Persoanele cu apnee în somn recurg adesea la aparate care le forțează aerul în gât în timp ce dorm, dar un mic studiu sugerează că două medicamente combinate ar putea oferi o alternativă farmaceutică.

BSIP SA/Alamy Stock Photo

În decenii de experimente de laborator și zeci de teste clinice, oamenii de știință au căutat în zadar medicamente pentru a învinge apneea obstructivă de somn, afecțiunea riscantă și din ce în ce mai răspândită în care căile respiratorii superioare ale unei persoane se prăbușesc în mod repetat în timpul somnului, determinând-o să înceteze pentru scurt timp să mai respire de zeci sau sute de ori în fiecare noapte. Acum, o nouă combinație de medicamente a reaprins speranțele.

O echipă condusă de cercetători din Boston a identificat o pereche de medicamente – aprobate pentru alte utilizări și cu dosare solide de siguranță – care par să funcționeze în mod concertat în timpul somnului pentru a activa mușchii care dilată căile respiratorii superioare. Într-un studiu efectuat pe 20 de pacienți, oamenii de știință au descoperit că o combinație de atomoxetină și oxibutinină, administrată sub formă de două pastile la culcare, a redus frecvența obstrucției căilor respiratorii a pacienților – numită indicele de apnee-hipopnee, sau AHI – de la o medie de 28,5 obstrucții orare cu placebo la 7,5 cu pastilele. La cei 15 pacienți cu cel mai mare AHI, reducerea mediană a fost de 74% – și fiecare pacient a înregistrat o reducere de cel puțin 50%, au raportat astăzi Andrew Wellman și Luigi Taranto-Montemurro de la Brigham and Women’s Hospital din Boston, în cadrul Congresului Internațional al Societății Europene de Pneumologie de la Paris. Oxigenarea sângelui pacienților s-a îmbunătățit, de asemenea, în mod izbitor, a constatat grupul.

„Nu am avut niciodată o combinație de medicamente, sau orice fel de medicament, care să îmbunătățească în mod constant AHI-ul tuturor. Acest lucru este de fapt incredibil de interesant”, spune Sigrid Veasey de la Universitatea din Pennsylvania (UPenn), un medic-cercetător care studiază somnul. Este „un prim pas grozav”, adaugă Martina Mason, medic specialist în somn de la Royal Papworth Hospital din Cambridge, Marea Britanie, care a fost coautor al unei analize din 2013 a 30 de studii anterioare, sub așteptări, asupra medicamentelor.

Studiul a scos la iveală o constatare potențial problematică: Deși combinația de medicamente a redus AHI-ul pacienților, numărul lor de treziri subconștiente – trezirile subtile care îi lasă pe pacienți epuizați – a rămas ridicat. Dar dacă această combinație se dovedește a fi sigură și eficientă în cadrul unor studii mai ample, ar putea elibera mulți pacienți cu apnee în somn de remediul actual, standardul de aur, aparatele incomode de „presiune pozitivă continuă a căilor respiratorii” (CPAP) care suflă aer în gât pentru a menține căile respiratorii deschise, dar care necesită ca utilizatorii să poarte o mască și o cască pe timp de noapte.

Mason, Veasey și alți experți în apnee în somn avertizează, totuși, că rezultatele sunt extrem de preliminare. Ei remarcă faptul că studiul pilot, deși dublu-orb și randomizat, a inclus doar un număr mic de pacienți care au luat combinația de medicamente timp de doar 1 noapte.

Cercetarea tratamentelor pentru apneea de somn a devenit presantă pe măsură ce prevalența sa a crescut, pe măsură ce s-a înregistrat o nerespectare generalizată a CPAP și pe măsură ce cercetătorii au documentat pericolele pe termen lung ale bolii. Pe lângă somnolența diurnă de durată, cei care suferă de apnee în somn – aproximativ 13% dintre bărbații americani și 6% dintre femeile cu vârste cuprinse între 30 și 70 de ani – prezintă un risc mai mare de depresie, tulburări cognitive, hipertensiune arterială, atac de cord, accident vascular cerebral și moarte prematură. Se crede că epidemia de obezitate crește incidența apneei de somn, deși și persoanele slabe pot fi afectate.

Deschiderea căilor respiratorii blocateÎn apneea obstructivă de somn, mușchii care mențin deschise căile respiratorii superioare se prăbușesc în mod repetat. Nervul hipoglosal controlează mulți dintre acești mușchi, inclusiv mușchiul crucial al limbii, genioglosul. O pereche de medicamente care acționează asupra nervului poate ajuta la menținerea căilor respiratorii deschise. oxibutinina blochează receptorii pentru acetilco- line pe motoneuronii hipoglosului, făcând mușchiul genioglossus mai receptiv în timpul somnului cu mișcări oculare rapide (REM).Nervul hipoglosalNormalColapsatGenioglossusCu combinație de medicamenteFără tratamentTraheeEsofagUvulaNeuronii din trunchiul cerebralAtomoxetina împiedică resorbția anorepinefrinei de către neuronii care o eliberează,mărindu-i semnalul. Înconcordanță cu oxibutinina,stimulează răspunsul genioglosului în timpul somnului REM.AcetilcolinăNorepinefrinăNeuron presinaptic

V. ALTOUNIAN/SCIENCE

Wellman, un medic care studiază apneea de somn din 2001, a început să testeze diverse medicamente pentru această afecțiune în cadrul unor studii clinice în urmă cu mai mult de 10 ani. „Renunțasem, într-adevăr”, își amintește el. Apoi, în 2015, un postdoctorand entuziast, Taranto-Montemurro, a sosit în laboratorul său. Wellman l-a lăsat cu reticență să lanseze un nou studiu al unei combinații de medicamente sugerate de studiile pe animale din alte laboratoare. „Nu am fost foarte fericit în legătură cu acest lucru”, spune Wellman, „până când, dintr-o dată, au început să apară datele.”

Atomoxetina, aprobată de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA în 2002 pentru a trata tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție, crește mesageria din creier prin intermediul neurotransmițătorului excitator norepinefrină, ale cărui niveluri scad în mod normal în mod semnificativ în timpul somnului. Administrarea unui medicament stimulant la ora de culcare pare contraintuitivă. Dar lucrările pe animale conduse de Richard Horner, fiziolog al somnului la Universitatea din Toronto, Canada, au arătat că injectarea la șobolani a unui medicament care imită norepinefrina într-o zonă a trunchiului cerebral care controlează nervul hipoglosal, care alimentează mușchii căilor respiratorii superioare, a îmbunătățit activitatea genioglosului, un mușchi mare al limbii care este esențial pentru a menține gâtul deschis. Medicamentul a fost eficient în mod constant doar în timpul somnului fără mișcări rapide ale ochilor, nu și în timpul somnului cu mișcări rapide ale ochilor (REM), când mușchii gâtului sunt în mod special predispuși la relaxare și colaps, ceea ce înrăutățește apneea în somn.

Celealaltă jumătate a combinației, oxibutinina, îmbunătățește reactivitatea genioglossului în timpul somnului REM. Din nou, munca echipei lui Horner a furnizat indiciul crucial. Aceasta a descoperit că, în timpul somnului REM, neurotransmițătorul acetilcolină acționează asupra anumitor receptori de pe nervul hipoglosal pentru a inhiba puternic activarea genioglosului. Oxibutinina, știau Wellman și Taranto-Montemurro, blochează acțiunea acetilcolinei la aceiași receptori – și avea un istoric îndelungat ca medicament comercializat, folosit timp de decenii pentru tratarea vezicii urinare hiperactive.

Pe măsură ce perechea de medicamente progresează prin studii clinice, specialiștii în apnee în somn vor urmări să vadă dacă medicamentele reduc efectiv trezirile subconștiente și îmbunătățesc calitatea somnului. „Ce se întâmplă dacă puteți îmbunătăți AHI, obstrucțiile, dar pacienții sunt la fel de somnoroși ca înainte de tratament?”, se întreabă Leszek Kubin de la UPenn, un neurofiziolog care studiază mecanismele tulburărilor de respirație în timpul somnului.

Cercetătorii studiului propun că trezirile pacienților s-ar fi putut datora instrumentarului invaziv atașat la ei în timpul nopții și disconfortului asociat. Și ei notează că, la cei 13 pacienți cu cel mai mare AHI, numărul de treziri a scăzut semnificativ din punct de vedere statistic cu combinația de pilule.

Câțiva pariază deja că perechea de medicamente, pentru care se așteaptă ca luna viitoare să fie publicat un brevet pentru utilizarea în apneea de somn, va găsi o piață mare și nerăbdătoare. Apnimed, Inc., o nouă companie din Cambridge, Massachusetts, formată pentru a comercializa descoperirea, a obținut recent 25 de milioane de dolari de la Morningside Venture Capital din Newton, Massachusetts. Compania plănuiește un studiu de fază II care implică mai mult de 100 de pacienți, pentru a studia dozajul și efectele secundare, spune directorul general Larry Miller. (Wellman și Taranto-Montemurro au un interes financiar în firmă, dar nu sunt implicați în planificarea sau derularea studiului.)

Medicii somnului remarcă faptul că efectele secundare care nu au legătură cu respirația ar putea face ca această combinație de medicamente să nu fie o soluție pentru unii pacienți cu apnee în somn. La o populație cu risc de hipertensiune și atacuri de cord, efectele stimulante ale atomoxetinei vor trebui supravegheate. Iar efectul de atenuare al oxibutininei asupra activității mușchilor vezicii urinare se poate dovedi problematic pentru un grup tipic cu apnee în somn: „bărbații în vârstă care au probleme cu urinarea în timpul nopții”, spune J. Steven Poceta, medic specialist în somn la Scripps Clinic Torrey Pines din San Diego, California. Cu toate acestea, spune el, este entuziasmat de promisiunea acestei combinații de medicamente. „Ar putea fi grozavă pentru o mulțime de oameni.”

.