Leucemia mieloidă acută (LMA) – Clasificare și rata de supraviețuire

Imagine: „Mieloblaste cu bastonașe Auer observate în leucemia mieloidă acută (LMA).” de Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licență: CC BY-SA 3.0

Definiție

Ce este leucemia mieloidă acută?

Leucemia mieloidă acută este o boală malignă cauzată de transformarea celulelor stem prezente în măduva osoasă. Boala se caracterizează prin oprirea dezvoltării celulelor maligne în stadiul lor primitiv.

Epidemiologie și etiologie

Prevalența mai mare a LMA la bărbați

Leucemia mieloidă acută este mai frecventă la bărbați decât la femei și afectează de obicei persoanele cu vârsta de peste 65 de ani.

Factori de risc în dezvoltarea LMA

• Cauzeereditare
• Trisomia 21 (sindromul Down)
• Repararea defectuoasă a ADN-ului (sindromul Bloom, anemia Fanconi, ataxia-telangiectazie)
• Sindroame mieloproliferative (policitemia vera, trombocitoza esențială)
• Expunerea la radiații ionizante (precipitații nucleare) care implică o doză extrem de mare de radiații
• Expunerea la substanțe chimice precum benzenul, utilizat în mod obișnuit în industriile chimice
• Medicamente (medicamentele de chimioterapie sunt principala cauză a LMA indusă de medicamente)
• Agent alchilant (busulfan)
• Inhibitori ai topoizomerazei

Prezentarea leucemiei în funcție de vârstă

Factorii de prezentare includ:

• Vârsta 40-60 de ani: leucemie mieloidă (LMA și leucemie mieloidă cronică (LMC))
• Vârsta 0-14 ani: leucemie limfocitară acută
• Vârsta 60 de ani și peste: leucemie limfocitară cronică

Clasificare

Clasificările FAB și OMS

LAML este clasificată în conformitate cu următoarele standarde:

• Franco-Americană.Britanică (FAB)
• Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS)

Clasificarea OMS

• AML cu anomalii genetice recurente
• AML cu t(8;21)(q22;q22)
• AML cu inv(16)(p13q22) sau t(16;16)(p13;q22)
• Leucemie promielocitică acută cu t(15;17)(q22;q12)
• AML cu t(9;11)(p22;q23)
• AML cu t(6;9)(p23;q34)
• AML cu inv(3)(q21q26.2) sau t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megacarioblastică) cu t(1;22)(p13;q13)
• AML cu NPM1 mutant
• AML cu CEBPA mutant
• AML cu caracteristici legate de mielodisplazie
• Terapie-AML și MDS legate de terapie
• AML cu diferențiere minimă
• AML fără maturare
• AML cu maturare
• Lucemie mielomonocitară acută
• Lucemie mielomonocitară acută
• Lucemie acută monoblastică/leucemie monocitară acută
• Leucemie eritroidă acută (variantele eritroidă/mieloidă și eritroleucemie pură)
• Leucemie megakaryoblastică acută
• Leucemie bazofilică acută leucemie
• Panmieloză acută cu mielofibroză
• Sarcom mieloid
• Proliferări mieloide legate de sindromul Down
• Mielopoieză anormală tranzitorie
• Mieloid leucemie asociată cu sindromul Down
• Neoplasm plasmocitoid dendritic plasmacytoid dendritic cell neoplasm

Pathophysiology

AML on a Cellular Level

Leucemia mieloidă acută apare din celulele stem ale sistemului hematopoietic, care dau naștere unei proliferări monoclonale și înlocuiesc celulele normale ale măduvei osoase.

În stadiile incipiente ale LMA, există un blocaj de dezvoltare a celulelor mieloide; în LMC, acest blocaj apare într-un stadiu mai târziu. Aceste celule mieloide imature (celule blastice) sunt prezente în măduva osoasă și intră în circulația periferică. Pentru ca afecțiunea să fie diagnosticată ca LMA este necesar un procent minim de 20% de celule blastice. Aceste celule blastice pot umple întreaga măduvă osoasă și pot duce la sechele și mielofibroză.

Patogeneză

Mutațiile cromozomiale pot duce, de asemenea, la apariția LMA. Translocația t(15:17 ) determină leucemia promielocitică acută. Aceasta are ca rezultat o fuziune a receptorului acidului retinoic de pe cromozomul 17 cu o genă PML de pe cromozomul 15. Produsul de fuziune blochează maturarea în stadiul promielocitic, ceea ce duce la leucemie acută promielocitică. Administrarea de acid retinoic în leucemia acută promielocitică poate depăși acest blocaj și poate fi folosită în tratament.

Pathognomonic

Se observă bastonașe intracitoplasmatice în mieloblaste. Ele au următoarele caracteristici:

• Compuse din lizozomi anormali
• Sunt colorate cu Sudan Black b
• Mieloperoxidază pozitivă

Histochimie

Posibilitatea mieloperoxidazei indică prezența diferențierii granulocitare. Bastonașele Auer sunt de obicei pozitive pentru mieloperoxidază. Pozitivitatea esterazei nespecifice indică prezența diferențierii monocitelor.

Imunochimie

Aceasta va indica prezența markerilor de diferențiere mieloidă CD13, CD14, CD15 și CD64.

Examinare clinică și simptome

Cum să recunoaștem LMA

Constatările examenului fizic pentru LMA includ o supurație crescută de sânge din linia intravenoasă și echimoză. Această constatare indică prezența coagulării intravasculare diseminate, în care există un consum al tuturor factorilor de coagulare necesari pentru oprirea sângerării. Prezența edemului papilar, a infiltratelor retiniene și a paraliziei nervilor cranieni indică prezența afectării sistemului nervos central. Leucemia monocitară se prezintă cel mai frecvent cu hipertrofie gingivală și formare de noduli cutanați. Prezența durerilor de spate indică modificări sarcomatoase la nivelul coloanei vertebrale.

Pancytopenia

Pancytopenia este cea mai semnificativă cauză a majorității simptomelor LMA, inclusiv slăbiciune generală și creșterea infecțiilor și a episoadelor de sângerare, în special a gingiilor și epistaxisului. Oboseala și slăbiciunea crescute sunt atribuite anemiei și de obicei preced LMA. Durerea osoasă în LMA se datorează expansiunii cavității medulare atât la nivelul extremităților superioare, cât și la cele inferioare.

Febra

Febra trebuie evaluată amănunțit, deoarece se datorează cel mai frecvent neutropeniei. Tratamentul cu antibiotice empirice cu spectru larg este justificat, în special dacă numărul neutrofilelor este < 1.000.

Pe piele

Cele mai frecvente la nivelul pielii includ prezența peteșiilor echimoze datorate trombocitopeniei și paloare datorată anemiei. Acestea pot duce la vasculită leucocitoclastică.

Ochi

Conjunctiva palidă datorită prezenței anemiei și examinarea fundului de ochi indică prezența hemoragiilor.

Sistemul nervos central

Legumea de cefalee și paralizii ale nervilor cranieni indică implicarea sistemului nervos central (SNC); leucemia acută monocitară și mielomonocitară au o predispoziție mai mare pentru apariția manifestărilor SNC. Elevații marcate ale LDH sunt, de asemenea, observate în cazul afectării SNC.

Subtipurile monocitare arată de obicei prezența hipertrofiei gingivale.

Organomegalie

Limfadenopatia este rară în LMA. Se caracterizează prin absența hepatomegaliei și a splenomegaliei. Implicarea acestora sugerează originea LMA ca urmare a unei complicații a unei tulburări mieloproliferative preexistente. Aceasta se poate datora apariției crizei blastice în leucemia limfoidă acută.

Dureri articulare

Durerile articulare apar datorită prezenței unei depuneri crescute de acid uric în articulații, ceea ce duce la apariția gutei. Există, de asemenea, posibilitatea infiltrării sinoviale articulare de către celulele neoplazice, ceea ce duce la dureri articulare.

Diagnostic

Rezultatele analizelor de laborator

Rezultatele analizelor de laborator includ următoarele:

• Număr de WBC variind de la 10.000 celule/mm3 la 100.000 celule/mm3 împreună cu prezența celulelor blastice
• Anemie: de obicei normocitară sau macrocitară în prezența unei deficiențe de acid folic
• Trombocitopenie
• Constatările la nivelul măduvei osoase arată prezența celulelor blastice. Constatarea unui robinet uscat indică o fibroză extinsă sau o măduvă osoasă hipercelulară.

Diagnosticul de LMA poate fi prezumat prin descoperirea de celule blastice leucemice în frotiul periferic. Diagnosticul definitiv se bazează pe prezența aspiratului de măduvă osoasă și a biopsiei. Studiile imunofenotipice, morfologice și citogenetice sunt necesare pentru subclasificarea LMA și pentru un tratament precis.

Sunt necesare următoarele 2 criterii pentru un diagnostic precis:

• Un minim de 20% de celule blastice în aspiratul de măduvă osoasă sau în sângele periferic. Excepțiile includ t(8;21), t(15;17) și inv(16).
• Documentare a originii mieloide, care poate fi confirmată prin prezența următoarelor:
  • Bățurile lui Auer
  • Posibilitatea MPO
  • Markerii mieloizi

Terapie

Tratamente posibile

Terapia de inducție a remisiunii include un ciclu inițial de chimioterapie intensivă care vizează remisiunea completă a LMA. Aceasta este urmată de chimioterapie post-inducție. Adulții mai tineri vor avea rate de supraviețuire mai bune decât cei care sunt mai în vârstă. Adulții mai în vârstă sunt, de asemenea, mai susceptibili de a avea complicații ale chimioterapiei în comparație cu omologii lor mai tineri. Un transplant de măduvă osoasă este utilizat în cazurile rezistente și de la caz la caz.

Tratamentul pacienților mai tineri

Regimul de terapie de inducție a remisiunii pentru LMA include următoarele:

• Regimul 1: Citarabină plus daunorubicină.
  • Regimul standard 7+3-administrarea de citarabină în primele 7 zile și daunorubicină în primele 3 zile (administrarea daunorubicinei se întrerupe după primele 3 zile). Această terapie realizează o remisiune de 60%-80% cu o toxicitate minimă.
• Regimul 2: administrarea de citarabină plus idarubicină. Schema de dozare pentru citarabină include doze de două ori pe zi timp de 12 doze împreună cu idarubicina.

Idarubicina se administrează imediat după idarubicină în primele 3 zile. Acest regim atinge o rată de remisiune de 90%, dar are o toxicitate substanțială. Citarabina și idarubicina prezintă rate mai mari de remisiune comparativ cu citarabina și daunorubicina.

Tratamentul pacienților mai în vârstă

Chimioterapia de inducție se efectuează cu antraciclină și citarabină; aceasta diferă de alte regimuri de chimioterapie.

Chimioterapie post-inducție

Acest tratament se bazează pe citogenetica și genetica moleculară de dinaintea tratamentului. Citogenetica favorabilă pentru chimioterapia post-inducție include t(8:21) și inv(16). Pentru pacienții cu citogenetică intermitentă, tratamentul include chimioterapie sau transplant de măduvă osoasă. Opțiunile de tratament se bazează pe o analiză de la caz la caz.

Transplantul de măduvă osoasă hematopoietică este alegerea tratamentului în cazurile refractare. Monitorizarea în timpul tratamentului se face prin hemoleucograma completă și testele funcției renale regulate. Testele funcției hepatice se efectuează săptămânal. Este necesară monitorizarea constantă a acidului uric, calciului și fosforului până când acestea revin la niveluri normale.

Complicații

Sângerare și anemie

Cele mai frecvente complicații asociate cu LMA includ anemia, infecția și sângerarea. Prezența enterocolitei neutropenice, a coagulării intravasculare diseminate (CID), a hiperleucocitozei și a sindromului de liză tumorală sunt considerate urgențe medicale.

Anemie

Anemia este în principal anemie normocitară normocromă, care crește de obicei la chimioterapia de inducție. Ea trebuie gestionată cu transfuzii de sânge recurente.

Infecție

Prezența neutropeniei predispune pacienții la infecții recurente, care pot fi gestionate cu antibiotice cu spectru larg.

Sângerare

Sângerarea este prezentă din cauza scăderii numărului de trombocite sau a CID. Coagularea intravasculară diseminată este întâlnită cu precădere în leucemia promielocitică acută (M3). Se caracterizează prin epuizarea rapidă a factorilor de coagulare și are ca rezultat creșterea numărului de episoade de sângerare. Este indicat tratamentul cu transfuzii de trombocite.

Hiperleucocitoza

Hiperleucocitoza este considerată a fi o urgență medicală și este indicată de prezența unui număr crescut de globule roșii totale > 50 x109/L. Se prezintă cu simptome de detresă respiratorie și neurologică.

Sindromul de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală este considerat o urgență medicală. Se prezintă cu insuficiență renală acută datorată lizei masive a tumorii. Există o eliberare semnificativă de potasiu, acid uric și fosfați în circulația sistemică. Aceștia obstrucționează tubulii renali, ducând la insuficiență renală acută anurică.

Pentru a diagnostica sindromul de liză tumorală trebuie să fie prezente cel puțin 2 criterii: niveluri crescute ale acidului uric, potasiului și fosforului; și niveluri scăzute ale calciului (așa cum se arată în tabel). Acestea pot fi prevenite prin hidratare profilactică și alcalinizare urinară. Allopurinolul și rasburicaza pot fi utilizate în funcție de factorii de risc.

Enterocolita neutropenică trebuie luată în considerare atunci când numărul absolut de neutropenii este < 500/μL. Este de obicei diagnosticată în urma chimioterapiei. Prezentarea clinică implică durere abdominală în cadranul inferior asociată cu distensie. Tratamentul implică furnizarea de măsuri de susținere.

Prognostic și rata de supraviețuire

Șanse mai mari pentru pacienții mai tineri cu LMA

Factorii care prevestesc un rezultat favorabil în LMA includ o vârstă mai tânără de prezentare, fără antecedente de chimioterapie sau alte tulburări hematologice.

Tabelul următor enumeră factorii de risc pentru rezultatul la adulții cu LMA:

.