadiul 2 al AKI ca o creștere a creatininei serice de ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) și o creștere de ≥60% față de valoarea inițială, iar stadiul 3 al AKI ca o creștere a creatininei serice de ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) și o creștere de ≥120% față de valoarea inițială.

Investigatorii au comparat apoi epidemiologia AKI și rezultatele asociate definite de criteriile pRIFLE, KDIGO și pROCK folosind date dintr-o bază de date de >102.000 de copii spitalizați care au avut cel puțin două teste de creatinină serică la ≤7 zile distanță. Rezultatul principal a fost mortalitatea în timpul spitalizării, cu rezultate secundare de mortalitate la 15, 30, 60 și 90 de zile, la pacienții cu sau fără IRA. Aceștia au observat că utilizarea definiției pROCK a dus la o rată de incidență a AKI (5,3%) care a fost mult mai mică decât ratele generate de utilizarea criteriilor KDIGO sau pRIFLE (10,2% și, respectiv, 15,2%). Aceștia au constatat, de asemenea, că incidența AKI definită de KDIGO și pRIFLE a fost mult mai mare la copiii cu valori inițiale mai mici ale creatininei serice, subliniind avantajul naturii bidimensionale a pROCK.

În plus, cercetătorii au constatat că AKI definită de pROCK a fost mai puternic asociată cu mortalitatea decât AKI definită de celelalte două sisteme, dar trebuie remarcat faptul că AKI definită de pRIFLE și KDIGO a fost, de asemenea, asociată cu mortalitatea. În plus, diferențele în statistica c pentru prezicerea timpului până la deces, deși semnificative din punct de vedere statistic, sunt mici și nu par a fi neapărat disparate din punct de vedere clinic. Aceștia concluzionează că o mare parte dintre copiii cu AKI în stadiul 1 definit de KDIGO- și pRIFLE s-au încadrat în variabilitatea normală a creatininei serice și că pROCK poate evita supradiagnosticarea AKI. Aceștia implică faptul că pROCK ar trebui să fie utilizat ca și criteriu de diagnostic AKI pentru copii.

Evaluarea criteriilor de diagnosticare implică, de obicei, un accent pe optimizarea fie a sensibilității, fie a specificității. După cum remarcă cercetătorii, utilizarea unor criterii excesiv de sensibile pentru a diagnostica AKI poate duce la pacienți care primesc teste sau intervenții terapeutice potențial inutile și posibil costisitoare sau invazive. Cu toate acestea, este într-adevăr cazul, de exemplu, ca medicii să inițieze dializă sau alte măsuri agresive pentru un pacient cu IRA în stadiul 1? Mă îndoiesc sincer de acest lucru.

Am susține că medicii ar trebui să greșească de partea sensibilității mai degrabă decât a specificității pe care o valorifică pROCK, deoarece riscul de progresie a AKI înseamnă că copiii necesită mai multă atenție, nu mai puțină. Mai mult, având în vedere că creatinina serică nu crește până când rezerva renală nu a fost eliminată, utilizarea unei definiții mai specifice ar plasa clinicianul mult mai în urmă în ceea ce privește inițierea oricărei intervenții potențiale. IRA este un sindrom, nu o boală, iar excluderea diverselor boli dăunătoare care o cauzează este cheia pentru a evalua IRA în stadiul 1, care evoluează adesea către stadii mai severe. Astfel, există pericolul ca utilizarea unor criterii mai specifice, cum ar fi pROCK, să determine clinicienii să nu comande teste de monitorizare a creatininei pentru pacienții la care IRA a fost „exclusă” de pROCK. Într-adevăr, în articolul original al RIFLE, acronimul „R” al acronimului indica un pacient „cu risc” de disfuncție renală, mai degrabă decât un pacient cu IRA în sine.1

Prin urmare, consecința utilizării unor criterii sensibile, cum ar fi KDIGO, ar putea fi comandarea unui alt test de sânge ieftin; consecința utilizării unor criterii specifice, cum ar fi pROCK, ar putea fi ratarea ferestrei scurte de întrerupere a antibioticelor nefrotoxice sau de diagnosticare a sepsisului și de administrare a antibioticelor salvatoare de vieți. Este posibil ca pROCK să fie util pentru cercetare și pentru studierea rezultatelor legate de AKI, dar pentru utilizarea clinică și studiile de stratificare a riscului, această metodă nu poate fi considerată pe deplin evaluată și este, de fapt, deficitară.

Investigatorii au recunoscut că faptul că faptul că nu au controlat alți factori care pot fi asociați cu mortalitatea și că nu au folosit criterii de debit urinar au fost limitări ale studiului lor. S-a demonstrat în mod repetat că supraîncărcarea cu lichide (care reprezintă o măsură indirectă a debitului urinar în raport cu aportul de lichide) conferă rezultate slabe la copiii aflați în stare critică.12 Este important faptul că pROCK a fost evaluat pentru AKI și rezultatele asociate în absența supraîncărcării cu lichide. Conceptul de identificare a pacienților cu risc de AKI a fost forța motrice pentru a dezvolta sisteme de stratificare a riscului care încorporează supraîncărcarea cu fluide (de exemplu, indicele de angină renală13 și scorul de supraîncărcare cu fluide a leziunilor renale14) pentru a prezice AKI în stadiile 2 și 3 la copii. Având în vedere că studiul actual a constatat, de asemenea, asocieri puternice între AKI definită de pRIFLE și KDIGO și rezultatele slabe, nu este clar că există un avantaj major în utilizarea capcanei de șoareci mai precise pe care o reprezintă pROCK până când este evaluată supraîncărcarea cu fluide.

O căutare continuă a criteriilor perfecte de specificitate pentru a identifica, după spusele cercetătorilor, AKI „adevărată” ar putea avea consecințe negative suplimentare. Creatinina serică este bine documentată ca marker tardiv și funcțional al AKI, iar faptul că un diagnostic de AKI prin oricare dintre criteriile studiate este asociat cu mortalitatea vorbește despre natura sistemică a acestui sindrom și despre necesitatea unor biomarkeri mai buni. Noi, în calitate de nefrologi, avem tendința de a urmări dovada sau procesul perfect (și irealizabil), respingând astfel lucrările anterioare care au făcut ca domeniul să avanseze. Preocupările mele nu diminuează în niciun fel munca excelentă a cercetătorilor, care a fost detaliată și validă (și, de fapt, sunt sigur că vom testa pROCK în setul de date AWARE). Cu toate acestea, comunitatea a lucrat din greu pentru a dezvolta și calibra o definiție bazată pe producția de creatinină/urină care este acceptabilă pentru toți, fezabilă și puternic asociată cu rezultate slabe. Deși poate părea ciudat ca un pediatru să nu pledeze pentru un sistem specific pediatric, armonizarea pRIFLE cu AKIN și RIFLE a fost o decizie de consens importantă și a permis, de fapt, evaluarea AKI în intervalul de vârstă al adolescenților și al adulților tineri,15 lucru care nu ar fi fost posibil cu definiții diferite. Cheltuirea eforturilor pentru a rafina în continuare definiția pentru AKI pediatrică doar pe baza datelor privind creatinina (în loc de ceva nou, cum ar fi biomarkerii), mă tem că ne va distrage atenția de la progresul în domeniu.

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology